Ganglion sentinelle en routine dans le cancer du sein : expérience de l’Institut Curie

ARTICLE

Auteur(s) : Sophie Delahaye¹, Myriam Benamor², Claude Nos¹, Anne Vincent-Salomon³, Carl El Khoury², Virginie Doridot¹, Brigitte Sigal-Zafrani³, Krishna B. Clough¹, Groupe Sein de l’Institut Curie

¹ Service de chirurgie générale à orientation sénologique,
² Département d’imagerie médicale,
³ Service de pathologie, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris

Depuis maintenant une dizaine d’années, l’individualisation du ganglion sentinelle (GS) comme alternative au curage axillaire représente une avancée majeure dans la prise en charge du cancer du sein [1-3]. Les nombreuses publications sur le sujet ainsi que les résultats des études prospectives ont permis d’aboutir à un consensus international en 2001 [4] et français en 2003 [5].
Cette technique a imposé un changement de concept majeur dans la prise en charge chirurgicale des cancers du sein, notamment par le développement de la médecine nucléaire et des techniques spécifiques d’examen anatomopathologique. La prise en charge chirurgicale du cancer du sein est, de par cette technique, devenue véritablement multidisciplinaire [6]. À l’Institut Curie, nous avons développé l’apprentissage chirurgical de cette technique depuis 1996 [7] et celle-ci a commencé à être pratiquée en routine à partir de janvier 2000. Nous donnons ici les résultats de trois années d’expérience (2000, 2001 et 2002) du GS en routine en développant particulièrement les spécificités de cette technique, notamment la recommandation du diagnostic préopératoire systématique de cancer du sein invasif et la nécessité de réintervention systématique par curage en cas de positivité du ganglion sentinelle [5].

Résultats

Sept cent trente-huit patientes ont été opérées en trois ans avec une forte croissance du nombre des indications (tableau 1). Leur âge moyen était de 58 ans (extrêmes 27-97). Il s’agissait d’un cancer bilatéral pour 4 % des patientes. Parmi les patientes atteintes d’un cancer unilatéral, 9 % avaient un antécédent de cancer du sein controlatéral traité antérieurement.

Tableau 1. Descriptif des techniques d’identification du ganglion sentinelle (GS) de 2000 à 2002

Sur l’ensemble des patientes, 22 % étaient réglées, 41 % étaient ménopausées avec traitement hormonal substitutif et 37 % étaient ménopausées sans traitement hormonal.

Diagnostic préopératoire

Dans 80 % des cas, la chirurgie a débuté par le prélèvement du GS, comme prévu dans notre protocole, tandis que, dans 20 % des cas, elle a dû commencer par une tumorectomie à visée diagnostique. L’examen extemporané diagnostique de la tumeur a été fait soit parce qu’un prélèvement préopératoire n’avait pas été proposé, soit parce que les résultats des prélèvements préopératoires étaient suspects ou ininterprétables (tableau 2).

Tableau 2. Influence des résultats du diagnostic préopératoire sur le déroulement de la procédure

Identification du GS

Dans notre série, le GS n’a pas été identifié dans 4 % des cas, soit 30 patientes (tableau 3). Nous n’avons pas mis en évidence de différence significative entre les trois méthodes utilisées pour l’identification du GS (p = 0,6) (tableau 4).

Tableau 3. Résultats des GS et du curage axillaire

Tableau 4. Taux d’identification et d’échec d’identification des GS en fonction de la méthode de détection

Le ganglion sentinelle a été identifié chez 708 patientes (96 %) avec des taux similaires quelle que soit la méthode utilisée. Deux GS en moyenne ont été prélevés et analysés par patiente. Pour la technique au bleu seul (297 patientes), un contrôle de qualité de la couleur du GS transmis à l’anatomopathologiste a été réalisé dans 100 % des cas [9] ; 95,6 % des ganglions analysés étaient bien bleus.

