PTPL1, une protéine tyrosine phosphatase proapoptotique dans les cancers mammaires

ARTICLE

Auteur(s) : Gilles Freiss¹, Guillaume Bompard², Françoise Vignon¹

¹ Inserm U540, Endocrinologie moléculaire et cellulaire des cancers, 60, rue de Navacelles, 34090 Montpellier 
² Adresse actuelle : School of Biosciences University of Birmingham Edgbaston Birmingham, B15 2TT, Grande Bretagne

Article reçu le 9 décembre 2003, accepté le 11 février 2004

Alors que les protéines phosphorylées en tyrosine ne représentent que 1 % de la totalité des protéines phosphorylées dans les cellules eucaryotes, de nombreux stimuli extracellulaires (cytokines, facteurs de croissance, hormones, composants de la matrice extracellulaire, molécules d’adhésion) et certains oncogènes transmettent leurs informations par des voies de signalisation mettant en jeu dans la cellule des phosphorylations sur des résidus tyrosine. Les voies de régulation impliquant ces phosphorylations affectent la croissance et la mort cellulaire, la transformation et la différenciation ainsi que la mobilité et l’invasion. Toute dérégulation du mécanisme de modulation de cette signalisation intracellulaire peut donc entraîner des défauts graves de croissance ou de différenciation conduisant à différentes pathologies, en particulier au développement de tumeurs cancéreuses. 
La régulation de la phosphorylation en tyrosine est assurée par l’équilibre des actions des protéines tyrosine kinases (PTK) et des protéines tyrosine phosphatases (PTP) [1]. Lorsqu’on compare des tumeurs cancéreuses mammaires au tissu mammaire normal, on observe une forte augmentation des phosphorylations en tyrosine, accompagnée d’une augmentation de l’activité PTK globale [2] mais aussi, de manière plus inattendue, d’une augmentation de l’activité PTP totale [3]. Même si la première hypothèse d’un effet inhibiteur systématique des PTP sur la croissance et la transformation cellulaire apparaît maintenant bien trop simpliste, on ne peut pas a contrario conclure, de l’observation de l’augmentation d’activité PTP dans les cancers du sein, que les PTP dans leur ensemble pourraient jouer un rôle positif sur la croissance, la survie ou la transformation des cellules cancéreuses mammaires. En effet, s’il existe des exemples d’effet positif de PTP sur des voies de signalisation, telles que PTPα et CD45, qui activent respectivement Src [4] et Lck[5], deux PTK inactivées par phosphorylation de tyrosines inhibitrices [6], ou SHP2 qui est nécessaire à la transmission du signal du PDGF [7], il y a aussi un nombre croissant d’exemples de PTP contrecarrant l’effet de PTK telles PTP1B qui provoque la déphosphorylation et l’inactivation du récepteur de l’insuline [8], TCPTP qui déphosphoryle le récepteur EGF [9], SHP1 qui déphosphoryle JAK2 couplé à l’IL3 récepteur et à l’Epo récepteur [10] et les MKP1-6 responsables de la désactivation de certaines MAPK [11]. Dans les cancers du sein, on a également identifié des PTP associées à une inhibition de la prolifération de cellules cancéreuses mammaires, comme SHP1 qui est nécessaire à l’inhibition de la croissance cellulaire par la somatostatine [12] et DEP1 qui inhibe la croissance cellulaire [13] et déphosphoryle la PTK Met [14]. 
Nous nous sommes intéressés aux PTP en essayant de décrypter les mécanismes responsables de l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses mammaires qui est régulée par de multiples stimuli extracellulaires dont les plus importants sont les œstrogènes et les facteurs de croissance qui agissent en étroite interaction [15]. Nous sommes partis de l’observation initiale de l’inhibition par des anti-œstrogènes, tels que le tamoxifène (Tam) et son métabolite naturel le 4 hydroxy-tamoxifène (OH-Tam), de l’effet prolifératif des facteurs de croissance EGF et IGFI dont les récepteurs ont une activité PTK [16]. Dans les cellules cancéreuses mammaires MCF7, cet effet antiprolifératif est associé à un doublement de l’activité PTP membranaire ; la possibilité d’annuler cet effet des anti-œstrogènes par addition d’un inhibiteur des PTP (orthovanadate) souligne le rôle clé joué par ces enzymes dans l’effet anti-facteur de croissance [15, 17]. Par criblage différentiel, nous avons identifié l’ADNc correspondant à une phosphatase régulée par les anti-œstrogènes. Il s’agit d’une PTP associée à la membrane que nous appellerons PTPL1 [18]. 
Cette revue est centrée sur la protéine tyrosine phosphatase, PTPL1, nous faisons une synthèse des données de la littérature à son sujet et nous présentons nos résultats sur son rôle dans les cancers du sein qui ont mis en évidence son intérêt pronostique et thérapeutique potentiel.

