La troxacitabine

ARTICLE

Auteur(s) : Henriette Gourdeau*, Jacques Jolivet*

* Shire BioChem Inc., 275, boulevard Armand-Frappier, Québec Canada, H7V 4A7

Article reçu le 23 juin 2003, accepté le 3 octobre 2003

Structure et mécanisme d’action

La troxacitabine est un analogue de la désoxycytidine qui a une activité antinéoplasique dans plusieurs modèles de cancers expérimentaux [1-5]. Sa structure chimique s’apparente à celle de la lamivudine, un médicament employé dans la thérapie associative de l’infection à VIH et le traitement de l’hépatite B [6-9]. Contrairement aux nucléosides naturels et à d’autres analogues de la désoxycytidine utilisés en clinique, telles la gemcitabine (2’,2’-difluoro-2’-déoxycytidine, ou dFdC) et la cytarabine (araC), qui sont dans la configuration β-D, la troxacitabine est dans une configuration énantiomérique opposée, β-L (figure 1). Elle utilise les mêmes voies d’activation intracellulaire que l’araC et la gemcitabine : l’étape d’activation métabolique clé de tous ces analogues est la phosphorylation initiale en leur dérivé 5’-monophosphate. Cette réaction est contrôlée par la désoxycytidine kinase (dCK) [1, 10]. La formation de la troxacitabine triphosphate (TP) à partir du diphosphate (DP) se fait cependant par l’intermédiaire de la phosphoglycérate kinase et non par la nucléoside diphosphate kinase, comme c’est le cas pour les nucléosides de configuration naturelle [10, 11]. La forme intracellulaire finale active, la troxacitabine triphosphate (TP), est un substrat des différentes polymérases qui agit par compétition avec le dCTP endogène pour s’incorporer à l’ADN, ce qui est à l’origine de son activité antinéoplasique [12, 13]. La troxacitabine TP n’ayant pas de groupement OH en position 3’ ne permet pas la formation de la liaison phosphodiester 5’-3’ (figure 2) lors de la synthèse de l’ADN. Son incorporation empêche donc immédiatement l’élongation de l’ADN. Cette propriété contraste avec celles des dFdCTP et de l’araCTP qui, eux, sont suivis de l’addition d’un ou de plusieurs nucléotides supplémentaires avant l’arrêt de la réplication de l’ADN [14, 15]. L’endonucléase humaine APE1 excise la troxacitabine monophosphate de l’ADN [16] tandis que la gemcitabine et l’araC sont excisées par une exonucléase cytoplasmique 3’ → 5’ [17]. La troxacitabine diffère aussi de la gemcitabine et de l’araC en n’étant pas inactivée par la cytidine déaminase [1]. Une autre caractéristique unique est qu’elle franchit les membranes cellulaires par diffusion passive sans emprunter les transporteurs de nucléosides comme la gemcitabine et l’araC [18]. Ainsi, des cellules cancéreuses avec des transporteurs de nucléosides anormaux sont réfractaires à l’araC et à la gemcitabine mais demeurent sensibles à la troxacitabine [18].

Études précliniques

La troxacitabine a un large spectre d’activité antitumorale préclinique (tableau 1). Elle est active dans des modèles de xénogreffes de cancers prostatiques et rénaux humains [2] et dans le modèle de xénogreffe de cancer colorectal HT29, une tumeur expérimentale peu sensible à la chimiothérapie [19]. Son effet antitumoral est cependant moins prononcé dans des xénogreffes de cancer pulmonaire. Dans un modèle d’hépatocarcinome, elle s’est avérée aussi efficace après administration orale qu’après administration intrapéritonéale tandis que l’araC était inefficace [1]. Des études pharmacocinétiques chez le rat ont en effet démontré qu’elle était absorbée per os avec une biodisponibilité moyenne de 37 ± 25 % [20]. Elle s’est avérée plus active que la gemcitabine dans la xénogreffe de cancer pancréatique Panc-01 et a démontré une activité modérée dans le modèle MiaPaCa, réfractaire à la gemcitabine [4]. Nous avons également comparé son effet antileucémique à celui de l’araC dans deux modèles de leucémies humaines xénogreffées : la leucémie promyélocytaire HL60 et la leucémie aiguë lymphoblastique CCRF-CEM. L’araC était peu active dans le modèle HL60 car ces cellules ont une activité de cytidine déaminase élevée tandis que la troxacitabine a démontré un effet antileucémique prononcé puisqu’elle n’est pas catabolisée par cette enzyme [5]. Les deux nucléosides ont eu une activité antileucémique comparable dans la lignée CCRF-CEM qui exprime peu la cytidine déaminase. Nos résultats suggèrent donc un avantage thérapeutique de la troxacitabine dans les cellules cancéreuses porteuses d’une activité accrue de cytidine déaminase.

