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Recommandations pour la pratique clinique : Mise à jour 2003 des Standards, Options et Recommandations pour la chimiothérapie palliative de première ligne des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (rapport abrégé)


Bulletin du Cancer. Volume 91, Numéro 10, 759-68, Octobre 2004, SOR


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Groupe de travail : Comité de rédaction : Thierry CONROY, Guillaume GORY-DELABAERE, Antoine ADENIS, Lise BOSQUET, Olivier BOUCHé, Christophe LOUVET, Emmanuel MITRY ; Comité associé : Yves BéCOUARN, Jean-François BOSSET, Michel DUCREUX, Pierre-Luc ETIENNE, Yacine MERROUCHE, Geneviève MONGES, Philippe ROUGIER, Oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Nancy (coordonnateur), Pharmacien, FNCLCC, Paris méthodologiste), Oncologue médical, Centre Oscar-Lambret, Lille, FNCLCC, Paris (méthodologiste), Gastro-entérologue, CHU Robert-Debré, Reims, Oncologue médical, Hôpital Saint-Antoine, Paris, Gastro-entérologue, CHU Ambroise-Paré, Boulogne, Gastro-entérologue, Institut Bergonié, Bordeaux, Oncologue radiothérapeute, Hôpital Jean Minjoz, Besançon, Gastro-entérologue, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, Oncologue médical, Clinique armoricaine de radiologie, Saint-Brieuc, Oncologue médical, Institut de cancérologie de la Loire, Saint-étienne, Pathologiste, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, Gastro-entérologue, CHU Ambroise Paré, Boulogne.

Résumé : Contexte. La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer(FNCLCC) et les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), en collaboration avec des partenaires des secteurs public (CHU, CHG), privé et certaines sociétés savantes ont entrepris, depuis 1993, d’élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie : les Standards, Options et Recommandations (SOR). L’objectif de l’opération SOR est d’améliorer la qualité et l’efficience des soins aux patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable. Objectifs. Actualiser les recommandations pour la prise en charge par chimiothérapie palliative de première ligne des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique validés en 1995 puis mises à jour en 1997 et publiées de nouveau en 1998. Ces recommandations ne concernent pas les traitements de deuxième ligne. Méthodes. La méthodologie d’élaboration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des données de la littérature scientifique par un groupe d’experts pluridisciplinaire, permettant de définir, sur la base du niveau de preuve scientifique et du jugement argumenté des experts, des " Standards ", des " Options " et des " Recommandations ". Avant publication, les SOR sont revus par des experts indépendants. Résultats. Cet article présente une mise à jour des recommandations sous forme de rapport abrégé accompagné d’arbres de décision. Les questions posées dans le cadre de cette actualisation ont été les suivantes : 1) Quels patients traiter ? 2) Quelle durée de traitement pour les traitements depremière ligne ? 3) Quel schéma thérapeutique adopter ? Les nouvelles données de la littérature concernant la place de la chimiothérapie alliative et la durée du traitement étaient cohérentes avec les données présentées dans le document initial etn’ont pas modifié les recommandations établies en 1997. Les données identifiées présentent un niveau de preuve supérieur par rapport aux données ayant servi à l’élaboration des recommandations du document initial et s’appuient en 2003 sur deux méta-analyses de bonne qualité. Une commandation concernant l’évaluation gériatrique et l’importance d’un avis gériatrique dans le cadre de la concertation multidisciplinaire pour les patients de 75 ans et plus a été ajoutée. Concernant les schémas thérapeutiques à adopter, les recommandations établies en 1997 ont été modifiées par les nouvelles données de la littérature. Les modifications ont porté sur l’utilisation de l’irinotecan, de l’oxaliplatine, des fluoropyrimidines orales et du méthotrexate. L’utilisation de l’irinotecan et de l’oxaliplatine en association avec un traitement à base de 5FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5FU2) est devenue une attitude standard. L’utilisation des fluoropyrimidines orales est devenue une alternative (option) chez les patients qui refusent les astreintes d’hospitalisation et les perfusions. L’utilisation du méthotrexate combiné au 5FU n’est plus une alternative thérapeutique.

Mots-clés : cancer colorectal, stade métastatique, recommandations pour la pratique clinique, prise en charge, adulte, chimiothérapie, traitement, sujet âgé, tumeur réséquable, tumeur non réséquable.