PTPL1, PTP-BAS, hPTP1e et FAP1, quatre noms pour une même enzyme

En 1994, trois groupes différents ont cloné cette enzyme à partir de cellules d’origines diverses et par deux méthodes utilisant la forte homologie existant entre les domaines catalytiques des PTP. Par criblage, à faible stringence, d’une banque d’ADNc peu représentés de cellules cancéreuses mammaires ZR75-1, avec une sonde correspondant au domaine catalytique de la PTP transmembranaire LAR, Banville et al. [19] ont cloné une PTP qu’ils ont nommé hPTP1e. Une même approche PCR, utilisant des amorces dégénérées correspondant aux régions les plus conservées des domaines catalytiques des PTP, a permis à Maekawa et al. [20] et à Saras et al. [21] de cloner respectivement PTP-BAS à partir d’ADNc de basophiles humains et PTPL1 à partir d’ADNc de la lignée cellulaire U343 de gliome humain. En 1995, Sato et al. [22] ont isolé par double hybride l’ADNc partiel d’une PTP capable d’interagir avec le récepteur de mort cellulaire Fas, identique aux trois phosphatases décrites l’année précédente et qu’ils ont nommée FAP1, pour Fas associated phosphatase-1.
Il s’agit de la plus grande PTP cytoplasmique avec un poids moléculaire de 250 kDa et un ARNm de 8,5 kb (figure 1). Son gène, récemment séquencé dans le projet de séquençage du génome humain, est composé de 47 exons répartis sur 220 kb. Il est situé sur le chromosome 4 en q21.3, région fréquemment délétée dans les cancers de l’ovaire et du foie, suggérant que PTPL1 pourrait être un gène suppresseur de tumeur potentiel [23].
En plus de son domaine catalytique, PTPL1 présente deux types de domaines structuraux caractéristiques :
– un domaine FERM (four point-1 protein, ezrin, radixin, moesin) dans sa partie N-terminale. Les domaines FERM sont composés d’environ 300 aa et sont retrouvés dans un nombre relativement important de protéines. Initialement identifiés au sein de protéines cytosquelettiques comme la protéine érythrocytaire bande 4.1, l’ezrine, la radixine, la moésine, le suppresseur de tumeur, merline, et la taline, les domaines FERM sont également présents dans un certain nombre de PTP et de PTK telles que PTPMEG, PTPH1, JAK (Janus kinase) et FAK (focal adhesion kinase) ;
– cinq domaines PDZ (PSD-95, DlgA, ZO-1) dans sa partie centrale. Les domaines PDZ sont de courtes séquences (environ 90 aa) responsables d’interactions protéine-protéine, car capables de fixer certains résidus spécifiques C-terminaux de protéines transmembranaires [24] mais également des domaines PDZ [25], des domaines LIM [26] et des répétitions d’ankyrines [27].

