Hormonothérapie du cancer de prostate

ARTICLE

Auteur(s) : Christine Théodore*

* Institut Gustave-Roussy, Département de médecine, 39, rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif

L'hormonosensibilité du cancer de la prostate a été décrite par Hodges et Higgins [1]. La suppression hormonale enclenche une cascade d'événements biologiques avec, pour résultat, des lésions irréversibles de l'ADN des cellules hormonosensibles. Ces traitements entraînent un bénéfice clinique objectif chez la plupart des patients ayant un cancer de la prostate métastatique. Toutefois, la progression tumorale survient environ 12 à 18 mois après le début du traitement, ce qui explique que la survie globale de ces patients ne se soit que peu modifiée dans les dernières décennies. Le cancer de la prostate est en effet constitué de cellules hormonosensibles et de cellules hormonorésistantes. La progression tumorale est due à la prolifération des cellules hormonorésistantes. À ce jour, il n'y a aucune évidence que le traitement hormonal permette d'augmenter la survie dans le cancer de la prostate. Le contrôle du contingent cellulaire hormonorésistant est probablement nécessaire pour arriver à ce résultat.

Les points controversés au sujet de l'hormonothérapie du cancer de la prostate concernent :
– ses modalités, c'est-à-dire chirurgicale ou médicamenteuse et, dans ce cas, quel(s) médicament(s) employer, la nécessité d'associer plusieurs méthodes pour assurer la suppression hormonale maximale et la possibilité de donner ce type de traitement de façon intermittente ;
– le moment où le traitement doit être commencé ;
– l'utilisation de l'hormonothérapie à titre néoadjuvant et/ou adjuvant d'un traitement local, notamment la radiothérapie.

Modalités de l'hormonothérapie

Orchidectomie

Elle est actuellement pratiquée sous forme de pulpectomie, retirant la pulpe testiculaire mais laissant en place l'albuginée comblée par un hématome organisé, et présente un avantage esthétique par rapport à une orchidectomie bilatérale simple puisque les bourses n'apparaissent pas déshabitées. Les avantages de l'orchidectomie sont son coût, de loin le moins élevé de toutes les hormonothérapies, et l'absence d'effets secondaires autres que ceux directement liés à la castration, notamment l'absence de phénomène de flare up. Son inconvénient est l'irréversibilité.

Agonistes de la LH-RH

La LH-RH entraîne la libération de LH (luteinizing hormone) par l'anté-hypophyse par stimulation pulsatile [2]. Son administration massive entraîne par saturation des sites récepteurs de l'hypophyse, l'interruption de la libération de LH et, secondairement, l'interruption de la production d'androgènes par le testicule puisqu'il n'y a plus de LH pour se lier à ses récepteurs sur les cellules de Leydig. Depuis leur synthèse, l'administration d'agonistes de la LH-RH est devenue la méthode de suppression hormonale la plus employée. Son principal inconvénient est le flare up dû à l'hyperproduction initiale de testostérone par l'hyperstimulation, avec possibilité d'aggravation clinique, notamment de survenue de compressions médullaires, de fractures pathologiques et de rétention d'urine. Les principaux analogues de la LH-RH sont la leuproréline (Enantone^®), la goséréline (Zoladex^®), la tryptoréline (Decapeptyl^®), qui peuvent être administrées tous les mois ou tous les 3 mois, et la buséréline (Bigonist^®), administrée tous les 2 mois. Des études de phase III ont prouvé leur efficacité thérapeutique identique à celle de la castration chirurgicale [3]. En revanche, une étude comparative de qualité de vie a mis en évidence plus de troubles sexuels chez les patients recevant un agoniste de la LH-RH que chez les patients orchidectomisés [4]. Malgré cela et malgré le coût élevé de ces médicaments, les effets psychologiques de la castration chirurgicale font souvent préférer les agonistes de la LH-RH à l'orchidectomie.

Antagonistes de la LH-RH

Les antagonistes de la LH-RH, en développement (abarélix, cefrorélix), bloquent directement les récepteurs dans l'hypophyse, ce qui entraîne une castration rapide et réversible sans effet flare up. Ces caractéristiques pourraient permettre leur utilisation pour des périodes courtes comme adjuvant ou néoadjuvant d'un traitement local. Une étude randomisée entre abarélix et leuproréline a montré que le niveau hormonal de castration était atteint au quinzième jour chez 75 % des patients traités par abarélix chez seulement 10 % des patients traités par leuproréline et chez tous à 1 mois [5].

