Les métastases cérébrales : le point de vue du neurochirurgien

ARTICLE

Auteur(s) : Pierre Kehrli, Mireille Moumi

Service de neurochirurgie, Hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg Cedex

Article reçu le 4 décembre 2003, accepté le 2 février 2004

La stratégie de prise en charge des métastases cérébrales pose actuellement plusieurs problèmes en pratique quotidienne. 
Le premier est la variabilité des thérapeutiques proposées pour résoudre un même problème : chacune des spécialités « voit » cette maladie sous un angle qui lui est propre, à la fois en termes de fréquence des problèmes posés et de réponses thérapeutiques potentielles. Le but des réunions pluridisciplinaires est bien de faire partager le point de vue limité de chaque « spécialité ». Néanmoins, on constate encore de grandes variabilités dans le traitement en fonction des filières de soin par lesquelles cheminent les patients. 
Le second concerne les coûts et fait suite aux progrès techniques considérables dans tous les domaines. Il est donc possible d’étendre les indications thérapeutiques à des patients non traités actuellement par ces méthodes. La radiochirurgie par irradiations stéréotaxiques sous différentes formes prend de l’essor. Cela représente un coût supplémentaire et pose le problème des limites « raisonnables » (en termes de risques/bénéfices, bénéfice individuel et de coût) de ces traitements. 

Une mise au point semble donc nécessaire, d’autant que des choix stratégiques en matière d’équipement lourd sont la conséquence directe de cette réflexion qui est générale en Europe [1]. 

Nous étudierons différents cas de figure à la lumière de la littérature récente. 

Rappelons que, hors leucémies et lymphomes, 25 à 35 % des patients porteurs d’un cancer vont poser le problème d’une ou de plusieurs métastases cérébrales [2], les chiffres donnés par l’étude de la littérature étant généralement sous-estimés. La population susceptible de bénéficier de ces traitements est donc considérable. Il se pose un véritable problème d’accès aux nouvelles technologies qui font leur preuve actuellement.

Métastases cérébrales multiples

Pour l’oncologue, le problème est très fréquemment posé : la survenue d’une et a fortiori de plusieurs métastases cérébrales signifie une dissémination de la maladie et demande des recherches accrues d’autres localisations.
La question cruciale est de savoir à partir de combien de métastases cérébrales la stratégie thérapeutique va changer : traitement symptomatique, palliatif ou tentative de traitement radical dans l’espoir d’une survie individuelle plus importante.
En cas de nombreuses localisations (plus de deux pour certains, voire trois, mais en allant jusqu’à dix !), les techniques dites « chirurgicales » (radiochirurgie, irradiation stéréotaxique fractionnée, chirurgie) n’étaient pas appliquées ou ne l’étaient qu’exceptionnellement. La discussion portait sur l’intérêt de la radiothérapie standard et les progrès de certaines formes de chimiothérapie, en fonction du cancer primitif.
De façon générale, la littérature de ces toutes dernières années montre l’intérêt croissant pour la radiochirurgie dans les métastases multiples qui peuvent être contrôlées par cette méthode dans 85 % des cas à 1 an et 65 % à 2 ans [3] !
Sont concernés surtout les cancers à très forte probabilité de métastases cérébrales, souvent précoces dans l’évolution de la maladie : choriocarcinomes, cancers pulmonaires, mélanomes, cancers du sein.

Évolution dans le traitement des choriocarcinomes

La chimiothérapie par étoposide, méthotrexate, actinomycine, cyclophosphamide et vincristine (EMA-CO), associée à une irradiation crânienne, représente une alternative intéressante dans le traitement de ce cancer [4].

Évolution dans le traitement des cancers pulmonaires à petites cellules

L’irradiation encéphalique totale prophylactique semble bénéfique pour les patients dont le néoplasme est peu étendu et en rémission complète après le traitement d’induction [5]. Ce traitement peut aussi suivre la chimiothérapie [6] avec efficacité.

Évolution dans le traitement des cancers pulmonaires non à petites cellules

La tendance est à l’agressivité, comme le suggèrent Pottgen et Stuschke [5] : le traitement multimodal incluant la chirurgie permet un contrôle locorégional dans près de 50 % des cas. Mais l’incidence élevée des métastases cérébrales comme premier site de reprise évolutive et, donc, d’accroissement de la morbidité et d’appauvrissement du pronostic fait entrevoir un espoir dans l’irradiation encéphalique totale pour ces patients. Cette même forte incidence de rechute est retrouvée par d’autres équipes [7] et pour d’autres cancers comme le sein [8].
Certaines équipes sont allées jusqu’à traiter dix lésions apparues simultanément [9] dans ce type de néoplasme, le but de l’étude étant de monter la supériorité du gamma knife sur l’irradiation encéphalique totale. Les patients porteurs d’une métastase de plus de 30 mm ont été opérés. À noter les critères d’inclusion : entre une et dix métastases au diagnostic, pas de localisation non chirurgicale, pas de carcinomatose méningée et plus de 2 mois d’espérance de survie!