Illustrations

ARTICLE

Validation du rapport initial : 1997
Validation de la dernière mise à jour : novembre 2003

Groupe de travail
Comité de rédaction
Thierry Conroy1
Guillaume Gory-Delabaere2
Antoine Adenis3
Lise Bosquet4
Olivier Bouché5
Christophe Louvet6
Emmanuel Mitry7

Comité associé
Yves Bécouarn8
Jean-François Bosset9
Michel Ducreux10
Pierre-Luc Etienne11
Yacine Merrouche12
Geneviève Monges13
Philippe Rougier14

1 Oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, Nancy (coordonnateur) 
2 Pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste)
3 Oncologue médical, Centre Oscar-Lambret, Lille
4 FNCLCC, Paris (méthodologiste)
5 Gastro-entérologue, CHU Robert-Debré, Reims
6 Oncologue médical, Hôpital Saint-Antoine, Paris
7 Gastro-entérologue, CHU Ambroise-Paré, Boulogne
8 Gastro-entérologue, Institut Bergonié, Bordeaux
9
Oncologue radiothérapeute, Hôpital Jean Minjoz, Besançon
10
Gastro-entérologue, Institut Gustave-Roussy, Villejuif
11 Oncologue médical, Clinique armoricaine de radiologie, Saint-Brieuc 
12 Oncologue médical, Institut de cancérologie de la Loire, Saint-Étienne
13
Pathologiste, Institut Paoli-Calmettes, Marseille 
14 Gastro-entérologue, CHU Ambroise Paré, Boulogne

Le programme SOR de recommandations pour la pratique clinique

Contexte

Le programme « Standards, Options et Recommandations » (SOR) en cancérologie a été initié par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993 et réalisé en partenariat avec la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de cancérologie des centres hospitaliers régionaux et universitaires (FNCCHRU) et la Fédération française de cancérologie des centres hospitaliers généraux (FFCCHG). Ce programme comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur actualisation, leur diffusion vers les cliniciens et l’évaluation de leur impact. L’actualisation des recommandations repose sur une veille technologique et scientifique.

Il s’agit d’un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d’experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes.

Objectif

L’objectif du programme SOR est d’élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie. Ces recommandations pour la pratique clinique visent à améliorer la qualité de la prise en charge des patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable et actualisée.
Les changements organisationnels qui pourraient être nécessaires pour appliquer les recommandations ne sont pas abordés dans les SOR. Ils doivent faire l’objet d’une discussion au niveau locorégional, notamment au sein des réseaux de soins en cancérologie.
Les Standards, Options et Recommandations ne concernent pas l’évaluation des stratégies de dépistage.
Les considérations médico-économiques ne sont pas abordées dans les SOR.

Partenariats scientifiques

Ces recommandations pour la pratique clinique ont été élaborées en collaboration avec les experts des CRLCC, des CHU et CHG (via notamment la FNCCHRU et la FFCCHG), de la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD), de la Société nationale française de gastro-entérologie (SNFGE) et du Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (Gercor).

Méthodes

• Méthode d’élaboration et d’actualisation

La méthode d’élaboration et d’actualisation des SOR repose sur l’analyse critique des meilleures données scientifiques disponibles et le jugement argumenté des experts au sein d’un groupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplines concernées par la prise en charge des patients atteints de cancer. Cette méthode dite « mixte » combine le niveau de preuve scientifique et l’accord d’experts (tableaux 1 et 2). Le rapport intégral est revu par des experts indépendants à l’aide d’une grille de lecture basée sur la grille AGREE. Les commentaires sont compilés et analysés par le groupe de travail et la nature des modifications engendrées est décrite dans le processus de revue.

Tableau 1. Définition des Standards, Options et Recommandations



Standards
Interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l’unanimité.
Options
Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations.
Recommandations
Elles ont pour but, lorsqu’il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d’exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d’exception et indications spécifiques ainsi que l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.

Tableau 2Définition des niveaux de preuve



Niveau A
Il existe une (des) méta-analyse(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents.
Niveau B
Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble.
Niveau C
Les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble.
Niveau D
Il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas.
Accord d’experts
Il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l’ensemble des experts est unanime.

• Méthode de veille technologique et scientifique

La méthode de veille scientifique repose sur la recherche systématique des données susceptibles de modifier les recommandations pour la pratique clinique et sur l’avis argumenté des experts.

• Participation des groupes concernés

L’élaboration des recommandations pour la pratique clinique implique un groupe de travail constitué d’experts praticiens assistés par une équipe méthodologique, ainsi que des contributeurs dans le cadre de la relecture externe.
Les opinions et les préférences des patients ne sont pas actuellement intégrées. Une méthode pour assurer la prise en compte de l'avis des patients est en cours de développement.

• Définitions des Standards, Options et Recommandations et des niveaux de preuve

Les Standards, Options et Recommandations accompagnés du niveau de preuve reposent sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (best available evidence), pouvant être selon le sujet des méta-analyses, des essais randomisés ou des études non randomisées. Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement est basé sur l'expérience professionnelle et le consensus du groupe d'experts (accord d'experts).
Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées selon la classification suivante présentée dans le tableau 2 (pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR) [1] [2]).

