Irradiation en conditions stéréotaxiques des métastases cérébrales chez les patients âgés

ARTICLE

Auteur(s) : Georges NOËL¹, Sophie NOËL⁵, Loïc FEUVRET¹, Charles-Ambroise VALERY², Philippe CORNU², Gilbert BOISSERIE¹, Dominique HASBOUN³, Bernadette TEP¹, Jean-Yves DELATTRE⁴, François BAILLET¹, Jean-Jacques MAZERON¹

¹ Service des tumeurs,
² Service de neurochirurgie,
³ Service de neuroradiologie,
⁴ Service de neurologie, Groupe Pitié-Salpêtrière, AP-HP, 47-83, bd de l'hôpital, 75651 Paris Cedex 13
⁵ Service de gériatrie, hôpital des Abondances, rue des Abondances, 92200 Boulogne-Billancourt

Article reçu le 24 mars 2003, accepté le 15 juillet 2003

Les métastases cérébrales sont très fréquentes puisqu'elles se développent chez 20 à 40 % des patients au cours de la maladie cancéreuse [1, 2]. Elles révèlent la maladie tumorale dans 10 à 30 % des cas [3]. Lors du diagnostic, près de 60 % des patients ont des métastases multiples [4]. Plus de 60 % des patients atteints de métastases cérébrales ont entre 50 et 70 ans. La fréquence de ces métastases décroît fortement après 70 ans [5]. Leur incidence est cependant croissante du fait de l'augmentation de vie des patients traités pour une tumeur maligne et de l'accès plus facile aux moyens neurodiagnostiques. Le cerveau a été décrit comme un sanctuaire métastatique parce que les chimiothérapies passeraient mal la barrière hémato-céphalique. Les cancers qui disséminent le plus souvent dans l'encéphale sont ceux des bronches et du sein.

En l'absence de traitement, la survie des patients est de quelques semaines. Elle est de 1,3 mois avec la corticothérapie [6]. La radiothérapie externe a été proposée dès 1954 pour traiter les métastases cérébrales [7]. Il s'agit dès lors d'une irradiation de l'encéphale en totalité selon des schémas variables. Les taux de réponse et de survie des patients ne dépendent pas de la dose [8]. Cette irradiation a pour objectifs de stériliser les métastases macroscopiques et microscopiques [9]. La durée médiane de survie des patients atteints de métastases cérébrales irradiées est de 3 à 5 mois [6, 10-12]. 

Une autre option thérapeutique est l'exérèse chirurgicale des lésions. Elle est la technique de choix lorsque le diagnostic de cancer n'a pas été confirmé par une examen anatomo-pathologique ou quand le pronostic vital est engagé à court terme. Les possibilités de la chirurgie sont toutefois limitées chez les patients atteints de multiples métastases ou de métastases profondes. Le taux de mortalité postopératoire est de 0 à 10 % avec une moyenne de 4 % [13, 14]. Ce risque a diminué avec le développement de la microchirurgie [15]. Cependant, les taux de récidive dans le lit opératoire peuvent atteindre 20 à 30 % des cas [14, 15]. La durée médiane de survie après chirurgie seule est de 8 à 10 mois [16-18].

Deux essais randomisés ont montré que l'association d'une chirurgie et d'une irradiation adjuvante induisait de meilleurs taux de survie que l'irradiation seule [16, 18]. Cependant, en associant la radiothérapie à la chirurgie, bien qu'il ait été démontré une diminution du taux de récidive in situ ainsi qu'un allongement de la durée de rémission, l'impact sur la survie n'a pas été clairement démontré [16, 19, 20].