Évolution dans le traitement des mélanomes

Un traitement par radiochirurgie (gamma knife) est proposé dans l’article de Lavine et al. [10]. Cet article met en avant les avantages de cette méthode, chez des patients ayant entre une et cinq localisations cérébrales : le bénéfice semble réel en termes de médiane de survie (43 mois à partir du diagnostic de mélanome, 8 mois après traitement versus les éléments de la littérature : 10 semaines pour irradiation in toto et corticoïdes [11], en termes de régression des symptômes neurologiques et de contrôle de la progression de la lésion cérébrale (97 % de régression ou de non-évolution sur 71 % des patients de la série qui ont pu être suivis). La morbidité est faible : 6 % de crises comitiales, 3 % de nausées-vomissements, 3 % d’aggravation des signes neurologiques, dans cette série. La cause de décès des patients pendant la durée de l’étude sera l’évolution systémique dans 92 %. Ces résultats sont globalement retrouvés en utilisant un accélérateur type Linac [12].
Rappelons l’apport de la chimiothérapie par des produits à bonne pénétration du système nerveux central comme le témozolomide [13].

Évolution dans le traitement des cancers du sein

La chimiothérapie représente une alternative intéressante avec les résultats prometteurs de la bendamustine rapportés par l’équipe de Jena [14].

Métastases cérébrales uniques (extension à deux ou plus)

Cancer à cellules claires du rein

Postler et Meyermann [15] nous rappellent que cette manifestation de la maladie est souvent tardive puisque, dans 92 % de leur série de 50 cas, la tumeur primitive ou d’autres localisations secondaires sont connues avant toute intervention sur la métastase cérébrale.
La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer prône la radiochirurgie pour le traitement d’une ou de deux localisations cérébrales [16]. Le traitement peut être répété, mais avec une émergence de la toxicité à long terme possible, corollaire de la survie augmentée [17].

Cancer de la thyroïde

La fréquence des métastases cérébrales (5,4 %) est rappelée dans un article comptant 167 patients traités par iode radioactif pour lésions osseuses et pulmonaires [18] : ces localisations cérébrales ne captent pas l’iode radioactif, elles ont été traitées par chirurgie, irradiation conventionnelle ou irradiation en conditions stéréotaxiques (accélérateur linéaire dans deux cas). La survie moyenne est de 9,4 mois.

Cancers pulmonaires non à petites cellules

La chirurgie des métastases cérébrales isolées dans ce type de cancer permet une survie de l’ordre de 80 % à 1 an, 41 % à 2 ans et 17 % à 3 ans [19].

Cancers du col utérin

Les métastases cérébrales surviennent surtout en cas de non-contrôle locorégional et ne s’accompagnent pas souvent d’une diffusion systémique. Par contre, elles sont souvent multiples et leur pronostic mauvais dans ce cas (3,75 mois de survie). En cas de métastases peu nombreuses, les auteurs plaident pour un traitement agressif, comprenant de la chirurgie ou de la radiochirurgie [20].

Cancers de l’ovaire

Dans ce cancer aussi, une localisation solitaire est clairement chirurgicale [21].

Cancers colorectaux

Là encore, on note une percée de la radiochirurgie, avec surtout un contrôle de la croissance tumorale (94 % des patients, 96 % des lésions) permettant une amélioration de la survie et de la qualité de vie, le pourcentage de lésions non évolutives et la survie n’étant pas influencés par l’adjonction d’une irradiation in toto [22].

Mélanomes

La chirurgie (plus irradiation adjuvante) fait l’objet d’une revue récente portant sur 147 patients. Il est noté dans cet article que la présence d’une autre localisation systémique ne noircit pas le pronostic. Mais le nombre de localisations influe directement le pronostic (métastase unique versus plusieurs) en analyse multivariée dans cette étude. Les survivants à plus de 3 ans sont ceux avec une métastase unique isolée [23].
Les grands espoirs mis dans la détection précoce de métastases cérébrales par la scintigraphie au technétium et au thallium lors d’un bilan systémique explorant le corps entier sont, pour le moment, déçus par un pourcentage malheureusement faible de sensibilité : 43 % pour les deux méthodes [24], avec des conclusions identiques pour la tomographie par émission de positons (TEP) [25].