Expression tissulaire de PTPL1

Dès 1994, les trois groupes qui ont cloné PTLP1 ont étudié l’expression tissulaire de son ARNm. PTPL1 est principalement exprimée dans les tissus épithéliaux, majoritairement le rein et les poumons, mais également les ovaires, le cerveau, les testicules, la prostate et le placenta [19-21]. L’étude de son expression tissulaire se heurte à l’absence d’anticorps de bonne qualité. Une seule étude a été réalisée avec un anticorps commercial dont la spécificité est discutée [28]. Elle confirme la forte expression de PTPL1 au niveau du rein, du cerveau, du testicule et de la prostate ; par contre, elle montre une forte expression au niveau de l’intestin grêle et du foie qui n’expriment pas l’ARNm. Il existe actuellement peu de données concernant l’expression de PTPL1 dans le tissu mammaire normal mais nos résultats relèvent une faible expression de l’ARNm et de l’enzyme dans les lignées de cellules cancéreuses mammaires contenant (MCF7, T-47D) ou non (MDA-MB-231) des récepteurs aux œstrogènes.

Protéines interagissant avec les domaines PDZ et fonctions de l’enzyme

PTPL1 présente cinq domaines PDZ d’interaction protéine-protéine suggérant de nombreuses possibilités de partenaires protéiques et donc un rôle de protéine cargo en addition ou en coordination avec son activité enzymatique. La technique de double hybride a permis à plusieurs groupes de mettre en évidence l’interaction de diverses protéines avec ses domaines PDZ (figure 1).
Deux fonctions de PTPL1 ont été suggérées par la démonstration de son interaction avec l’éphrine B et le récepteur de mort Fas. L’interaction entre son deuxième domaine PDZ et l’extrémité C-terminale de Fas est la plus étudiée. En effet, Saras et al. [29] ont défini les trois acides aminés de Fas nécessaires à cette interaction (SLV). Par ailleurs, Sato et al. [22] et Ivanov et al. [30] ont montré que la surexpression de PTPL1 peut (dans les cellules Jurkat ainsi que dans des cellules de mélanome humain et des fibroblastes embryonnaires humains) inhiber l’apoptose induite par le ligand de Fas en perturbant la localisation du récepteur de mort cellulaire. Cependant, Cuppen et al. [31] ont conclu à l’absence d’une telle interaction entre PTP-BL (pour PTP bas like, homologue murin de PTPL1) et Fas murin, qui ne présente pas la séquence C-terminale SLV, indiquant que cette fonction de PTPL1 n’est pas conservée au cours de l’évolution. Le même groupe a également montré que, dans les cellules WR19L (cellule de lymphome), la sensibilité au ligand de Fas induite par surexpression de Fas humain ne peut être inhibée par surexpression de PTPL1, indiquant ainsi que cette fonction potentielle de PTPL1 est non seulement spécifique d’espèce mais aussi restreinte à certains types cellulaires.
En 1999, Lin et al., ont mis en évidence, par la technique de double hybride, une interaction entre le quatrième domaine PDZ de PTPL1 et l’éphrine B, le ligand de Eph récepteur qui est un régulateur de l’angiogenèse et de la guidance axonale. Plus récemment, Palmer et al. [32] ont confirmé cette interaction par co-immunoprécipitation et mis en évidence la capacité de PTPL1 de déphosphoryler l’éphrine B in vitro ainsi que la baisse de phosphorylation de l’éphrine B après surexpression de la phosphatase.
Toutefois, la plupart des partenaires interagissant avec les domaines PDZ de PTPL1 sont liés plus ou moins directement au cytosquelette : APC (adenomatous polyposis coli-protein) [33] possède un domaine de liaison à la tubuline et lie la β-caténine ; PRK2 (protein kinase C related kinase 2), sérine thréonine kinase activée par Rho qui est localisée dans les lamellipodes, régions d’importants renouvellements de l’actine [34] ; PARG1 (PTPL1-associated RhoGAP-1), la régulation de cette GAP (GTPase activating protein) spécifique de Rho par PTPL1 pourrait moduler l’activité de Rho [35] deux protéines de la famille de la zyxine (TRIP6 et ZRP1) [36, 37] qui interagissent avec les protéines de la famille VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) régulatrices du cytosquelette d’actine [38].