Conséquemment à l’activité antileucémique préclinique de la troxacitabine, nous avons étudié les associations troxacitabine-araC et troxacitabine-imatinib mésylate (Glivec^®). L’administration de la troxacitabine en combinaison avec l’araC a permis une augmentation du temps de survie des animaux xénogreffés comparativement à une monothérapie à l’araC ou à la troxacitabine [21]. Des études suggèrent que l’effet additif de ces deux analogues de désoxynucléosides est dû à un retard dans la réparation de l’ADN et non à une interaction métabolique ou pharmacocinétique [21]. En association avec l’imatinib mésylate, la troxacitabine a significativement prolongé le temps de survie des souris xénogreffées avec des cellules de leucémie myéloïde chronique humaines, produisant des guérisons complètes à des doses où l’imitinib mésylate était inactif administré en monothérapie [22].

Le phénotype de résistance multiple aux médicaments cytotoxiques (MDR) est un phénomène observé aussi bien dans les tumeurs solides que dans les leucémies humaines. Le profil MDR typique est associé à l’expression du gène mdr1 qui encode un transporteur membranaire, la P-glycoprotéine (Pgp). Dans plusieurs types de tumeurs incluant les leucémies, une corrélation a été établie entre l’expression de la Pgp et la résistance envers divers médicaments anticancéreux, dont les anthracyclines et les alcaloïdes de la vinca [23, 24]. Puisque le transport transmembranaire de la troxacitabine se fait par diffusion passive, nous avons évalué son activité dans des tumeurs surexprimant la Pgp. La troxacitabine a induit des régressions complètes dans des xénogreffes de carcinomes épidermoïdes résistantes à la vinblastine (KBV) et de leucémies promyélocytaires résistantes à la doxorubicine (HL60/R10 et HLR/ADR) confirmant qu’elle n’est pas un substrat pour la Pgp [25].

La troxacitabine n’induit pas de toxicité significative chez la souris et le rat, même à doses élevées. En revanche, le singe est beaucoup plus sensible à ses effets toxiques avec une dose maximale tolérée 1 000 fois plus faible que celle tolérée par les rongeurs (la dose maximum chez le singe et le rat est respectivement de 1 mg/kg et supérieure à 2 000 mg/kg). Les toxicités observées sont hématologiques et gastro-intestinales avec en plus des mucites et des réactions cutanées.