• Conflits d’intérêts

Les membres du groupe de travail ont effectué une déclaration auprès du comité d’organisation des SOR afin d’identifier les conflits d’intérêts potentiels.

• Publication et diffusion des documents SOR

Les recommandations pour la pratique clinique SOR sont disponibles sous forme :
– de rapport intégral présentant l’ensemble des références bibliographiques, leur analyse et les conclusions sur lesquelles se basent les recommandations pour la pratique clinique établies ;
– de rapport abrégé présentant uniquement les recommandations pour la pratique clinique ;
– d’arbres de décision.
Ces outils ont pour objectif de permettre une meilleure diffusion des recommandations pour la pratique clinique, afin d’optimiser leur application.
Les SOR sont publiés sous format papier et sont accessibles gratuitement sur internet (http ://www.fnclcc.fr). La liste d’information des SOR permet d’alerter régulièrement sur les documents SOR (http ://www.fnclcc.fr/fr/sor/specialiste/ liste_de_diffusion.php).

• Propriété intellectuelle

Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC), et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire du droit d'auteur sur cette œuvre et est donc notamment investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR.

• Sources de financement

Le projet SOR bénéficie d’un soutien financier des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), du ministère de la Santé et de la Protection sociale, de la Ligue nationale contre le cancer et de la Fédération hospitalière de France (FHF). Le partenariat avec l’industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique, financière ou logistique dans la phase d’élaboration. Ce support de publication et de diffusion n’a pas bénéficié de soutien financier de l’industrie pharmaceutique.

• Remerciements

Nous remercions les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), le ministère de la Santé et de la Protection sociale, la Ligue nationale contre le cancer, la Fédération hospitalière de France (FHF), la Fédération nationale de cancérologie des centres hospitaliers régionaux et universitaires (FNCCHRU), la Fédération française de cancérologie des centres hospitaliers généraux (FFCCHG), la Fédération française de cancérologie digestive (FFCD), la Société nationale française de gastro-entérologie (SNFGE) et le Groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie (Gercor).

• Responsabilités

Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins.

Objectifs

L’objectif de ces Standards, Options et Recommandations est de définir, sur la base d’une revue des données scientifiques de la littérature, des recommandations pour la prise en charge par chimiothérapie palliative des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique.
Ces recommandations pour la pratique clinique sont destinées aux professionnels de santé impliqués dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal.
Le rapport original a été validé et publié en 1995 [3] puis mis à jour et publié de nouveau en 1998 [4]. La mise à jour 2003 ne concerne que les traitements de première ligne. Les traitements de seconde et de troisième ligne n’ont pas été abordés dans le cadre de cette actualisation. La classification TNM actualisée est présentée dans le tableau 3 [5].

Tableau 3Classification TNM, 6e édition 2002 [5]



Tumeur primitive (T)
Tis Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intra-muqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae
T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser
T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser
T3 La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse (sans atteinte du revêtement mésothélial) et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal
T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage
Ganglions régionaux (N)
N0 Absence de métastase ganglionnaire
N1 Métastase(s) ganglionnaire(s) lymphatique(s) ≤ 3
N2 Métastases ganglionnaires lymphatiques > 3
Nx Statut ganglionnaire non évaluable
Nombre minimum de ganglions examinés : 12
Nodule tumoral > 3 mm situé dans les tissus péricoliques (avec ou sans tissu ganglionnaire résiduel) = ganglion métastatique (jusqu’à 3 mm : classer en T)
Métastases (M)
M0 Absence de métastase
M1 Métastases à distance (l’atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques communs est considérée comme M1)
Mx Statut métastatique inconnu

Tableau 4. Stades AJCC/UICC, 6e édition 2002 [5]



Stades AJCC/UICC T N M
0 Tis N0 M0
I T1-T2 N0 M0
II T3-T4 N0 M0
  – IIA T3 N0 M0
  – IIB T4 N0 M0
III
  – IIIA T1-T2 N1 M0
  – IIIB T3-T4 N1 M0
  – IIIC Tous T N2 M0
IV Tous T Tous N M1

Les questions posées dans le cadre de la mise à jour ont été les suivantes :
– Quels patients traiter ?
– Quelle est la durée optimale de traitement en première ligne ?
– Quel schéma thérapeutique adopter ?

Méthodes

La présentation des éléments ayant conduit à la mise à jour de ce thème, les critères de sélection des études, la stratégie de recherche bibliographique et les critères d’évaluation sont présentés dans le chapitre « Méthodes » du rapport intégral [6, 7].
Ce rapport ne présente que les conclusions de la littérature et des experts, les données réglementaires, les confrontations entres les éléments du rapport initial et les éléments de mise à jour ainsi que les recommandations. L’ensemble de la synthèse des données et la description des études sont disponibles dans le rapport intégral [6, 7].