Examen anatomopathologique du ganglion sentinelle

• Examen extemporané

L’examen extemporané du ganglion sentinelle par coupe congelée a été réalisé chez 409 patientes (58 %). Pour 61 de ces patientes (15 %), il a conclu à un envahissement métastatique du GS et le curage axillaire a été réalisé dans le même temps opératoire.
Pour 348 patientes, soit 85 % des examens extemporanés, l’analyse extemporanée était négative. Parmi ces 348 patientes, 16 avaient un envahissement métastatique du GS diagnostiqué à l’examen histologique définitif, ce qui donne une sensibilité de l’examen extemporané par coupe congelée pour la recherche de macrométastases de 79 %.
Cependant, pour 67 autres patientes dont l’examen extemporané était négatif, l’analyse définitive du GS par coupes sériées et immunohistochimie a permis d’identifier des micrométastases ou des cellules immunomarquées, ce qui porte à 43 % la sensibilité de l’examen extemporané (macro, micrométastases et cellules immunomarquées).

• Examen définitif

Au total, le ganglion sentinelle était le siège d’un envahissement métastatique dans 16 % des cas, 9 % étaient micrométastatiques en HES, 6 % présentaient des cellules immunomarquées et 69 % des GS étaient strictement indemnes (tableau 3).

Tumorectomie

Un traitement conservateur du sein par tumorectomie a pu être réalisé chez 730 patientes (99 %) en association avec l’individualisation des ganglions sentinelles.
L’information sur la taille clinique initiale a pu être obtenue chez 613 patientes. Cinq cent soixante-six patientes (92 %) présentaient une tumeur classée T1 dont 159 (26 %) étaient non palpables. Quarante-sept patientes (8 %) présentaient une lésion classée T2. L’information sur la taille échographique des tumeurs a été obtenue chez 567 patientes, la taille moyenne était de 10,3 mm (extrêmes 3-25). Toutes les patientes étaient classées N0 mais 14,5 % présentaient un ganglion palpable dans l’aisselle jugé réactionnel à la ponction diagnostique préopératoire.
Les résultats anatomopathologiques de la pièce opératoire ont confirmé le caractère infiltrant de la tumeur chez 728 patientes (98,7 %). Pour 9 patientes (1,2 %), l’analyse histologique a mis en évidence un carcinome intracanalaire strict. Enfin, pour une patiente (0,1 %) présentant une tumeur infraclinique, la cytologie concluait à un adénocarcinome tandis que l’analyse histologique trouvait une lésion bénigne. Il s’agissait, en fait, d’un faux positif d’un diagnostic préopératoire cytologique qui s’est avéré être une lésion d’adénose sclérosante de 5 mm de diamètre.
Les informations sur l’histologie des 738 tumeurs analysées figurent sur le (tableau 5).

Tableau 5. Caractéristiques histologiques des tumeurs opérées

Taux de réintervention

Les réinterventions ont concerné 152 patientes (20,5 %).
Pour 98 patientes (13,2 %), la réintervention consistait en un curage axillaire pour GS positif. Les résultats du curage en fonction des caractéristiques du GS sont répertoriés dans le tableau 3. Pour 29 autres patientes (4 %), la réintervention comprenait à la fois un curage axillaire et une reprise de tumorectomie. Au total, 127 (98 + 29) patientes (17,2 %) ont donc été réopérées pour un curage axillaire.
Il est à noter que 19 patientes qui présentaient un GS positif n’ont pas été réopérées pour des raisons diverses exposées dans le (tableau 6).

Tableau 6. Caractéristiques des 19 patientes avec GS positif (métastatique ou micrométastatique) qui n’ont pas eu de curage axillaire

Enfin, 25 autres patientes (3,4 %) ont été réopérées uniquement pour des berges atteintes. Les réinterventions pour berges atteintes ont concerné 54 (29 + 25) patientes (7,3 %), dont 20 ont dû avoir une mammectomie.
Dans cette série, où le recul moyen est de 18 mois, aucun cas de récidive locale axillaire n’a été observé à ce jour.