Évolution générale du traitement des métastases cérébrales uniques

La neurochirurgie moderne, guidée par neuronavigation, est actuellement de plus en plus sûre (peu de mortalité opératoire) et efficace sur les symptômes ; elle permet, dans la série de Tan et Black [26], une disparition des symptômes dans 70 % des cas, une amélioration dans 14 % et pas de changement dans 12 %. Le peu d’aggravations postopératoires en fait un traitement permettant d’allonger la survie dans de bonnes conditions. Les durées d’hospitalisations sont écourtées, mais au prix d’investissements en matériel de navigation (ce qui inclut le temps radiologique d’acquisition des images et le surplus de travail pour le planning préopératoire).
Les méthodes modernes de navigation affranchissent de la pose d’un cadre de stéréotaxie, permettent une utilisation optimum des imageries par résonance magnétique sous la forme de différentes séquences adaptées au problème (y compris, pour certains centres, l’imagerie fonctionnelle) et, surtout, localisent très bien le processus tumoral en début d’intervention [27, 28]. Le volet crânien s’en trouve considérablement réduit avec, de ce fait, des suites opératoires allégées (ne serait-ce qu’au niveau de l’incision qui est maintenant souvent droite, plus esthétique et plus anodine). Quand le processus est plus profond, la trajectoire de l’abord transcérébral sera optimisée, donnant lieu à moins de complications définitives. Deux, voire trois métastases seront donc facilement accessibles, sans majoration significative des risques. Ces techniques de localisation et les suites simples qui en découlent permettent, dans notre expérience, d’élargir les indications à de nouvelles tranches d’âge et à un niveau de risque individuel (antécédents cardiovasculaires et diabète) plus élevé. La durée de l’intervention à foyer ouvert s’en trouve réduite (moins de difficulté pour « trouver » la métastase cortico-sous-corticale proche le plus souvent d’une veine dont le sacrifice est déconseillé) et le chirurgien beaucoup moins stressé!

Sans que cette notion soit remise en question, alors qu’elle repose essentiellement sur le bon sens, il reste habituel de dire que la chirurgie de résection (à ciel ouvert) est particulièrement indiquée pour la qualité de l’examen anatomopathologique qu’elle permet, ainsi que pour sa supériorité d’action dans une métastase à forte composante nécrotique. Bien sûr, le volume de la lésion va avoir un rôle prépondérant : plus ou moins 3 à 4 cm (10 cc), mais variable en fonction des centres.

Par contre, la notion de « radiorésistance » de la métastase en fonction de l’histologie du foyer primitif tombe [29].

Un traitement chirurgical doit-il être suivi d’une radiothérapie encéphalique totale comme le suggèrent certaines équipes [30] ou seulement d’une irradiation conventionnelle du foyer opératoire plus les « marges » afin de diminuer la neurotoxicité de la radiothérapie ? Il ne nous semble en tout cas pas logique d’opposer un traitement « local », comme la radiochirurgie seule, à un traitement local, comme la chirurgie associée à une irradiation in toto comme le proposent certains [31].

L’analyse de récents articles permet de dégager un consensus : la radiochirurgie, pour des patients jeunes, avec des volumes tumoraux faibles (moins de 10 cc) et peu de localisations n’a pas à être associée à l’irradiation encéphalique totale. Cette dernière n’augmente pas la survie, ni le contrôle de la lésion cérébrale [32]. Pour les séries chirurgicales, la même constatation est retrouvée [33]. Rappelons aussi le paradoxe de ces traitements : l’augmentation de la survie s’accompagnant de l’émergence de la toxicité à long terme.

Pour essayer de cerner les limites de la radiothérapie en termes de toxicité, dans une étude rétrospective de 156 patients, Shaw et al. [34] ont étudié les doses pouvant être délivrées par radiochirurgie (dose unique par gamma knife ou accélérateur linéaire), pour récidive tumorale après radiothérapie conventionnelle pour tumeur cérébrale non néoplasique (64 % de métastases dans la série). Le volume à irradier se révèle un des principaux facteurs de complications : 24, 18 et 15 grays étant le maximum toléré pour des tumeurs de respectivement moins de 20 mm, de 21 à 30 et de 31 à 40 mm.