Patients concernés et durée du traitement

Conclusion

La chimiothérapie en situation palliative concerne les patients dont les métastases ont été préalablement jugées non réséquables. Elle permet d'améliorer la survie en comparaison à un traitement purement symptomatique chez les patients en bon état général (niveau de preuve A). En revanche, il n’y a pas de preuve que la chimiothérapie soit utile chez les patients dont l’état général est dégradé (supérieur au grade 2 de l’OMS) ou chez ceux présentant une défaillance viscérale grave (niveau de preuve C).
Aucune conclusion formelle ne peut être apportée en termes de qualité de vie étant donné le manque d’observance, la diversité des instruments de mesure utilisés et le faible nombre de patients évalués sur ce critère dans les études publiées.
Une classification pronostique performante, validée à partir de chimiothérapies à base de 5-fluoro-uracile (5FU), est disponible mais ne permet pas pour l’instant d’orienter la stratégie thérapeutique [8] (tableau 5).

Tableau 5. Facteurs pronostiques de survie en maladie métastatique selon Köhne et al. [8]



Risque Fréquence

Définition

Survie médiane

Faible 44 % OMS 0-1, 1 site envahi 14,7 mois
Intermédiaire 35 % OMS 0-1, plus d’un site et phosphatases alcalines < 300 U/L
ou
OMS > 1, globules blancs < 10.109L,
1 seul site envahi
10,5 mois
Haut 21 % OMS 0/1, plus d’un site, et phosphatases alcalines ≥ 300 U/L
ou
OMS > 1, plus d’un site envahi
ou
Globules blancs > 10.109L
6,4 mois
OMS : Organisation mondiale de la santé.

Chez les sujets âgés (âge supérieur ou égal à 75 ans), peu de données sont disponibles pour juger de l’intérêt d’une chimiothérapie. Cependant, les éléments disponibles sont en faveur d’une efficacité et d’une tolérance comparables à celles des patients les plus jeunes. C’est en particulier le cas pour les patients âgés en bon état général, non dépendants et sans vieillissement pathologique (confusion mentale, dénutrition, etc.) ni comorbidités majeures. Une chimiothérapie palliative peut être envisagée lorsque l’espérance de vie du patient est supérieure à l’évolution spontanée du cancer (niveau de preuve D).
Les préférences du patient, en particulier celles du sujet âgé, sont un facteur fondamental de la décision thérapeutique. En situation palliative, certains patients âgés pourront préférer privilégier un confort immédiat à la réalisation d’une chimiothérapie potentiellement toxique.

Confrontation

Les nouvelles données de la littérature concernant la place de la chimiothérapie palliative sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas les Standards, Options et Recommandations établis en 1997. Les données identifiées présentent un niveau de preuve supérieur par rapport aux données ayant servi à l'élaboration des recommandations du document initial. Les recommandations s'appuient en 2003 sur deux méta-analyses de bonne qualité (niveau de preuve A). De nouvelles recommandations concernant la prise en charge des patients de 75 ans et plus ont été établies.
Les nouvelles données concernant la durée du traitement sont cohérentes avec les données présentées dans le document initial et ne modifient pas les Standards, Options et Recommandations établis en 1997.

Standards, Options et Recommandations

Patients concernés
(arbre 1)

Standards
Lors d’une maladie métastatique non réséquable, l’indication d’exérèse d’un cancer colique synchrone primitif doit faire l’objet d’une concertation médicochirurgicale (accord d’experts).
Une chimiothérapie palliative est indiquée en cas de métastases non réséquables :
 – chez des patients en bon état général et sans défaillance viscérale grave (niveau de preuve A) ;
 – chez des patients avec un âge supérieur à 75 ans fonctionnellement indépendants et sans comorbidité (accord d’experts) ;
 – chez des patients avec un âge supérieur à 75 ans dépendants avec une ou deux comorbidités et dont l’espérance de vie est supérieure à l’évolution spontanée du cancer (accord d’experts).
Les patients doivent être clairement informés du traitement prévu et de ses effets indésirables.

Option
Pour les sujets âgés, l’indication d’une chimiothérapie peut intégrer une évaluation soigneuse de la mobilité du patient, de son autonomie physique et de son état psychologique (accord d’experts).

Recommandations
Il est recommandé d’utiliser la classification pronostique de Köhne et al., en particulier comme critère de stratification dans les essais thérapeutiques.
Il est recommandé de réaliser l’évaluation gériatrique à l’aide des outils standardisés et valides disponibles. Une concertation pluridisciplinaire incluant des gériatres est recommandée.