Discussion

La pratique de la technique du ganglion sentinelle « en routine » à l’Institut Curie a entraîné de profondes modifications dans la prise en charge des patientes consultant pour une petite tumeur du sein. Nous sommes passés d’une situation où la chirurgie était standardisée avec des curages axillaires programmés et une hospitalisation de durée moyenne de 4 jours à une situation différente : les patientes ont presque toutes, avant l’intervention, un geste programmé au plateau technique de sénologie interventionnelle (cytoponction, biopsie, repérage tumoral, injection isotopique) et sortent généralement dès le lendemain de l’opération. L’équipe médicale multidisciplinaire a dû s’adapter progressivement à cette nouvelle technique [6]. Le GS étant une technique non évaluée à long terme, il nous a semblé nécessaire de la pratiquer dans les meilleures conditions possibles, en accord avec les données de la littérature, pour éviter les risques de récidive axillaire [4, 5, 8]. Pour cette raison, nous avons choisi de faire pratiquer une courbe d’apprentissage aux chirurgiens avant de les autoriser à pratiquer cette technique [5, 9]. Dans cet esprit, nous avons toujours conservé un site d’injection péritumoral au contact de la tumeur car les injections péri-aréolaires n’ont pas été validées dans de grandes séries. Nos choix émanent directement des conférences de consensus internationale [4] et nationale [5].
Dans un but de reproductibilité des résultats, nous avons standardisé nos pratiques à tous les niveaux. Outre l’analyse de ces résultats, cet article évalue les points forts et faibles de la prise en charge des patientes. Trois questions sont discutées ici : Faut-il faire systématiquement des prélèvements préopératoires ? Faut-il faire systématiquement une détection des ganglions sentinelles à l’aide d’une méthode combinée ? Enfin, point le plus important à notre avis, comment limiter le risque de réintervention ?

Diagnostic préopératoire

Le diagnostic préopératoire de carcinome infiltrant apporte de grands bénéfices à l’organisation de la chirurgie. Cette notion fait d’ailleurs l’objet de la recommandation n° 6 des bonnes pratiques où il est stipulé que l’on doit avoir obtenu une preuve histologique de cancer du sein invasif avant une biopsie de GS [5]. L’argument majeur pour cette pratique est le gain de temps obtenu lorsque l’intervention commence par le prélèvement du GS. En effet, le GS est confié pour l’analyse extemporanée pendant que le chirurgien effectue la tumorectomie. Cette diminution du temps opératoire par rapport à une tumorectomie première sous extemporané diagnostique suivi d’un prélèvement du GS, également examiné sous extemporané, est estimée à 30 minutes, bien que la présente étude n’ait pas eu pour but de mesurer précisément les durées d’intervention.
Le deuxième argument en faveur du diagnostic préopératoire repose sur le fait que la détection peropératoire du GS est gênée par la tumorectomie, que celle-ci soit antérieure de plusieurs jours ou qu’il s’agisse d’une tumorectomie sous extemporané. En effet, si la tumeur est en place, le taux d’identification du GS avec injection péritumorale est meilleur, que l’on utilise le bleu seul ou le bleu avec isotopes [8, 10].
Le troisième argument en faveur de prélèvements diagnostiques préopératoires concerne l’opportunité d’informer complètement la patiente du déroulement de l’intervention, des projets thérapeutiques possibles (curage axillaire, réintervention, chimiothérapie, radiothérapie) et de sélectionner préalablement en préopératoire les patientes relevant ou non de la technique du ganglion sentinelle.
Notre attitude systématique de diagnostic préopératoire a abouti à opérer des cancers dans plus de 99 % des cas, puisque seule une patiente présentant une lésion bénigne a eu un prélèvement du ganglion sentinelle. Ce cas unique ne repose pas la question de l’examen extemporané systématique de la tumeur. En effet, la morbidité engendrée par le prélèvement d’un GS est jugée nettement inférieure à celle d’un curage, comme le montre les séries publiées [11, 12]. Cependant, pour des cas individuels, des séquelles fonctionnelles peuvent se manifester au niveau de l’aisselle opérée, sans que l’on puisse préciser les morbidités relatives selon le mode de détection du GS. La méthode préconisée (isotopes + bleu) permet théoriquement une chirurgie plus ciblée car la position du GS est connue par l’exploration percutanée tandis que le bleu seul nécessite une exploration plus complète de l’aisselle.
Dans notre série, 9 patientes (1 %) présentant un carcinome intracanalaire strict ont eu un prélèvement d’un GS par excès. Ce taux nous semble difficile à améliorer puisque le diagnostic histologique préopératoire n’est pas toujours possible. Pour les tumeurs de moins de 7 mm, seuls des diagnostics cytologiques sous contrôle échographique ont été réalisés. Certaines équipes étudient actuellement l’intérêt d’une stadification ganglionnaire par GS en cas de carcinome intracanalaire [13].