Après traitement par chirurgie ou même radiochirurgie, le traitement par irradiation encéphalique totale est possible en cas de reprise évolutive [35].

L’apport de l’irradiation stéréotaxique est certain, comparée à la chirurgie par rapport au facteur limitant qu’est l’âge : l’irradiation reste non seulement parfaitement réalisable mais aussi efficace après 70 ans (97 % de contrôle pour Noël et al. [36]).

Métastases de cancer primitif inconnu

Chez ces patients, le point de départ anatomique est inconnu au moment de la prise en charge thérapeutique initiale [37]. Cette situation représente 15 % des cas de métastases cérébrales. Cela suppose un minimum de bilan préchirurgical : examen clinique approfondi, y compris au niveau de la peau et des seins en milieu spécialisé, tomodensitométrie thoracique et abdominale (ou échographie), mammographie. Les marqueurs tumoraux, à l’exception des antigènes prostatiques spécifiques (PSA), de l’alpha fœto-protéine et de l’hormone gonadotrophique chorionique chez l’homme, n’ont que peu d’intérêt diagnostique. La tomographie par émission de positons (TEP) à la recherche du cancer primitif est en évaluation et semble intéressante ; elle suggère une tumeur primitive dans 24 à 62 % des cancers métastatiques de primitif inconnu [38-40], avec des résultats parfois spectaculaires [41].
À la fin de ce bilan, on séparera les patients à métastase(s) cérébrale(s) inaugurale(s) de ceux dont la localisation initiale restera inconnue.
Parfois, c’est la recherche attentive de marqueurs cytologiques en immunohistochimie qui fera avancer le diagnostic : l’antigène panleucocytaire est en faveur du lymphome, l’antigène épithélial membranaire (EMA) et les cytokératines pour la nature carcinomateuse d’une tumeur indifférenciée, HCG et alpha-FP pour les tumeurs germinales, S100 et HBM45 pour les mélanomes [42].
Malgré l’utilisation large des marqueurs et un bilan extensif de 181 cas de carcinomes révélés par une métastase cérébrale (ACE, CA19.9, CA125, BCA225, cytokératine 20, PSA et HMB45), le taux de tumeur primitive occulte reste élevé : 26,7 % [43].
L’analyse du marquage aux cytokératines 7 et 20 est utile pour distinguer les métastases d’adénocarcinomes pulmonaires de celles d’adénocarcinomes coliques [44].
Le diagnostic différentiel histologique se pose entre le cancer à cellules claires du rein et un chordome, germinome, paragangliome, sarcome alvéolaire des tissus mous et une variante épithélioïde des schwannomes [15].
Lorsque le site primitif n’est pas retrouvé au cours du bilan, le pronostic ne reste pas meilleur de façon générale ; néanmoins, dans ce groupe se trouvent des patients à très grande période de survie.

Conclusion

Il est clair que les cas de métastases cérébrales confiés seulement pour chirurgie il y a encore quelques années entrent maintenant dans le champ de la radiothérapie en condition stéréotaxique de façon générale, plus particulièrement des techniques stéréotaxiques d’irradiation en une dose unique [1]. Ces méthodes permettent d’entrevoir clairement une amélioration du pronostic à court terme. Leur utilisation se heurte toutefois à leur accessibilité en France.
Par ailleurs, les limites de nos possibilités en matière de techniques chirurgicales sont repoussées, posant là aussi la question cruciale de la limitation des équipes capables de prendre en charge ce type de patients avec un matériel coûteux et délicat d’entretien (la neuronavigation).
Les avantages de la radiochirurgie apparaissent évidents dans le contexte actuel. La discussion du choix entre irradiation stéréotaxique fractionnée et en dose unique n’est cependant pas terminée. n

Références

1. Plowman PN. Stereotactic intracranial radiotherapy/radiosurgery has come of age. JR Coll Physicians Lond 2000 ; 34 : 273-81.

2. Posner JB, Chernic NL. Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978 ; 19 : 295-313.

3. Alexander E III, Moriarty TM, Davis RB, Wen PY, Fine HA, Black PMcL, et al. Stereotactic radiosurgery for the definitive, non-invasive treatment of brain metastases. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87 : 34-40.

4. Altintas A, Vardar MA. Central nervous system involvement in gestational trophoblastic neoplasia. Eur J Gynaecol Oncol 2001 ; 22 : 154-6.

5. Pottgen C, Stuschke M. The role of prophylactic cranial irradiation in the treatment of lung cancer. Lung Cancer 2001 ; 33 (suppl. 1) : S153-8.