Quel que soit le traitement, l'âge est un facteur pronostique important de la survie et certains auteurs ne conseillent pas la chirurgie pour les patients de plus de 60 ans [13]. Après irradiation, l'âge, en particulier au-delà de 70 ans, est un facteur pronostique indépendant de la survie [6, 21]. Cependant, il a été clairement démontré que l'irradiation encéphalique en totalité pouvait entraîner des complications neuropsychiques à relativement court terme [22], ce qui peut en limiter les indications, principalement chez les patients âgés [23, 24].
La radiochirurgie stéréotaxique ou radiothérapie en conditions stéréotaxiques (RCS) est une méthode de traitement qui permet l'irradiation très sélective, en une seule séance, d'un ou de plusieurs volumes lésionnels intracérébraux par des minifaisceaux convergeant au centre de la cible. Elle est soit le seul traitement possible, soit une alternative à l'abord chirurgical de certaines lésions cérébrales.
Cette technique a été en outre développée pour le traitement des malformations artério-veineuses (MAV) [25], des neurinomes de l'acoustique [26], de certains méningiomes de la base du crâne [27] et des métastases intracrâniennes [28, 29]. La RCS est un traitement ambulatoire, peu invasif, efficace, qui peut être répété et entraîne peu de complications.
Globalement, il existe deux types d'appareil pouvant permettre la radiothérapie en conditions stéréotaxiques. Le Gamma Unit et le Gamma Knife, créé par le neurochirurgien suédois Leksell, sont des machines dédiées à la RCS dotées de 201 sources de cobalt 60 dont les faisceaux convergent vers un foyer unique. Secondairement, la RCS a été réalisée sur des accélérateurs linéaires utilisés pour la radiothérapie classique. Cependant, il faut un développement de matériel spécifique.
La RCS s'est développée en particulier pour les métastases cérébrales profondes ou situées dans des zones fonctionnelles (« parlantes ») du cerveau, inaccessibles à la chirurgie. Devant les résultats obtenus, les indications se sont élargies à toutes les localisations cérébrales. Cependant, il est classiquement conseillé de limiter ce traitement aux patients atteints de moins de 3 métastases de moins de 3 cm de diamètre. En fait, devant la facilité de mise en œuvre, les indications se sont élargies. Le patient doit avoir un indice de Karnofsky égal ou supérieur à 50 et ne doit pas être agité.
La RCS est donc un traitement potentiellement intéressant pour les patients les plus âgés, car il est efficace, ambulatoire, rapide et répétable. Nous présentons les résultats obtenus dans une série de 53 patients âgés de plus de 70 ans.

Résultats

La durée médiane de surveillance était de 8 mois (1-33). Les dossiers de 10 patients atteints au total de 22 métastases n'étaient pas évaluables pour la réponse à la RCS ni pour l'évolution métastatique après RCS du fait du décès avant le premier contrôle.
Les doses médianes délivrées à la périphérie et au centre du volume tumoral macroscopique étaient respectivement de 16,4 (6,5-20,5) et 20,4 Gy (13,2-41,9). La dose médiane minimale délivrée à la périphérie du volume cible anatomoclinique (1 mm) était de 14,4 Gy (6,5-19,4).

Survie globale

Lors de l'évaluation, 33 patients étaient décédés. Neuf patients sont décédés de métastases extracérébrales, 6 de cause tumorale neurologique, 2 de maladie intercurrente et 16 de cause inconnue. La durée médiane de survie globale était de 9 mois. Les taux de survie à 3, 6, 12 et 18 mois étaient respectivement de 85,6 ± 5 %, 65,2 ± 7,1 %, 35,5 ± 7,8 % et 26,6 ± 8 % (figure 1, A).
En analyse monofactorielle, l'absence de cancer en dehors de l'encéphale était un facteur pronostique de la survie globale puisque la durée médiane de survie des patients avec une maladie extracrânienne contrôlée était de 11 mois contre 8 mois pour les patients dont la maladie extracrânienne n'était pas contrôlée (p = 0,043). En fonction de la classification effectuée pour les patients âgés, les durées médianes de survie pour les groupes de patients RPA Ia, RPA IIa et RPA IIIa étaient respectivement de 25, 8 et 3 mois (p = 0,016). Aucun autre facteur pronostique potentiel n'était statistiquement significatif.
Cependant, il est intéressant de noter que la durée médiane de survie des patients institutionnalisés était de 20 mois contre 9 mois pour ceux qui ne l'étaient pas, mais le faible nombre de patients dans le premier groupe ne permet pas d'avoir une puissance statistique suffisante pour mettre en évidence une différence statistiquement significative (p = 0,55).
Pour les patients traités en rattrapage d'une IET (irradiation encéphalique en totalité) antérieure, la médiane de survie était de 17 mois comparativement à 9 et 8 mois pour les patients qui avaient eu, respectivement, seulement la RCS et la RCS et une IET dans le même temps (p = 0,6).
Les données concernant les classes pronostiques IK, RPA et SIR se sont avérées intéressantes. En effet, même si les différences n'étaient pas statistiquement significatives, ces classifications conservaient une orientation. Les patients qui avaient un IK inférieur à 70 avaient une durée médiane de survie de 5 mois contre 9 pour ceux qui avaient un IK égal ou supérieur à 70 (p = 0,06) ; pour les RPA II et III, les valeurs étaient respectivement de 9 mois et 5 mois (p = 0,07) et, pour les scores SIR1, 2 et 3, elles étaient respectivement de 5 mois, 9 mois et non atteint (p = 0,17).
En analyse multifactorielle incluant le score RPAa, seul ce dernier était un facteur pronostique indépendant (p = 0,019, RR = 0,89, intervalle de confiance 95 % = [0,017-0,47]).