Localisation subcellulaire et domaine FERM

L’hypothèse d’une interaction de PTPL1 avec le cytosquelette est renforcée par la présence dans l’enzyme d’un domaine FERM identifié à l’origine sur des protéines liées à celui-ci. Or, il a été montré que ce domaine était nécessaire et suffisant pour localiser l’homologue murin de PTPL1 (PTP-BL) sur la face apicale de cellules épithéliales (MDCK) [39]. Afin de déterminer la localisation de l’enzyme humaine dans la cellule entière ou après fractionnement subcellulaire (Triton X-100 soluble ou insoluble), nous avons réalisé les constructions codant les protéines PTPL1 et leur domaine FERM étiqueté HA (épitope dérivé de la protéine hémagglutinine du virus influenza). En utilisant de telles constructions, nous avons pu confirmer, par microscopie confocale, que PTPL1, comme son domaine FERM, était localisée à la périphérie membranaire de la face apicale dans les différents types cellulaires étudiés (cellules HeLa et MCF7) (figure 2) [40]. Les expériences de fractionnement cellulaire nous ont permis de montrer que le domaine FERM ainsi que PTPL1 sont associés à la fraction particulaire contenant le cytosquelette. Ceci montre que, en plus de leur association avec la membrane, ces protéines sont potentiellement capables de lier des protéines cytosquelettiques ou associées au cytosquelette [40].
Par ailleurs, l’extrémité N-terminale de l’ezrine (domaine FERM) est capable, d’une part, de fixer l’actine et la tubuline [41] et, d’autre part, les domaines intracellulaires de protéines membranaires possédant un seul domaine transmembranaire, telles CD43, CD44, I-CAM 1, I-CAM 2 et I-CAM 3, de manière dépendante du PI(4,5)P2 (phosphatidylinositol 4,5 diphosphate) [42]. Nous avons observé que, dans des cellules d’insectes (Sf9), PTPL1 et son domaine FERM, exprimés à l’aide de baculovirus recombinants, sont localisés à la membrane et capables d’induire des extensions membranaires comme le domaine FERM de l’ezrine. Il semble donc que PTPL1, comme l’ezrine, soit localisée à l’interface entre la membrane et le cytosquelette et puisse jouer un rôle dans leurs interactions.
Après avoir identifié une interaction in vitro entre le domaine FERM de PTPL1 et le PI(4,5)P2, nous avons muté dans ce domaine FERM les déterminants homologues de ceux responsables de la fixation du PI(4,5)P2 par l’ezrine. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence, par microscopie confocale, que cette mutation induit une délocalisation de PTPL1 (perte de la localisation membranaire dans les cellules MCF7, perte de cette localisation et des extensions dans les cellules COS et HeLa) ainsi que l’inhibition de l’interaction de PTPL1 avec le cytosquelette [40].
Ces résultats, en accord avec une action de PTPL1 à la périphérie membranaire et donc, vraisemblablement, sur une étape précoce de l’action des facteurs de croissance, renforcent l’hypothèse d’une interaction de la phosphatase avec le cytosquelette et suggèrent des possibilités de régulation de l’action de l’enzyme par modification de sa localisation. En effet, Kimber et al. [43] viennent de confirmer la localisation membranaire de PTPL1 et de montrer que la protéine adaptatrice TAPP1, qui lie le premier domaine PDZ de la phosphatase et le PI(3,4)P2, régule la localisation subcellulaire de PTPL1 en fonction de la concentration de PI(3,4)P2.

Par ailleurs, Herman et al. [44] montrent, dans une étude récente, que, dans les cellules HeLa, PTPL1 est impliquée dans la régulation de la cytodiérèse. La phosphatase endogène est localisée dans le centrosome lors de l’interphase et de la métaphase et au centre du fuseau pendant l’anaphase ; ensuite, PTPL1 est concentrée dans le corps intermédiaire au moment de la cytodiérèse. Des expériences de co-sédimentation et de co-localisation suggèrent une interaction du domaine FERM avec l’actine et les microtubules. Ce travail confirme l’interaction de PTPL1 avec le cytosquelette et suggère un rôle de cette enzyme dans le remodelage de celui-ci au cours de la mitose.