 

Standards, Options et Recommandations

Durée des traitements de première ligne
(arbre 2)

Standard
L’arrêt du protocole en cours de chimiothérapie constitue l’attitude thérapeutique standard en cas de progression. Il n’y a pas d’attitude standard en cas de stabilité. En cas de réponse, les possibilités d’exérèse chirurgicale doivent être reconsidérées, surtout en cas d’atteinte d’un seul organe.

Options
Quel que soit le type de chimiothérapie choisie, en cas de progression, la mise en place d’un nouveau protocole de chimiothérapie (niveau de preuve B2) ou l’inclusion dans un essai thérapeutique sont des options thérapeutiques.
Lorsque le choix d’une chimiothérapie à base de 5FU ou de raltitrexed a été fait, celle-ci peut être interrompue après 3 mois en cas de stabilité ou de réponse.

Recommandation
La durée du traitement doit être discutée avec le patient au cas par cas, tenant compte de son souhait, des toxicités, de la réponse obtenue et des sites de métastases.

Tableau 6. Indications selon l’AMM et les résumés caractéristiques produits des molécules utilisés dans les cancers colorectaux



DCI

Indications

Références

Raltitrexed Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez les malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation  [11-13]
Irinotecan Traitement des cancers colorectaux avancés, en monothérapie après échec d’un traitement antérieur ayant comporté du 5FU (5-fluoro-uracile) » et « dans le traitement des cancers colorectaux avancés en association avec le 5FU et l’acide folinique chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie » [14-16]
Oxaliplatine Traitement en première ligne des cancers colorectaux métastatiques en association avec le 5FU et l’acide folinique  [17, 18]
Capécitabine En première ligne, en monothérapie dans le traitement du cancer colorectal métastatique AMM européenne, selon la procédure centralisée [9]
UFT Traitement de première intention dans le cancer colorectal métastatique, en association avec l’acide folinique AMM européenne, selon la procédure par reconnaissance mutuelle ; pays rapporteur : Espagne [10]
DCI : dénomination commune internationale.

Quel schéma thérapeutique adopter ?

5FU et acide folinique (5FU-AF)

L’administration de fortes doses d’acide folinique n’apporte pas d’avantage en termes de taux de réponse et de survie par rapport à l’administration de faibles doses. Il existe des différences en termes de toxicité, l’utilisation de doses élevées d’acide folinique (500 mg/m2) conférant un risque accru de diarrhée.
Il est difficile de conclure d’après les études qui ont comparé des schémas différents sur la dose d’acide folinique et sur la dose de 5FU. Le schéma de la Mayo clinic apparaît toutefois particulièrement toxique.
L’association 5FU-AF améliore le taux de réponse par rapport au 5FU en bolus (niveau de preuve A), sans amélioration majeure de la survie (niveau de preuve A).
L’association LV5FU2 permet d’améliorer le taux de réponse (niveau de preuve A) et la survie sans progression par rapport à l’association 5FU-AF. Sa toxicité est également moindre mais il n’a pas été démontré d’amélioration de la survie globale.

5FU en perfusion continue

La perfusion de 5FU en continu améliore le taux de réponse (niveau de preuve A) et réduit la toxicité (niveau de preuve A) par rapport à un traitement de 5FU en bolus, sans amélioration cliniquement importante de la survie.
Le 5FU en perfusion continue de hautes doses hebdomadaires sur 24 heures (Allemagne, AIO) ou sur 48 heures (Espagne, TTD) permet d’augmenter le taux de réponse mais pas la survie, par rapport à un schéma de 5FU-AF type Mayo clinic. Les perfusions hebdomadaires sur 24 heures du schéma AIO ont été démontrées moins efficaces sur la survie sans progression que les perfusions hebdomadaires associées à l’acide folinique. Les résultats concernant la qualité de vie n’ont jamais été publiés de manière détaillée.
L’adaptation pharmacocinétique individuelle des doses de 5FU est également une option permettant d’augmenter le taux de réponse.

5FU et cisplatine (CDDP)

Les résultats médiocres, puis l’apparition de l’oxaliplatine, ont abouti à l’abandon du cisplatine pour le traitement palliatif des cancers colorectaux.

5FU et mitomycine C

Le 5FU en perfusion continue associé à la mitomycine C améliore le taux de réponses (niveau de preuve B1) mais pas la survie globale par rapport au 5FU en perfusion continue. En dépit d’un taux de réponse élevé, cette association n’est guère utilisée en première ligne thérapeutique.

5FU et méthotrexate (MTX)

Compte tenu de l’efficacité modeste et de la modulation par l’acide folinique plus répandue, l’usage du méthotrexate a complètement disparu.

5FU et trimétrexate (TMX)

L’adjonction de trimétrexate au 5FU-AF n’améliore ni le taux de réponse, ni la survie (niveau de preuve B1).