Essais cliniques

Tumeurs solides

Trois études de phase I ont été complétées chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires à la chimiothérapie. L’administration de troxacitabine par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en perfusion de 30 minutes a permis de déterminer que la neutropénie était dose-limitante avec une dose recommandée de 10 mg/m² [26]. Dans une deuxième étude, la troxacitabine a été administrée pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines en perfusions de 30 minutes. Les toxicités dose-limitantes étaient la neutropénie et les éruptions cutanées et les doses recommandées de 1,5 mg/m²/j pour les patients ayant antérieurement reçu une chimiothérapie peu myéloablative et de 1,2 mg/m²/j pour les patients lourdement prétraités [27]. Dans une troisième étude, la troxacitabine a été administrée une fois par semaine pendant 3 semaines en perfusion de 30 minutes toutes les 4 semaines. La myélosuppression prolongée s’est avérée dose-limitante avec une dose recommandée de 3,2 mg/m²/semaine [28].
Les paramètres pharmacocinétiques de la troxacitabine étaient linéaires à des doses s’étalant de 0,72 à 10 mg/m² et étaient semblables dans les trois études de phase I. Quarante-huit heures après son administration, 77 % de la troxacitabine avait été éliminée sous forme inchangée dans les urines. Aucun de ses métabolites n’a pu être identifié dans le plasma ou les urines de patients traités. Sa clairance systémique diminue de 20 % suite à une administration de 5 jours consécutifs [27].
Des études pilotes de phase II ont été effectuées en administrant la troxacitabine à une dose de 10 mg/m² toutes les 3 semaines à des patients atteints d’un cancer avancé de la prostate, du côlon, du pancréas, du rein, du poumon non à petites cellules [29] et de mélanomes. Deux réponses partielles ont été observées chez 33 patients évaluables dans l’étude du cancer du rein [30]. Vingt et un patients ont eu une maladie stable (durée médiane 4,4 mois) dont 8 de plus de 6 mois. L’analyse des données selon les critères pronostiques de Motzer et al. [31] suggère que la troxacitabine pourrait avoir un effet thérapeutique dans le cancer du rein puisque la médiane de survie était de 18 mois dans le groupe à risque intermédiaire et de 8 mois dans le groupe à risque élevé comparativement à 10 et 4 mois dans l’étude rétrospective de Motzer. Une étude de phase III serait nécessaire pour confirmer ces observations.
Une réponse partielle a été observée suite à l’administration de 10 mg/m² de troxacitabine toutes les 3 semaines chez 6 patients porteurs d’un cancer du pancréas qui n’avaient pas antérieurement reçu de chimiothérapie. Aucun des 9 autres patients préalablement traités n’a répondu au traitement. La troxacitabine a été par la suite réévaluée dans le cancer du pancréas à une dose de 1,5 mg/m² en perfusion intraveineuse pendant 5 jours consécutifs toutes les 4 semaines chez 54 patients préalablement non traités par chimiothérapie [32]. Les résultats préliminaires indiquent une diminution des taux sériques du marqueur tumoral CA19-9 chez 21 patients (39 %), dont 6 (11 %) ont vu leurs taux chuter de plus de 50 %. Bien que 25 patients aient présenté une stabilisation tumorale, aucune réponse objective (partielle ou complète) n’a été enregistrée. La médiane de survie était de 5,4 mois. Ces résultats ne peuvent pas être directement comparés à ceux obtenus avec la gemcitabine [33] mais suggèrent que la troxacitabine pourrait avoir un effet anticancéreux dans cette néoplasie.
Les toxicités dose-limitantes observées dans les études de phase II ont été principalement hématologiques et cutanées : neutropénie (parfois fébrile), stomatite, éruptions cutanées et syndrome mains-pieds. Les effets secondaires les plus fréquents (≥ 10 % dans chaque étude) ont été cutanés (éruptions, démangeaisons, alopécie, sécheresse de la peau, syndrome mains-pieds, pigmentation anormale, décoloration, photosensibilité), gastro-intestinaux (nausées, anorexie, vomissements) et fatigue. Les éruptions cutanées sont fréquentes mais leur sévérité semble amoindrie par un traitement prophylactique de prednisone qui suivent les 5 à 7 premiers jours suite à l’administration de la troxacitabine.
Une synergie in vitro a récemment été démontrée entre la troxacitabine et la gemcitabine dans quatre lignées cellulaires pancréatiques humaines et un effet additif noté in vivo dans une xénogreffe établie à partir d’une de ces lignées [34]. Les résultats préliminaires d’un essai clinique de phase I récemment complété démontrent que la troxacitabine et la gemcitabine peuvent être combinées sans toxicités excessives [35]. Les doses recommandées de la combinaison sont 8 mg/m² de troxacitabine le jour 1 et 1 000 mg/m² de gemcitabine les jours 1 et 8 pour un cycle de 3 semaines.