PTPL1 et cancer du sein

Après avoir souligné l’excellente corrélation entre l’augmentation de l’activité tyrosine phosphatase et l’effet anti-facteur de croissance des anti-œstrogènes dans les cellules de cancers du sein hormono-sensibles (RE+) et identifié PTPL1 comme une tyrosine phosphatase régulée par ces antagonistes, nous avons analysé plus en détail la régulation d’expression de cette enzyme dans ces cancers. Nous avons évalué par RT-PCR la régulation d’accumulation d’ARNm, qui est détectable dès 24 heures de traitement et maximale après 3 jours, pour une dose optimale de 50 nmol d’anti-œstrogène, temps et dose nécessaires à une complète inhibition de l’effet des facteurs de croissance. De plus, cette régulation, comme l’effet anti-facteur de croissance, est retrouvée avec des anti-œstrogènes de différentes classes (stéroïdien ou non) tels que l’OH-Tam, le raloxifène et l’ICI182, 780 ou 164,384. Par contre, elle est spécifique de ces composés puisque ni les progestatifs, qui inhibent la croissance induite par l’œstradiol mais n’ont pas d’effet anti-facteur de croissance, ni l’œstradiol ne régulent positivement ou négativement l’expression de PTPL1. L’effet de l’OH-Tam semble indirect car il requiert un temps de traitement long et est inhibé par la cycloheximide, mais son inhibition par de fortes doses d’œstrogènes indique que cette régulation nécessite une interaction avec le récepteur aux œstrogènes [18].

PTPL1 est nécessaire pour l’effet anti-facteur de croissance des anti-œstrogènes

Enfin, pour apporter des preuves directes du rôle clé de cette enzyme dans l’effet anti-facteur de croissance des anti-œstrogènes, nous avons évalué les conséquences de l’extinction d’expression de PTPL1 par transfection d’ARN antisens. Nous avons ciblé notre étude sur deux clones (PTPL1AS) dans lesquels l’expression et la régulation de PTPL1 sont totalement inhibées (figure 3A). L’étude de la régulation de la croissance et de l’activité PTP dans les deux clones PTPL1AS par les œstrogènes, les facteurs de croissance et l’OH-Tam nous a permis de montrer, d’une part, que l’expression de PTPL1 qui ne représente qu’un faible pourcentage de l’activité PTP des cellules témoins est responsable de l’augmentation d’activité observée après traitement par l’OH-Tam et, d’autre part, que l’expression de PTPL1 est un élément indispensable à l’inhibition par les antagonistes de la croissance induite par les facteurs de croissance alors qu’elle ne joue aucun rôle dans l’effet anti-œstradiol (figure 3B) [18].

PTPL1 n’est pas responsable de la résistance à l’apoptose induite par Fas

Ces résultats pointant sur un rôle négatif de PTPL1 sur la croissance cellulaire semblaient en contradiction avec les résultats du groupe de Sato qui présente PTPL1 comme un gène anti-apoptotique [22]. Connaissant la spécificité tissulaire de cet effet (voir plus haut), nous avons étudié le rôle de PTPL1 sur le système Fas dans les lignées humaines de cellules cancéreuses mammaires. Pour cela, nous avons mesuré l’apoptose induite par le ligand de Fas dans trois lignées exprimant des niveaux différents de PTPL1 : les cellules T-47D qui expriment le plus fortement PTPL1, les cellules MCF7 qui expriment peu PTPL1 en l’absence d’anti-œstrogènes et les clones PTPL1AS dans lesquels son expression est totalement éteinte. Seules les cellules T-47D sont sensibles à Fas et l’inhibition de l’expression de PTPL1 dans les clones PTPL1AS de cellules MCF7 ne restaure pas cette sensibilité. Cela indique que l’expression de PTPL1 n’est pas responsable de la résistance à Fas des lignées humaines de cellules cancéreuses mammaires [45].