Méthode d’identification

La faisabilité de la technique n’est plus à démontrer et beaucoup d’équipes publient des taux d’identification du GS en routine proches de 100 % [12, 14]. Avec 96 % d’identifications, l’expérience de l’Institut Curie va dans ce sens. Ces bons résultats sont probablement surtout dus à la pratique réservée aux seuls chirurgiens entraînés [9]. Cependant, nos méthodes d’identification sont diverses. Depuis 3 ans, nous avons introduit la technique scintigraphique pour la détection des ganglions sentinelles, technique que nous réservons essentiellement aux tumeurs des quadrants internes et aux patientes en excès pondéral [15, 10]. À l’inverse, pour les patientes non obèses avec des seins de volume petit ou moyen, présentant des tumeurs de localisation plutôt externe, nous utilisons la technique au bleu seul [16]. C’est probablement ce choix préalable en fonction de la morphologie des patientes et de la position tumorale qui explique le bon taux d’identification par la technique au bleu seul et qui ne permet pas, sur l’ensemble des données dont nous disposons pour cette série, de mettre en évidence une technique significativement plus fiable pour l’identification des GS.
Après analyse des 30 cas d’échec d’identification du GS, il apparaît cependant que 47 % de ces échecs ont eu lieu après tentative d’identification au bleu seul contre 23 % avec l’injection d’isotope et de bleu et 30 % en ajoutant la scintigraphie. Ces chiffres sont en faveur d’un gain d’identification en cas de multiplicité des techniques, idée largement développée récemment dans la littérature [5, 14, 17].
Le nombre de ganglions sentinelles prélevés est stable en fonction des années (tableau 1), la tendance actuelle est de chercher un deuxième GS quand un premier a été détecté car l’analyse de plus d’un GS est un facteur permettant de diminuer le risque de faux négatifs [18].