Leucémies aiguës

Une étude de phase I-II a évalué la troxacitabine administrée pendant 5 jours consécutifs toutes les 4 semaines par perfusion intraveineuse de 30 minutes chez des patients souffrant de leucémies aiguës réfractaires. Les toxicités dose-limitantes ont été la stomatite et le syndrome mains-pieds et la dose recommandée était de 8 mg/m²/j [36]. Trois réponses complètes et une réponse partielle ont été observées chez 30 patients atteints d’une leucémie aiguë myéloblastique. Un patient atteint d’un syndrome myélodysplasique a eu une réponse complète mais sans normalisation de sa thrombopénie et la seule leucémie myéloïde chronique en crise blastique s’est retransformé en phase chronique. Dans la phase II de cette étude, 42 patients ont été traités à la dose recommandée : 2 réponses complètes et 1 réponse partielle (18 %) ont été observées chez 16 patients porteurs d’une leucémie aiguë myéloblastique récidivante. Aucun des 16 patients atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique n’a répondu au traitement et 6 (37 %) des 16 leucémies myéloïdes en crise blastique se sont retransformés en phase chronique [37]. Dans une étude de phase II subséquente, 4 des 31 patients en crise blastique dont 29 avaient progressé malgré un traitement à l’imatinib mésylate ont eu une réponse à la troxacitabine administrée à une dose de 8 mg/m²/jour pendant 5 jours [38].
Dans une autre étude de phase I-II, la troxacitabine a été associée avec l’araC, l’idarubicine ou le topotécan [39]. Des 31 patients porteurs d’une leucémie aiguë myéloblastique traités avec l’association araC-troxacitabine, 4 réponses complètes et 4 autres sans normalisation du décompte plaquettaire ont été enregistrées pour un taux de réponse global de 26 %. Les réponses complètes ont été respectivement de 2/14 et 1/17 pour les associations idarubicine-troxacitabine et topotécan-troxacitabine [39]. Ces réponses positives suggèrent que la troxacitabine pourrait faire partie du traitement actuellement utilisé chez les patients adultes en rechute atteints d’une leucémie aiguë myéloïde [40].
Dans une étude récemment publiée, les taux de réponse complète à l’araC-idarubicine (bras témoin), araC-troxacitabine et troxacitabine-idarubicine en première ligne ont été comparés chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë âgés d’au moins 50 ans et ayant un caryotype de mauvais pronostic [41]. Les patients ont été randomisés selon une méthode adaptative : initialement, la randomisation était équilibrée entre les trois bras mais, au fur et à mesure que les réponses complètes étaient observées, les probabilités de randomisation étaient modifiées en faveur des bras thérapeutiques avec le plus de réponses initiales. Les taux de réponses complètes ont été de 10/18 (55 %) dans le bras témoin araC-idarubicine, 5-11 (45 %) avec troxacitabine-araC et 1/5 (20 %) pour le groupe troxacitabine-idarubicine. Les durées de rémission et de survie ont été les mêmes dans les trois groupes. Cependant, le groupe témoin contenait plus de patients avec une cytogénétique favorable et moins de patients avec une atteinte hématologique précédant le diagnostic de leucémie comparativement aux groupes expérimentaux. Il y avait trop peu de patients pour évaluer l’impact de ces variables sur les résultats observés. L’étude s’est terminée lorsqu’il a été déterminé qu’il était improbable que le bras troxacitabine-araC soit supérieur au bras témoin dans le traitement de cette population de patients leucémiques.

Conclusion

La troxacitabine est un analogue de la désoxycytidine avec une configuration stéréochimique non naturelle qui a des caractéristiques pharmacologiques différentes de celles des analogues naturels telles l’araC et la gemcitabine. Elle n’est pas transportée par les transporteurs des nucléosides, n’est pas inactivée par la cytidine déaminase et n’est pas excisée de l’ADN par les mêmes enzymes. Elle s’est avérée efficace dans plusieurs modèles tumoraux, y compris des modèles de résistance multiple envers les médicaments (MDR) et des modèles peu chimiosensibles comme le HT29. Son activité préclinique notable a permis de démarrer son développement clinique. Cet antinéoplasique a déjà été administré à plus de 600 patients dans des essais de phases I et II. Des signes d’activité anticancéreuse prometteurs ont été observés à cette date chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique, de leucémie myeloïde chronique en phase blastique, de cancer du rein et du pancréas. Les essais cliniques de la troxacitabine sont appelés à se poursuivre dans les prochaines années. n

Références

1. Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unatural L configuration. Cancer Res 1995 ; 55 : 3008-11.

2. Kadhim SA, Bowlin TL, Waud WR, Angers EG, Bibeau L, DeMuys JM, et al. Potent antitumor activity of a novel nucleoside analogue, BCH-4556 (beta-L-dioxolane-cytidine), in human renal cell carcinoma xenograft tumor models. Cancer Res 1997 ; 57 : 4803-10.

3. Rabbani SA, Harakidas P, Bowlin T, Attardo G. Effect of nucleoside analogue BCH-4556 on prostate cancer growth and metastases in vitro and in vivo. Cancer Res 1998 ; 58 : 3461-5.

4. Weitman S, Marty J, Jolivet J, Locas C, Von Hoff DD. The new dioxolane, (–)-2’-deoxy-3’-oxacytidine (BCH-4556, troxacitabine), has activity against pancreatic human tumor xenografts. Clin Cancer Res 2000 ; 6 : 1574-8.