5FU et interféron α (INFα)

L’interféron α augmente la toxicité du 5FU mais pas son efficacité (niveau de preuve A). Il ne doit donc pas être utilisé, d’autant qu’il ne dispose pas, en France, d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication.

5FU et PALA

L’adjonction de PALA n’améliore ni le taux de réponse, ni la survie (niveau de preuve A).

5FU et eniluracile

L’association de l’eniluracile au 5FU per os réduit la survie et la survie sans progression par rapport à un protocole 5FU-AF Mayo clinic (niveau de preuve C).

Administration orale de fluoropyrimidines

L’UFT associé à l’acide folinique et la capécitabine ne se sont pas montrés différents de l’association 5FU-AF de type Mayo clinic, en termes de réponse, de survie globale et de survie sans progression (niveau de preuve B1). Les profils de toxicité sont différents entre UFT-AF et 5FU-AF, de même qu’entre capécitabine et 5FU-AF (niveau de preuve B1).

En termes de qualité de vie, l’association UFT-AF n’apporte pas de bénéfice par rapport au 5FU-AF. Les résultats obtenus avec la capécitabine n’ont pas été publiés.

Le rapport efficacité/toxicité apparaît faiblement favorable aux fluoropyrimidines orales par rapport au 5FU-AF, tout en soulignant que le traitement 5FU-AF iv bolus, utilisé comme comparateur, est notoirement suboptimal en termes d’efficacité et de tolérance. Si la survie sans progression des patients sous capécitabine ne s’est pas révélée différente de celle des patients sous 5FU-AF, les données disponibles sont moins claires en ce qui concerne l’UFT. En effet, dans une des deux études ayant comparé UFT-AF et 5FU-AF, la survie sans progression est apparue plus courte avec UFT-AF.
Aucune comparaison par rapport au schéma 5FU continu type LV5FU2 n’est disponible.

Raltitrexed

Le raltitrexed a montré des résultats équivalents, en termes de réponse, à l’association 5FU-AF Mayo clinic, notoirement estimée comme suboptimale par rapport à d’autres schémas d’administration du 5FU (niveau de preuve A). Les résultats en termes de survie sans progression et de survie globale sont contradictoires (niveau de preuve C), avec deux essais sur trois défavorables au raltitrexed en termes de survie sans progression.
Les profils de toxicité observés sont différents entre le raltitrexed et l’association 5FU-AF bolus, sans différence en termes de survie globale et de qualité de vie (niveau de preuve A).
En revanche, dans deux essais publiés, le rapport efficacité/toxicité est défavorable au raltitrexed en comparaison aux schémas de 5FU continu (LV5FU2, 5FU continu hebdomadaire ou 5FU continu Lokich) (niveau de preuve A). Dans l’un des deux essais, les données publiées en termes de qualité de vie sont défavorables au raltitrexed. Le risque de toxicité est majoré par le non-respect des règles d’adaptation de doses en fonction de la clairance à la créatinémie. L’adaptation des doses en fonction de la clairance de la créatinine est impérative.

Irinotecan

Trois études randomisées de phase III rapportent une augmentation significative du taux de réponse objective et de la survie sans progression en cas de traitement par irinotecan + 5FU-AF par rapport à la même chimiothérapie sans irinotecan (niveau de preuve A).
Pour la survie globale, deux études sur trois ont observé une augmentation significative de 2 à 3 mois pour l’association 5FU-AF + irinotecan (niveau de preuve C).
Dans l’essai américain, la survie sans progression et la survie globale après irinotecan en monothérapie étaient globalement comparables à celles après 5FU-AF Mayo clinic.
L’amélioration de la survie ne s’accompagne pas de différence de qualité de vie, mais l’interprétation est toutefois difficile en raison du taux de données manquantes (niveau de preuve C).
Les accidents cardiovasculaires et les thromboses sont une toxicité potentielle de l’association 5FU-AF + irinotecan, que le 5FU soit administré en bolus ou en perfusion (niveau de preuve C).
Globalement, l’essai américain a été plus toxique que le schéma européen en raison de l’administration 5FU en bolus.
En conclusion, le rapport bénéfice/risque est favorable à l’irinotecan, en particulier dans le schéma européen.

Oxaliplatine

L’oxaliplatine en monothérapie a une activité antitumorale certaine, mais marginale, dans les cancers colorectaux métastatiques (niveau de preuve B1).
En association avec le 5FU modulé par l’acide folinique en première ligne, les essais montrent une amélioration du taux de réponse (niveau de preuve A) et de la survie sans progression (niveau de preuve A) mais pas de différence en termes de survie globale (niveau de preuve C).
Peu de données fiables sur la qualité de vie sont disponibles (niveau de preuve C). On ne peut donc conclure pour l’instant dans ce domaine.