Anti-androgènes

Les anti-androgènes peuvent être divisés en deux groupes. Les anti-androgènes stéroïdiens inhibent la production de testostérone et ont un effet direct au niveau de son récepteur.
On peut citer l'acétate de cyprotérone (Androcur^®), un progestatif, dont l'avantage est de permettre d'éviter le flare up et les bouffées de chaleur, mais qui peut entraîner des complications thromboemboliques.
Les anti-androgènes non stéroïdiens ont aussi un effet direct sur le récepteur de la testostérone et ont l'avantage, en monothérapie, de permettre la préservation de la fonction sexuelle, au prix d'une qualité de suppression hormonale inférieure à celle de la castration. Le flutamide (Eulexine^®) doit être pris toutes les 8 heures du fait de sa courte demi-vie ; le nilutamide (Anandron^®) peut être administré en prise unique mais a comme effets secondaires rares l'effet antabuse et la dyschromatopsie ; le bicalutamide (Casodex^®) peut aussi être administré en prise unique. Tous peuvent avoir une toxicité hépatique et entraîner une gynécomastie. Leur utilisation peut donc se faire selon deux schémas distincts :
– en monothérapie de façon à remplacer la castration en permettant de préserver une partie de la fonction sexuelle. Le bicalutamide est le médicament le plus étudié dans cette indication. À la posologie conventionnelle de 50 mg/j, il a été prouvé inférieur à un agoniste de la LH-RH dans une étude de 486 patients [6]. À la dose de 150 mg/j, son efficacité était similaire à celle d'un agoniste de la LH-RH dans une étude de 480 patients [7]. Toutefois, l'avantage de tolérance était minoré à cette dose, notamment du fait de la gynécomastie douloureuse. Il a été suggéré de lui adjoindre un anti-œstrogène pour limiter la gynécomastie [8]. Le bicalutamide à dose élevée est en fait plus fréquemment employé à titre d'hormonothérapie de seconde ligne, en début de phase d'hormonorésistance [9] ;
– en plus d'une castration chirurgicale ou médicale : c'est le blocage androgénique complet, permettant la suppression de l'activité des 10 % d'androgènes produits par la glande surrénale. Nous reviendrons sur l'intérêt de cette modalité. Mais il faut savoir que, en cas de traitement prolongé par blocage androgénique complet et d'échappement thérapeutique (c'est-à-dire de ré-ascension du prostatic specific antigen ou PSA), un essai d'interruption de l'anti-androgène doit être fait car certaines tumeurs ont « appris » à être activées par l'anti-androgène [10].

Le coût d'un anti-androgène périphérique à dose conventionnelle est similaire à celui d'un agoniste de la LH-RH.

Œstrogènes

Alors que les œstrogènes (le plus souvent donnés per os sous forme de diéthylstilbestrol ou DES) avaient quasiment disparu de l'arsenal thérapeutique dans cette indication, du fait de leur toxicité cardiovasculaire rapportée dans les essais du groupe urologique des hôpitaux d'anciens combattants américains (Vartug), ils reviennent, notamment en administration transdermique qui ne serait plus associée à la même toxicité [11, 12]. Ils présentent l'avantage de ne pas entraîner de bouffées de chaleur, ni de déminéralisation osseuse et d'être environ 10 fois moins chers que les analogues de la LH-RH. Ils continuent par ailleurs à être utilisés comme hormonothérapie de seconde ligne en début de phase d'hormonorésistance.

Blocage androgénique complet

Selon la théorie de Labrie [14], les cellules hormonosensibles de cancer prostatique s'adaptent aux bas niveaux de testostérone d'origine surrénalienne. La suppression complète des androgènes devrait donc permettre un meilleur contrôle de la maladie. À la suite de la publication d'un premier essai de phase II encourageant, pas moins de 27 essais randomisés incluant plus de 8 000 patients ont été menés.