Réinterventions

La recommandation n° 11 des bonnes pratiques du ganglion sentinelle stipule que, dans tous les cas de GS positif, quelle que soit la taille de la métastase (métastase partielle ou complète, micrométastase ou quelques cellules immunomarquées), il faut pratiquer un curage axillaire [5]. Clairement, les réinterventions pour curage axillaire constituent le principal défaut de cette technique. Ces réinterventions ont concerné 17,2 % des patientes de cette série. Pour ces patientes réopérées, la technique du GS ne constitue donc pas une avancée thérapeutique, d’autant qu’un curage réalisé 15 jours après un GS est potentiellement source de séquelles fonctionnelles.
Pour diminuer ce taux de réinterventions, il faut améliorer les performances du diagnostic extemporané du GS. Le diagnostic par coupe congelée semble être spécifique et l’objectif de diagnostiquer toutes les macrométastases des GS devrait être possible. Cependant, dans notre série, la sensibilité de l’examen extemporané n’est que de 78 % pour les macrométastases. Ceci est probablement lié au fait que seul le GS le plus suspect macroscopiquement était analysé en extemporané quand plusieurs GS étaient prélevés.
Pour le diagnostic extemporané des micrométastases, la technique par coupe congelée n’est pas sensible. Actuellement, d’autres méthodes sont à l’étude, telles que les coupes avec apposition [19].
L’amélioration du taux de réintervention passe aussi par l’obtention de berges saines puisque 7,3 % des patientes ont été réopérées pour berges atteintes à l’histologie.
L’analyse peropératoire du GS, en cas de positivité, permet aussi de diminuer le délai à l’instauration de la chimiothérapie adjuvante qui peut être programmée dès le lendemain de l’intervention.
Enfin, 19 patientes ayant un GS positif n’ont pas été réopérées, posant le problème du risque et de l’acceptabilité des réinterventions (tableau 6). Dès la première consultation, l’éventualité d’une réintervention doit être clairement expliquée aux patientes. Le curage complémentaire qui représente l’exérèse des ganglions non sentinelles est systématiquement proposé en cas de micrométastases (≤ 2 mm) [20] ou de cellules immunomarquées dans les ganglions sentinelles [5, 21]. Il n’est pas encore possible de déterminer une sous-population pour qui ce curage serait inutile, notamment après analyse des ganglions non sentinelles [21-23]. Il est certainement trop tôt pour proposer une alternative thérapeutique (irradiation axillaire, abstension) en dehors d’un essai thérapeutique. Ces essais sont actuellement en cours : essai EORTC Amaros comparant l’irradiation axillaire au curage axillaire [24] et essai américain Acosog 0011 comparant le curage axillaire à l’abstension thérapeutique après GS positif [25].

Conclusion

Notre évaluation de 3 ans de pratique de la technique du ganglion sentinelle en routine a mis en exergue les points forts et faibles de notre pratique. Le diagnostic systématique préopératoire a permis de sélectionner des patientes atteintes de petits carcinomes infiltrants dans quasiment tous les cas. Le site d’injection péritumoral, au plus près de la tumeur, a toujours été respecté, même pour les tumeurs infracliniques. Les trois quarts des patientes opérées ont a priori bénéficié de cette technique qui a mis en évidence un GS indemne ou un GS positif à l’examen extemporané. Pour les autres patientes, cette technique n’a pas été bénéfique puisqu’elle a soit échoué, soit entraîné une réintervention. Ces chiffres seront certainement améliorés au fil des années, notamment quand le pronostic des patientes présentant un GS micrométastatique aura été précisé. Cependant, la technique du GS dans le cancer du sein n’est à ce jour pas encore validée et les grands essais randomisés (Almanac en Angleterre [26], NSABP 32 aux États-Unis [27], GFGS 01 en France) devront permettre d’affirmer si elle n’entraîne pas de préjudice carcinologique à long terme.

Remerciements. Les auteurs remercient Marie-Christine Falcou, Service de biostatistiques, les médecins qui ont participé à cette étude : Carl El Khoury, Martine Meunier, Anne Tardivon, Fabienne Thibault en sénologie interventionnelle ; Krishna B. Clough, Virginie Doridot, Jean-Noël Guglielmina, Jean-Pierre Hamelin, Denis Heitz, Vincent de Margerie, Claude Nos, Rémy Salmon en chirurgie sénologique ; Paul Fréneaux, Pascal Génin, Jerzy Klijanenko, Christophe Rosty, Xavier Sastre-Garau, Brigitte Sigal-Zafrani, Anne Vincent-Salomon en pathologie et les membres du Groupe Sein de l’Institut Curie : Bernard Asselain, Alain Aurias, Emmanuel Barrillot, François Campana, Krishna Clough, Patricia de Crémoux, Olivier Delattre, Véronique Diéras, Jean-Marc Extra, Alain Fourquet, Henri Magdelenat, Martine Meunier, Claude Nos, Thao Palangie, Pierre Pouillart, Marie-France Poupon, François Radvanyi, Xavier Sastre-Garau, Brigitte Sigal-Zafrani, Dominique Stoppa-Lyonnet, Anne Tardivon, Fabienne Thibault, Jean-Paul Thiery, Anne Vincent-Salomon.

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