Associations diverses

Le Folfox4 ou 6 et le Folfiri utilisés en première ligne donnent des résultats du même ordre de grandeur en termes d’efficacité et différents en termes de tolérance. Il n’est pas possible aujourd’hui de recommander de débuter une chimiothérapie palliative par une association plutôt que l’autre. À l’inverse, le Folfox4 est supérieur au traitement américain IFL (AF-5FU + irinotecan), tant en termes d’efficacité que de tolérance. Ces résultats ne sont pas contradictoires avec ceux de l’étude européenne, car il ne s’agit pas ici d’une comparaison directe entre l’oxaliplatine et l’irinotécan, mais d’une comparaison de deux schémas différant également par la dose et le mode d’administration du 5FU.

Chimiothérapie intra-artérielle des métastases hépatiques jugées non réséquables

La survie sans progression et la survie globale des patients traités par chimiothérapie intra-artérielle hépatique pour métastases hépatiques jugées non réséquables n’est pas différente de celle de patients traités par 5FU-AF iv bolus (niveau de preuve B1), tout en rappelant que ce traitement 5FU-AF iv bolus est notoirement suboptimal en termes d’efficacité et de tolérance.
La survie sans progression et la survie globale des patients traités par LV5FU2 en intra-artériel pour métastases hépatiques jugées non réséquables ne sont pas différentes de celles des patients traités par LV5FU2-iv (niveau de preuve B1). La qualité de vie, à 13 et 21 semaines après le début du traitement, des patients ayant répondu aux questionnaires, est significativement moindre pour ceux ayant reçu la CIAH (niveau de preuve B1).
Globalement, le rapport efficacité/toxicité semble peu favorable à la CIAH (surtout s’il s’agit d’associer 5FU et AF) par rapport à la chimiothérapie systémique.

Confrontation

Les nouvelles données ne sont pas cohérentes avec les données ayant servi à l’élaboration des recommandations du document initial. Ces nouvelles données ont modifié les Standards et les Options établis en 1997.
Les modifications portent sur l’utilisation de l’irinotecan, de l’oxaliplatine, des fluoropyrimidines orales et du méthotrexate.
L’utilisation de l’irinotecan et de l’oxaliplatine en association avec un traitement à base de 5FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5FU2) devient une attitude standard.
L’utilisation des fluoropyrimidines orales devient une alternative (option) chez les patients qui refusent les astreintes d’hospitalisation et les perfusions.
L’utilisation du méthotrexate combiné au 5FU n’est plus une alternative thérapeutique.

Standards, Options et Recommandations

Sont considérés comme standards, des protocoles de chimiothérapie qui améliorent la survie sans dégrader la qualité de vie ou avec une toxicité acceptable au terme d’études randomisées de phase III.

Standards, Options et Recommandations

Quel schéma thérapeutique adopter ?
(arbre 2)

Standards
La décision doit être partagée. Pour cela, il est nécessaire d’expliquer au patient les contraintes, les toxicités et les bénéfices attendus.
L’attitude standard consiste à proposer un traitement à base de 5FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5FU2), avec ou sans irinotecan ou oxaliplatine (niveau de preuve A).

Options
L'irinotecan, l’oxaliplatine et le raltitrexed seuls ou en association deux à deux peuvent être proposés chez les patients présentant une contre-indication au 5FU (niveau de preuve D).
Les fluoropyrimidines orales peuvent être proposées chez les patients qui refusent l’astreinte des hospitalisations et des perfusions (niveau de preuve B1).

Recommandations
Le choix entre les différentes options thérapeutiques doit être effectué en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des caractéristiques de la maladie.
Une bithérapie peut être préférée pour les patients à la limite de la réséquabilité. La pose d’un site implantable est recommandée.
La chimiothérapie intra-artérielle hépatique ne se conçoit qu’en cas de métastases hépatiques isolées et non réséquables et seulement dans des centres expérimentés.

 

Standards, Options et Recommandations

Évaluation du traitement
(arbre 2)

Standard
Pas d’attitude standard.

Option
Pas d’option.

Recommandations
Il est recommandé d’évaluer la réponse à la chimiothérapie tous les 2 à 3 mois.
Un avis chirurgical est recommandé en cas de réponse objective, surtout si la maladie ne touche qu’un seul organe.