• Agoniste de la LH-RH avec ou sans anti-androgène

Le premier essai mené par le National Cancer Institute (NCI) sur 617 patients, comparant leuproréline avec ou sans flutamide, publié en 1989, a été positif en faveur du blocage androgénique total avec survie de 35 mois contre 29 mois dans le bras LH-RH seul [15]. Il n'est pas impossible que certains facteurs autres que ceux étudiés dans l'essai aient joué : l'absence d'anti-androgène initial dans le bras LH-RH seul, donc l'absence de prévention du flare up, aurait pu entraîner un excès de décès précoces dans ce bras. Toutefois, une étude ayant comparé un traitement par leuproréline avec ou sans flutamide pendant les deux premières semaines n'a pas retrouvé de différence de survie [16]. Une autre possibilité serait l'absence d'observance pour l'administration de la leuproréline seule qui, à l'époque, se faisait quotidiennement. Cela aurait pu désavantager ce bras, dont les patients auraient pu avoir une absence de suppression hormonale. Il n'y avait pas, dans cette étude, de contrôle de la testostéronémie et il est donc impossible de le savoir.
Un essai a également été mené par le NCI sur 557 patients, comparant goséréline avec ou sans nilutamide [17], et un autre, mené par le même investigateur que l'étude initiale, reprenait le même schéma thérapeutique sur 411 patients [18] ; leurs résultats ont été négatifs de même que ceux d'autres études similaires plus petites ou utilisant l'acétate de cyprotérone comme anti-androgène [19].

• Orchidectomie avec ou sans anti-androgène

L'essai le plus important a inclus 1 387 patients traités par anti-androgène ou placebo en double aveugle [20]. Après une médiane de suivi de 50 mois et alors que 70 % des patients étaient décédés avant l'analyse, la médiane de survie était de 33 mois dans le bras blocage androgénique complet contre 30 mois dans l'autre, sans signification statistique (p = 0,14). Une étude australienne de même schéma thérapeutique a donné des résultats similaires avec un avantage de survie dans le bras orchidectomie seule (31 contre 23 mois) mais sans signification statistique [21]. Une autre étude comparant orchidectomie avec ou sans nilutamide a été positive [22]. Toutefois, une étude canadienne ayant exactement le même schéma n'a montré aucune différence [23]. Des études utilisant l'acétate de cyprotérone n'ont pas montré de différence non plus [24].

• Agoniste de la LH-RH + anti-androgène comparé à orchidectomie

L'EORTC a mené une étude sur 327 patients comparant goséréline plus flutamide à l'orchidectomie : il y avait une différence de médiane de survie de 7 mois en faveur du bras blocage androgénique complet (p = 0,04) [25]. Un groupe danois a mené une étude de schéma identique et la survie a été supérieure bien que de façon non significative dans le bras orchidectomie [26].
Seulement 3 études sur 27 ont montré une différence significative de survie. Plusieurs méta-analyses ont été faites. L'une, qui a regroupé 22 essais randomisés avec 5 710 patients, a montré une différence de 2,1 %, non significative statistiquement, de survie en faveur du blocage androgénique complet [27]. Trois autres méta-analyses ont été pratiquées dont 2 positives [28, 29] et une, incluant plus de patients, négative.
Au total, plus de 20 ans après son introduction et face à ces résultats décevants, on doit conclure que le blocage androgénique complet n'apporte pas de bénéfice clinique significatif.

Traitement intermittent

Il a été montré in vitro que le blocage androgénique intermittent retardait l'évolution vers l'hormonorésistance [30]. Les autres avantages cliniques potentiels sont la meilleure qualité de vie dans les périodes sans traitement avec possibilité de récupération d'une activité sexuelle, moins d'effets secondaires osseux et une diminution du coût du traitement. Les résultats de deux essais de phase III viennent d'être publiés. Le premier avait inclus surtout des patients métastatiques. L'intervalle jusqu'à progression clinique et celui jusqu'à échappement du PSA a été plus court chez les patients recevant le traitement intermittent [31]. La seconde étude portait sur des patients présentant un échappement du PSA après prostatectomie radicale mais sans aucun autre signe de la maladie. Chez ces patients, il n'y a pas eu de différence de temps jusqu'à progression entre les deux modalités d'administration. Ceux qui avaient reçu le traitement intermittent ont eu un bénéfice de qualité de vie [32]. En conclusion, le traitement intermittent ne peut pour le moment être recommandé que chez les patients non métastatiques, à haut risque de récidive, si l'on retient l'indication d'un traitement hormonal chez eux. À l'heure actuelle, plusieurs grands essais randomisés posant la question de l'équivalence chez les patients métastatiques sont en cours, notamment par le South European Uro-Oncological Group, le SWOG, le NCI Canadien. Il faut donc en attendre les résultats pour pouvoir éventuellement être plus large dans les indications.

Quand débuter le traitement hormonal ?