5. Gourdeau H, Bibeau L, Ouellet F, Custeau D, Bernier L, Bowlin T. Comparative study of a novel nucleoside analogue (Troxatyl^tm, troxacitabine, BCH-4556) and araC against leukemic human tumor xenografts expressing high or low cytidine deaminase activity. Cancer Chemother Pharmacol 2001 ; 47 : 236-40.

6. Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv Intern Med 2001 ; 46 : 107-35.

7. Van Leeuwen R, Katlama C, Kitchen V, Boucher CA, Tubiana R, McBride M, et al. Evaluation of safety and efficacy of 3TC (lamivudine) in patients with asymptomatic or mildly symptomatic human immunodeficiency virus infection: a phase I/II study. J Infect Dis 1995 ; 171 : 1166-71.

8. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy. N Engl J Med 1997 ; 337 : 734-9.

9. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997 ; 337 : 725-33.

10. Milano G, Chamorey A-L, Thyss A. Pharmacologie clinique des analogues de nucléosides. Bull Cancer 2002 ; 89 : S71-5.

11. Krishnan Preethi, Fu Q, Liou Jieh-Yuan, Dutshman G, Cheng YC. Phosphorylation of pyrimidine L-deoxynucleoside analog diphosphates. J Biol Chem 2002 ; 277 : 5453-9.

12. Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res 1996 ; 56 : 4187-91.

13. Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L-and D-enantiomers of 2’,3’-dideoxycytidine 5’-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases: implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem 1995 ; 270 : 23055-9.

14. Plunkett W, Huang P, Gandhi V. Preclinical characteristics of gemcitabine. Anticancer Drugs 1995 ; 6 : 7-13.

15. Huang P, Chubb S, Hertel L, Grindey GB, Plunkett W. Action of 2’,2’-difluoro-deoxycytidine on DNA synthesis. Cancer Res 1991 ; 51 : 6110-7.

16. Chou KM, Kukhanova M, Cheng YC. A novel action of human apurinic/apyrimidinic endonuclease: excision of L-configuration deoxyribonucleoside analogs from the 3’ termini of DNA. J Biol Chem 2000 ; 275 : 31009-15.

17. Pelicano H, Kukhanova M, Cheng Y. Excision of beta-D- and beta-L-nucleotide analogs from DNA by the human cytosolic 3’-to-5’ exonuclease. Mol Pharmacol 2000 ; 57 : 1051-5.

18. Gourdeau H, Clarke ML, Ouellet F, Mowles D, Selner M, Richard A, et al. Mechanisms of uptake and resistance to troxacitabine, a novel deoxycytidine nucleoside analogue, in human leukemic and solid tumor cell lines. Cancer Res 2001 ; 61 : 7217-24.

19. Okuno S, Harada M, Yano T, Yano S, Kiuchi S, Tsuda N, et al. Complete regression of xenografted human carcinomas by camptothecin analogue-carboxymethyl dextran conjugate (T-0128). Cancer Res 2000 ; 60 : 2988-95.

20. Moore LE, Boudinot FD, Chu CK. Preclinical pharmacokinetics of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel anticancer agent, in rats. Cancer Chemother Pharmacol 1997 ; 39 : 532-6.

21. Bouffard DY, Jolivet J, Leblond L, Hamelin B, Ouellet F, Barbeau S, et al. Complementary antineoplastic activity of the cytosine nucleoside analogues troxacitabine (Troxatyl) and cytarabine in human leukemia cells. Cancer Chemother Pharmacol 2003 ; 52 : 497-506.

22. Orsolic N, Giles F-J, Beran M, Cortes JE, Albitar M, Kantarjian H, et al. Troxatyl and STI571 combination therapy for chronic myeloid leukemia: preclinical in vitro and in vivo evaluation. 44th Annual Meeting 2002 : Philadelphia, PA (December 6-10, 2002).

23. Holzmayer TA, Hilsenbeck S, Von Hoff DD, Roninson IB. Clinical correlates of MDR1(P-glycoprotein) gene expression in ovarian and small-cell lung carcinomas. J Natl Cancer Inst 1992 ; 7 : 1486-91.

24. Kuwazuru Y, Yoshimura A, Hanada S, Utsunomiya A, Makino T, Ishibashi K, et al. Expression of the multidrug transporter, P-glycoprotein, in acute leukemia cells and correlation to clinical drug resistance. Cancer 1990 ; 66 : 868-73.