6. Korfel A, Oehm C, von Panel J, Keppler U, Deppermann M, Kaubitsch S, Thiel E. Response to topotecan of symptomatic brain metastases of small-cell lung cancer also after whole-brain irradiation : a multicenter phase II study. Eur J Cancer 2002 ; 38 : 1724-9.

7. Law A, Karp DD, Dipetrillo T, Daly BT. Emergence of increased cerebral metastasis after high-dose preoperative radiotherapy with chemotherapy in patients with locally advanced nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 160-4.

8. Crivellari D, Pagani O, Veronesi A, Lombardi D, Nole F, Thurlimann B, et al.. International Breast Cancer Study Group. High incidence of central nervous system involvement in patients with metastatic or locally advanced breast cancer treated with epirubicin and docetaxel. Ann Oncol 2001 ; 12 : 353-6.

9. Serizawa T, Iuchi T, Ono J, Saeki N, Osato K, Ushikubo O, et al. Gamma Knife treatment for multiple metastatic brain tumors compared with whole-brain radiation therapy. J Neurosurg 2000 ; 93 (suppl. 3) : 32-6.

10. Lavine SD, Petrovich Z, Cohen-Gadol AA, Masri LS, Morton DL, O’Day SJ, et al. Gamma Knife radiosurgery for metastatic melamona : an analysis of survival, outcome and comlpications. Neurosurgery 1999 ; 44 : 59-66.

11. Byrne TN, Cascino TL, Posner JB. Brain metastasis from melanoma. J Neurooncol 1983 ; 1 : 313-7.

12. Herfarth KK, Izwekowa O, Thilmann C, Pirzkall A, Delorme S, Hofmann U, et al. Linac-based radiosurgery of cerebral melanoma metastases : analysis of 122 metastases treated in 64 patients. Strahlenther Onkol 2003 ; 179 : 366-71.

13. Frick S, Lischner S, Rosien F, Haacke TC, Schafer F, Christophers E, Hauschild A. Temozolomide as therapeutic option for patients with metastatic melanoma and poor prognosis. Hautarzt 2002 ; 53 : 659-65.

14. Zulkowski K, Kath R, Semrau R, Merkle K, Hoffken K. Regression of brain metastases from breast carcinoma after chemotherapy with bendamustine. J Cancer Res Clin Oncol 2002 ; 128 : 111-3.

15. Postler E, Meyermann R. Brain metastasis in renal cell carcinoma : clinical data and neuropathological differential diagnoses. Anticancer Res 1999 ; 19 : 1579-81.

16. Beckendorf V, Bladou F, Farsi F, Kaemmerlen P, Negrier S, Philip T, et al. Standards, options, and recommendations for radiotherapy of kidney cancer. Cancer Radiother 2000 ; 4 : 223-33.

17. Wowra B, Siebels M, Muacevic A, Kreth FW, Mack A, Hofstetter A. Repeated gamma knife surgery for for multiple brain metastases from renal cell carcinoma. J Neurosurg 2002 ; 97 : 785-93.

18. Misaki T, Iwata M, Kasagi K, Konishi J. Brain metastasis from differentiated thyroid cancer in patients treated with radioiodine for bone and lung lesions. Ann Nucl Med 2000 ; 14 : 111-4.

19. Granone P, Margaritora S, D’Andrilli A, Cesario A, Kawamukai K, Meacci E. Non-small cell lung cancer with single brain metastasis : the role of the surgical treatment. Eur J Cardiothorac Surg 2001 ; 20 : 361-6.

20. Mahmoud-Ahmed AS, Suh JH, Barnett GH, Webster KD, Kennedy AW. Tumor distribution and survival in six patients with brain metastases from cervical carcinoma. Gynaecol Oncol 2001 ; 81 : 196-200.

21. Cormio G, Maneo A, Colamaria A, Loverro G, Lissoni A, Selvaggi L. Surgical resection of solitary brain metastasis from ovarian carcinoma : an analysis of 22 cases. Gynecol Oncol 2003 ; 89 : 116-9.

22. Schoeggl A, Kitz K, Reddy M, Zauner C. Stereotactic radiosurgery for brain metastases from colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2002 ; 17 : 150-5.

23. Zacest AC, Besser M, Stevens G, Thompson JF, McCarthy WH, Culjak G. Surgical management of cerebral metastases from melanoma : outcome in 147 patients treated at a single institution over two decades. J Neurosurg 2002 ; 96 : 552-8.