Une des principales controverses concerne ce sujet. Est-ce qu'un traitement hormonal précoce permet d'améliorer le pronostic ?
Les études de la Mayo Clinic, rétrospectives, non randomisées, faites sur des patients prostatectomisés à haut risque de rechute, montraient un avantage de survie en faveur du traitement immédiat mais cet avantage était limité aux patients ayant une tumeur diploïde [33]. Une étude menée par l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), comparant hormonothérapie immédiate et différée chez 320 patients prostatectomisés pour un cancer de prostate avec atteinte ganglionnaire (N+), a montré un bénéfice de survie pour les patients recevant l'hormonothérapie immédiate avec, à 10 ans, une survie actuarielle de 80 % contre 55 %. Toutefois, ces résultats n'ont pas été considérés comme concluants du fait du petit nombre de patients et de l'absence de mise en évidence des facteurs pronostiques histologiques classiques dans la population de l'étude. Surtout, ils concernent une catégorie de patients en voie de disparition puisque, actuellement, moins de 5 % des patients prostatectomisés ont une atteinte ganglionnaire [34]. Si ces résultats sont fiables, il serait important de savoir s'ils peuvent être extrapolés aux patients ayant un cancer de prostate évolutif non symptomatique et non métastatique, notamment ceux qui ont une rechute biologique après traitement loco-régional. Des études de facteurs pronostiques ont permis de savoir lesquels avaient le plus grand risque de réévolutivité en fonction du temps de doublement du PSA, du score de Gleason et, pour les patients ayant eu une prostatectomie, de leur stade pathologique [35, 36]. Ces patients seraient donc candidats à une hormonothérapie précoce.
Il serait d'autant plus important de préciser les résultats de l'étude de Messing sur les patients N+ qu'ils ne sont pas concordants avec les autres données de la littérature : en effet, la première étude du Vartug a randomisé des patients ayant un cancer de prostate métastatique en quatre bras : 5 mg de DES ou placebo avec ou sans orchidectomie. Bien que cette étude n'ait pas été dessinée pour répondre à la question de l'intérêt d'une hormonothérapie précoce, elle peut permettre d'y répondre puisque les patients du bras placebo sans orchidectomie n'avaient pas d'hormonothérapie initiale. Il n'y a eu aucune différence de survie spécifique ni de survie globale entre aucun des groupes [37]. Plus récemment, le Medical Research Council a fait une étude dont la question était l'intérêt du traitement précoce chez des patients ayant un cancer de la prostate soit localement avancé, soit métastatique. La publication initiale suggérait un avantage de survie pour le traitement précoce en cas de maladie localement avancée alors qu'il n'y avait pas de différence de mortalité en cas de maladie métastatique [38]. Avec une durée de suivi plus longue, il n'y a plus aucune différence de survie pour aucun des groupes. En revanche, l'hormonothérapie précoce avait permis de réduire la morbidité liée à la maladie, c'est-à-dire le nombre de compressions médullaires, de fractures pathologiques, de rétentions urinaires et la symptomatologie douloureuse. Ces résultats rendent justifiée la prescription d'une hormonothérapie dès qu'il existe une maladie métastatique cliniquement évidente [39].

Hormonothérapie néoadjuvante et adjuvante

Hormonothérapie « couplée » à la radiothérapie

• Études du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)

Dans l'étude RTOG 8531, 977 patients de stades T3, T4 ou N+ ont été traités soit par radiothérapie seule, soit par radiothérapie et goséréline, commencée après la radiothérapie et poursuivie indéfiniment. Le taux d'échec à 8 ans était de 37 % contre 23 % en faveur du bras avec hormonothérapie. La survie sans récidive était supérieure dans le bras hormonothérapie mais il n'y avait pas de différence pour la survie globale (49 % contre 47 % à 8 ans) [40].
Dans l'étude RTOG 8610, 471 patients de stades T2 à T4, avec ou sans envahissement ganglionnaire, ont été traités par radiothérapie soit seule, soit associée à un blocage androgénique complet. À 8 ans, le contrôle locorégional de la maladie et la survie sans récidive étaient supérieurs dans le bras hormonothérapie et il y avait une tendance, non significative sur le plan statistique, à une diminution de l'incidence des métastases et de la mortalité liée à la maladie [41].
Dans l'étude RTOG 9202, 1 554 patients de stades T2C à T4, dont le taux de PSA devait être inférieur à 150 ng/ml, ont tous reçu un blocage androgénique complet par goséréline et flutamide pendant 2 mois avant la radiothérapie et en même temps que la radiothérapie puis ont été randomisés entre arrêt de l'hormonothérapie et poursuite de la goséréline pendant 24 mois. Alors qu'il y a eu une amélioration significative du contrôle local et de la survie sans maladie, à nouveau, il n'y a pas eu de différence significative pour la survie globale (80 % contre 78,5 % à 5 ans, p = 0,73). La survie globale à 5 ans était toutefois supérieure dans le bras poursuite de l'hormonothérapie pour un sous-groupe, isolé a posteriori, dont la tumeur avait un score de Gleason supérieur ou égal à 8 (81 % contre 70,7 % avec p = 0,044). En revanche, il y avait significativement plus de complications digestives tardives de grades 3, 4 et 5 dans le bras avec poursuite de la goséréline (2,6 % contre 1,2 %, p = 0,037). Ce fait demeure inexpliqué [42].