25. Gourdeau H, Genne P, Kadhim S, Bibeau L, Duchamp O, Ouellet F, et al. Antitumor activity of troxacitabine (Troxatyl) against anthracycline-resistant human xenografts. Cancer Chemother Pharmacol 2002 ; 50 : 490-6.

26. Bélanger K, Moore M, Baker SD, Dionne J, Maclean M, Jolivet J, et al. Phase I and pharmacokinetic study of novel L-nucleoside analog troxacitabine given as a 30-minute infusion every 21 days. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 2567-74.

27. De Bono JS, Stephenson Joseph Jr, Baker Sharyn D, Hidalgo M, Patnaik A, Hammond LA, et al. Troxacitabine, an L-stereoisomeric nucleoside analog, on a five-times-daily schedule: a phase I and pharmacokinetic study in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 96-109.

28. Canova A, Yee L, Baker S. A phase I and pharmacokinetic study of β-L-dioxalo-cytidine (BCH-4556) administered weekly for three weeks every 28 days. J Clin Oncol 1999 ; 20 : 2567-74.

29. Dent SF, Arnold A, Steward D. Phase II study of troxacitabine (BCH-4556) in patients with advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001 : 2786.

30. Townsley CA, Chi K, Ernst DS, Belanger K, Tannock I, Bjarnason GA, et al. Phase II study of troxacitabine (BCH-4556) in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: a trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1524-9.

31. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2530-40.

32. Lapointe R, Letourneau R, Steward W, Hawkins R, Batist G, Vincent MD, et al. Phase 2 study of troxacitabine in chemotherapy naive patients with advanced cancer of the pancreas. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; vol : A565.

33. Kurtz JE, Trillet-Lenoir V, Bugat R, Négrier S, Adenis A, Kayitalire L, et al. Utilisation compassionnelle de la gemcitabine dans les cancers du pancréas localement avancés ou métastatiques : une étude multicentrique française. Bull Cancer 1999 ; 86 : 202-6.

34. Wong CKW, Clarke ML, Selner M, Damaraju V, Mackey JR, Cass CE, et al. Synergistic activity of troxacitabine (Troxatyl^TM) and gemcitabine in pancreatic adenocarcinoma cell lines. AACR 2003; 94th Annual Meeting: Washington DC, July 10 to 14, 2003 ; 3724.

35. Von Hoff DD, Jolivet J, Steward W. Phase 1 and pharmacokinetic study of troxacitabine in combination with gemcitabine in advanced solid malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 566.

36. Giles FJ, Cortes JE, Baker SD, Thomas DA, O’Brien S, Smith TL, et al. Troxacitabine, a novel dioxolane nucleoside analog, has activity in patients with advanced leukemia. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 762-71.

37. Giles FJ, Garcia-Manero G, Cortes J. Troxacitabine in patients with refractory leukemia. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 3356-61.

38. Giles FJ, Feldman EJ, Roboz GJ, Larson RA, Mamus SW, Cortes JE, et al. Phase II study of troxacitabine, a novel dioxolane nucleoside analog, in patients with untreated or imatinib mesylate-resistant chronic myelogenous leukemia in blastic phase. Leuk Res 2003 ; 27 : 1091-6.

39. Giles FJ, Faderl S, Thomas DA, Cortes JE, Garcia-Manero G, Douer D, et al. Randomized phase I/II study of troxacitabine combined with cytarabine: idarubicin, or topotecan in patients with refractory myeloid leukemias. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1050-6.

40. Thomas X, Le QH. Traitement des leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte en rechute. Bull Cancer 2002 ; 89 : 795-807.

41. Giles FJ, Kantarjian HM, Cortes JE, Garcia-Manero G, Verstovsek S, Faderl S, et al. Adaptive randomized study of idarubicin and cytarabine versus troxacitabine and cytarabine versus troxacitabine and idarubicin in untreated patients 50 years or older with adverse karyotype acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 1722-7.

42. Johnson JI, Decker S, Zaharevitz D, Rubinstein LV, Venditti JM, Schepartz S, et al. Relationships between drug activity in NCI preclinical in vitro and in vivo models and early clinical trials. Br J Cancer 2001 ; 10 : 1289-90.

43. Plowman J, Dykes D, Hollingshead M, Simpson-Herren L, Alley MC. Human tumor xenograft models in NCI drug development. In: Teicher BA ed. Anticancer drug development guide : preclinical screening, clinical trials, and approval. Humana Press Inc., Totowa, New Jersey, 1997 : 101-125.