24. Rettenbacher L, Koller J, Kassmann H, Forstner R, Seldmayer F, Holzmannhofer J, et al. Whole-body scintigraphy in melanoma patients : comparison of 99Tcm-trofosmin and 201Tl. Nucl Med Commun 2000 ; 21 : 1001-8.

25. Ludwig V, Komori T, Kolb D, Martin WH, Sandler MP, Delbeke D. Cerebral lesions incidentally detected on 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography images of patients evaluated for body malignancies. Mol Imaging Biol 2002 ; 4 : 359-62.

26. Tan TC, McL Black P. Image-guided craniotomy for cerebral metastases : techniques and outcomes. Neurosurgery 2003 ; 53 : 82-9.

27. Nataf F, Emery E, Kehrli P, Seigneret E. Étude multicentrique neurochirurgicale de métastases cérébrales. Neurochirurgie 1999 ; 45 : 369-74.

28. Emery E, Kehrli P, Nataf F, Seigneret E. Table ronde : les métastases cérébrales. Stratégie thérapeutique. Neurochirurgie 1999 ; 45 : 398-400.

29. Feuvret L, Germain I, Cornu P, Boisserie G, Noël G, Hardiman C, et al. Traitement premier des métastases cérébrales par irradiation en conditions stéréotaxiques. Bull Cancer 1999 ; 86 : 666-72.

30. Schakert G, Steinmetz A, Meier U, Sobottka SB. Surgical management of single and multiple brain metastases : result of a retrospective study. Onkologie 2001 ; 24 : 246-55.

31. Bartumeus F, Clavel P. Surgical treatment of brain metastases. Rev Neurol 2000 ; 31 : 1247-9.

32. Jawahar A, Willis BK, Smith DR, Ampil F, Datta R, Nanda A. Gamma knife radiosurgery for brain metastases : do patients benefit from adjuvant external-beam radiotherapy ? An 18-month comparative analysis. Stereotct Funct Neurosurg 2002 ; 79 : 262-71.

33. Winking M, Brauer N, Lucke M, Nestler U, Boker DK. Influence of postoperative radiation therapy of cerebral metastases on survival time and disease related to living conditions. Z Neurochir 2002 ; 63 : 163-9.

34. Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, Farnan N. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously irradiated primary brain tumors and brain metastases : final report of RTOG protocol 90-95. Int J radiat Oncol Biol Phys 2000 ; 47 : 291-8.

35. Van den Bent MJ. The diagnosis and management of brain metastases. Curr Opin Neurol 2001 ; 14 : 171-23.

36. Noël G, Noël S, Feuvret L, Valery CA, Cornu P, Boisserie G, et al. Irradiation en conditions stéréotaxiques des métastases cérébrales chez des patients âgés. Bull Cancer 2003 ; 90 : 896-904.

37. Penel N. Cancers métastatiques de primitifs inconnus. Une définition simple, un pronostic sombre. Presse Med 2003 ; 32 : 989.

38. Koles AC, Nieweg OE, Pruim J, Heokstra HJ, Koops HS, Roodenburg W. Detection of unknown occult primary tumors using positron emission tomography. Cancer 1998 ; 82 : 1160-6.

39. Lassen U, Dangaard G, Eigtved A, Damgaard K, Friterg L. 18-FDG whole body positron emission tomography (PET) patients with unknown primary tumors (UTP). Eur J Cancer 1999 ; 35 : 1720-5.

40. Rades D, Kuhnel G, Wilfang I, Borner AR, Shmoll HJ, Knapp W. Localized disease in cancer of unknown primary (CUP). The role of positron emission (PET) for individual therapy management. Ann Oncol 2001 ; 12 : 1605-19.

41. Klee B, Law I, Hojgaard L, Kosteljanetz M. Detection of unknown primary tumors in patients with cerebral metastases using whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Eur J neurol 2002 ; 9 : 657-62.

42. Penel N. Cancers métastatiques de primitifs inconnus. Prise en charge des métastases inaugurales. Presse Med 2003 ; 32 : 990-6.

43. Giordana MT, Cordera S, Boghi A. Cerebral metastases as first symptom of cancer : a clinico-pathologic study. J Neurooncol 2000 ; 50 : 265-73.

44. Fernandez C, Liprandi A, Bouvier-Labit C, Figarella-Branger D. Value of cytokeratin 7 and 20 for the diagnosis of cerebral metastases of adenocarcinoma : study of 78 cases. Ann Pathol 2001 ; 21 : 129-35.