PTPL1 inhibe la voie de survie IRS-I/PI3-K/Akt

L’évaluation de la croissance cellulaire, dans sa globalité, par la mesure du nombre de cellules ou la quantification de l’ADN, telle que nous l’avons réalisée dans nos premières études, ainsi que le suivi de l’évolution des tumeurs in vivo reflètent le résultat de l’équilibre entre multiplication cellulaire et apoptose. De plus, des travaux antérieurs de notre laboratoire [46] avaient mis en évidence l’effet proapoptotique de l’OH-Tam et différents groupes ont montré l’effet de survie (anti-apoptotique) des facteurs de croissance et en particulier d’IGFI dans de nombreux tissus sains ou cancéreux [47, 48].
Afin de définir l’importance de la composante apoptotique dans l’effet inhibiteur des anti-œstrogènes et le rôle de PTPL1 dans le processus apoptotique, nous avons mesuré l’apoptose dans les cellules MCF7 exprimant ou non PTPL1 (cellules sauvages et clones PTPL1AS) après des séquences de traitements séparés ou simultanés avec IGFI et OH-Tam. Ainsi nous avons pu montrer que l’inhibition de croissance tumorale est alors associée à une forte augmentation d’apoptose puisque 30 % des cellules sont en apoptose après un traitement simultané avec le facteur de croissance et l’anti-œstrogène contre 2 % seulement dans les cellules traitées uniquement avec IGFI. De plus, PTPL1 joue un rôle fondamental dans l’induction de l’apoptose par l’OH-Tam puisque nous n’observons plus aucun effet proapoptotique de l’anti-œstrogène dans les clones PTPL1AS (figure 4).
Nous avons ensuite montré que l’OH-Tam agit sur la voie de survie PI3-K/Akt et induit l’apoptose en réduisant la phosphorylation d’IRS-I sur résidus tyrosine et l’activation d’Akt (figure 5). PTPL1, dont le mécanisme précis d’action et les substrats directs sont encore inconnus, joue donc un rôle d’intermédiaire indispensable dans ce processus qui n’existe plus dans les clones PTPL1AS [45]..

Conclusion

Alors que l’activité PTP est augmentée dans les cancers du sein, la démonstration du rôle antiprolifératif et proapoptotique de PTPL1 dans ce type de cellules montre l’intérêt d’une étude non plus globale mais ciblée de la régulation des différents membres de cette classe d’enzymes et souligne l’importance d’une étude comparative de l’expression de PTPL1 dans le tissu mammaire normal et cancéreux.
L’utilisation des anti-œstrogènes comme le Tam en thérapeutique, même sur une population de tumeurs sélectionnées sur le critère de présence des récepteurs aux œstrogènes, ne s’avère efficace que dans 60 à 70 % des cas et une résistance s’installe généralement après un certain temps de traitement. En outre, les tumeurs RE-négatives en général plus indifférenciées, plus agressives et qui métastasent plus fréquemment ne peuvent bénéficier de thérapeutiques hormonales. Il est donc important, d’une part, d’identifier des marqueurs précoces de réponse aux anti-œstrogènes et, d’autre part, de définir de nouveaux gènes cibles afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces dans les tumeurs hormono-indépendantes ou résistantes. PTPL1 est un des rares gènes spécifiquement régulés par les anti-œstrogènes et le seul à ce jour directement lié à leur effet antiprolifératif et proapoptotique : cette phosphatase est ainsi un marqueur unique de réponse des tumeurs mammaires aux anti-œstrogènes et un nouvel outil thérapeutique potentiel pour cibler la restauration du processus d’apoptose dans les cellules tumorales. L’étude de son promoteur, en plus de son intérêt fondamental, pourrait ainsi permettre d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques visant à induire l’apoptose en régulant l’expression de cette phosphatase dans des cellules dépourvues de récepteurs aux œstrogènes ou résistantes aux anti-œstrogènes. n

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