Contributeurs

Date de la relecture : octobre 2003
P. Artru, gastro-entérologue, (Clinique Saint-Jean, Lyon), G. Auclerc, oncologue médical, (CHU La Pitié Salpêtrière, Paris), F. Borie, chirurgien, (Clinique Saint-Eloi, Montpellier), A. Botton, oncologue radiothérapeute, (Clinique Sainte-Marie, Pontoise), L. Cany, oncologue médical, (Polyclinique Francheville, Périgueux), P. Cellier, oncologue radiothérapeute, (Centre Paul-Papin, Angers), L. Chiche, chirurgien, (CHU Côte-de-Nacre, Caen), O. Clouet, oncologue médical, (Centre hospitalier Léon Touhladjian, Poissy), G. Dabouis, oncologue médical, (CHU Hôtel-Dieu, Nantes), A. de Gramont, oncologue médical, (Hôpital Saint-Antoine, Paris), E. Dorval, gastro-entérologue, (Hôpital Trousseau, Tours), J.B. Dubois, oncologue radiothérapeute, (Centre Val d'Aurelle, Montpellier), F. Economides, oncologue radiothérapeute, (Centre d'oncologie dunkerquois, Dunkerque), D. Elias, chirurgien, (Institut Gustave Roussy, Villejuif), J. Fraisse, chirurgien, (Centre Georges-François Leclerc, Dijon), F. Gilly, chirurgien, (Centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite), F. Guichard, oncologue radiothérapeute, (Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine, Bordeaux), P. Haegele, oncologue médical, (Centre Paul-Strauss, Strasbourg), J.H. Jacob, gastro-entérologue, (Centre François-Baclesse, Caen), H. Johanet, chirurgien, (Clinique Sainte-Marie, Pontoise), D. Langlois, oncologue radiothérapeute, (Clinique Saint-Michel, La Rochelle), H. Lauche, oncologue radiothérapeute, (Clinique Clementville, Montpellier), D. Luet, gastro-entérologue, (CHU, Angers), P. Maingon, oncologue radiothérapeute, (Centre Georges-François Leclerc, Dijon), C. Marchal, oncologue radiothérapeute, (Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy), O. Maton, oncologue radiothérapeute, (Polyclinique Francheville, Périgueux), T.D. Nguyen, oncologue radiothérapeute, (Institut Jean-Godinot, Reims), H. Orfeuvre, oncologue médicale, (Centre hospitalier Fleyriat, Bourg-en-Bresse), A. Pecking, médecin nucléaire, (Centre René-Huguenin, Saint-Cloud), J.P. Pignon, biostatisticien, (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), C. Platini, oncologue médical, (Hôpital Bel Air, Thionville), B. Pradere, chirurgien, (CHU Purpan, Toulouse), F. Reboul, oncologue radiothérapeute, (Clinique Sainte-Catherine, Avignon), A. Roth, oncologue médical, (Hôpital universitaire, Genève), F. Rothe-Thomas, radiothérapeute, (Centre hospitalier, Chambéry), J.F Seitz, gastro-entérologue, (Hôpital la Timone, Marseille), I. Soubeyran, pathologiste, (Institut Bergonié, Bordeaux), P. Troufléau, radiologue, (Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy), N. Tubiana-Mathieu, oncologue médical, (CHU, Limoges), P. Wolff, hépato-gastro-entérologue, (Cabinet médical gastroentérologie, Nîmes).

Comité d’organisation des SOR

T. Philip, directeur des SOR, pédiatre, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) ; B. Fervers, directeur adjoint des SOR, oncologue médical, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) ; P. Bey, représentant du Conseil d’administration de la FNCLCC, radiothérapeute, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) ; D. Maigne, délégué général de la FNCLCC, FNCLCC, Paris (Bureau exécutif) ; A. Bataillard, coordinatrice des SOR spécialistes, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; G. Gory-Delabaere, méthodologiste, pharmacien, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; L. Bosquet, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; N. Fabre, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; S. Rousmans, méthodologiste adjoint, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; E. Luporsi, méthodologiste associé, oncologue médical, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; S. Theobald, méthodologiste associé, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; F. Farsi, référent réseau, médecin de santé publique, FNCLCC, Paris (SOR spécialistes) ; J. Carretier, responsable des SOR SAVOIR PATIENT, méthodologiste, chargé de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) ; L. Leichtnam-Dugarin, méthodologiste, chargée de mission en santé, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) ; S. Brusco, méthodologiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) ; V. Delavigne, linguiste, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) ; E. Esteves, assistante, FNCLCC, Paris (SOR SAVOIR PATIENT) ; M. Haugh, responsable SOR projets internationaux, biochimiste, FNCLCC, Paris (projets internationaux) ; V. Millot, assistante de gestion, FNCLCC, Paris (projets internationaux) ; S. Guillo, documentaliste scientifique, FNCLCC, Paris (documentation) ; A.G. Guy, technicienne documentaliste, FNCLCC, Paris (documentation) ; S. Debuiche, responsable administrative, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) ; H. Borges-Paninho, chargée de l’édition des documents, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) ; D. Gouvrit, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) ; L. Pretet, assistante, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial) ; E. Sabatier, secrétaire, FNCLCC, Paris (service administratif et éditorial).

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