• Étude de l'EORTC

Quatre cent quinze patients ayant un cancer de prostate localement avancé (T3 ou T4) ou de grade histologique 3, sans envahissement ganglionnaire, ont été randomisés entre radiothérapie seule ou associée à la goséréline donnée à partir du début de la radiothérapie et pendant 3 ans. La survie à 5 ans était de 79 % contre 62 % avec survie sans maladie de 85 % contre 48 % (p = 0,001) [43]. Une nouvelle étude est menée sur des patients similaires pour savoir si la durée de l'hormonothérapie peut être raccourcie à 6 mois en conservant cet avantage.
Au total, ces études suggèrent un avantage à l'association d'hormonothérapie à la radiothérapie pour les formes localement avancées et/ou d'histologie défavorable de cancer de prostate mais elles ne permettent pas de savoir si cet avantage pourrait être étendu aux stades plus précoces de la maladie ou d'histologie plus favorable. Il n'y a jamais eu d'essai randomisant l'hormonothérapie associée à la radiothérapie contre l'hormonothérapie seule et on ne peut pas exclure que la survie soit identique. Toutefois, il est peu probable que le contrôle local puisse l'être. Enfin, on ne peut exclure qu'il y ait une potentialisation spécifique de l'effet de la radiothérapie par l'hormonothérapie et que l'effet favorable de cette association ne puisse pas être extrapolé aux autres traitements locaux du cancer de la prostate, c'est-à-dire la prostatectomie ou la curiethérapie. En effet, jusqu'à présent, les essais de suppression hormonale avant prostatectomie radicale n'ont pas été accompagnés d'effets favorables [44]. Par ailleurs, le bénéfice de l'hormonothérapie néoadjuvante et adjuvante en termes de qualité de vie et au niveau médico-économique est loin d'être établi.

Problèmes de qualité de vie

Bien que l'indication de l'hormonothérapie ne puisse être remise en cause dans les formes métastatiques de cancer de la prostate, elle est associée à des effets secondaires qui peuvent être particulièrement préoccupants en cas d'utilisation prolongée. Les plus fréquents sont la perte de libido, l'impuissance, les bouffées de chaleur et la fatigue mais il peut aussi s'agir de gynécomastie, de perte de masse musculaire, de troubles cognitifs, de dépression et d'ostéoporose avec risque de fractures pathologiques [45]. Une étude récente a évalué la qualité de vie de 144 patients asymptomatiques avec un cancer de la prostate avancé dont 79 recevaient une hormonothérapie soit par agoniste de la LH-RH, soit par blocage androgénique complet. La fatigue, les troubles émotionnels et la baisse de qualité de vie étaient plus fréquents chez les patients ayant une suppression hormonale que chez les autres et plus encore chez ceux qui avaient un blocage androgénique complet [46].

Coût des traitements

L'essentiel du coût du traitement du cancer de la prostate est en rapport avec la prise en charge des stades avancés, notamment avec l'hormonothérapie. Cela a amené à des études coût/efficacité de l'hormonothérapie adjuvante ou précoce et du blocage androgénique complet, dont les résultats confirment le coût élevé des possibles gains thérapeutiques [47, 48].

Conclusion

Bien que certains patients puissent rester des années sans signes de maladie sous hormonothérapie, l'hormonothérapie demeure un traitement palliatif du cancer évolué de la prostate.
Il n'y a pas de différence notable d'efficacité entre les méthodes de suppression hormonale entraînant une baisse de la testostérone à un niveau de castration.
Il y a une indication à instituer une hormonothérapie néoadjuvante et adjuvante en association à la radiothérapie pour les formes localement avancées. On ne sait pas quelle en est la durée optimale. Les indications d'hormonothérapie néoadjuvante ou adjuvante sur les autres traitements locorégionaux sont encore en cours d'investigation.
L'utilisation prolongée de l'hormonothérapie s'accompagne de toxicités propres responsables d'une baisse de la qualité de vie. n

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