Survie sans récidive cérébrale

Au moment de l'analyse, 18 patients (34 %) avaient souffert d'une récidive cérébrale. Pour 14 de ces patients (78 %), la rechute s'est faite uniquement sous la forme de nouvelles métastases, pour 2 d'entre eux uniquement de méningite carcinomateuse et 2 autres, de nouvelles métastases et d'une méningite carcinomateuse. Les délais de rechutes variaient entre 1 et 25 mois. Trois patients ont eu une irradiation encéphalique en totalité 6, 10 et 26 mois après la RCS pour cette récidive cérébrale. La durée médiane de survie sans rechute cérébrale était de 12 mois. Les taux de survie sans rechute cérébrale à 3, 6, 12 et 18 mois étaient respectivement de 81,5 ± 6,4 %, 68,7 ± 8 %, 47,2 ± 9,9 % et 35,4 ± 12,6 % (figure 1, B).
Aucun facteur pronostique de la survie sans récidive cérébrale n'était statistiquement significatif. Cependant, la durée médiane de survie sans récidive était plus longue pour les patients avec un cancer extracrânien contrôlé que pour ceux qui avaient un cancer évolutif en dehors de l'encéphale, respectivement, 18 et 7 mois (p = 0,25). Pour les patients traités en rattrapage d'une IET antérieure, la durée médiane de survie sans récidive cérébrale était de 17 mois comparativement à 8 et 5 mois pour les patients qui avaient eu, respectivement, seulement la RCS et la RCS et une IET dans le même temps (p = 0,3). Bien que non statistiquement significative, une différence de durée médiane de survie sans récidive a été notée pour les patients institutionnalisés et ceux qui ne l'étaient pas, respectivement non atteinte et 12 mois (p = 0,88).
L'analyse a aussi montré l'orientation pronostique des facteurs IK, RPA et SIR. En effet, les patients avec un IK inférieur à 70 avaient une durée médiane de survie sans récidive de 7 mois contre 12 pour ceux qui avaient un IK égal ou supérieur à 70 (p = 0,48) ; pour les RPA II et III, les valeurs étaient respectivement de 18 et 7 mois (p = 0,45) et, pour les scores SIR1, 2 et 3, elles étaient respectivement de 5, 8 mois et 18 mois (p = 0,49). L'analyse en fonction des classes RPAa a donné des durées médianes de survie sans récidive cérébrale de 18, 8 et 7 mois respectivement pour les classes Ia, IIa et IIIa (p = 0,4).

Contrôle local et réponse clinique

Le taux de contrôle brut était de 97 %. Les taux de contrôle local à 6 et 12 mois étaient respectivement de 98,6 ± 1,4 % et 88,5 ± 7,6 % (figure 1,C). Sur les 83 lésions évaluables, 3 lésions ont augmenté de volume chez 2 patients. Cette évolution a été confirmée par un second examen à au moins 3 mois d'intervalle. Une réponse complète a été observée pour 18 lésions (22 %), une réponse partielle pour 22 (26,5 %) et une stabilité pour 40 (48 %). Du fait du faible nombre d'échecs, une analyse de facteur pronostique n'était pas envisageable.
Les deux patients qui ont eu une poursuite évolutive de métastases traitées avaient un cancer évolutif en dehors de l'encéphale lors de la RCS. Dans un cas, il s'agissait d'un carcinome épidermoïde bronchique et, dans le second cas, d'un carcinome rénal à cellules claires, tumeur considérée classiquement comme radiorésistante. Le premier patient a été traité pour une seule métastase, le second pour 3, dont 2 ont augmenté de volume et 1 a diminué de taille après RCS. Ces trois métastases étaient sus-tentorielles. Les doses délivrées à ces métastases étaient protocolaires. À noter que ces deux patients ont eu de nouvelles métastases cérébrales après la RCS.
Sur les 34 patients qui souffraient de signes cliniques avant l'irradiation, les dossiers de 6 n'étaient pas évaluables pour la réponse clinique. Un patient a souffert d'une aggravation de son état neurologique alors que les lésions étaient stables, qu'il n'y avait pas de nouvelle métastase et qu'aucune complication de l'irradiation n'a été mise en évidence sur l'imagerie. Neuf patients (26,5 %) ont eu une réponse complète des signes cliniques, sans séquelles, 13 une réponse partielle (38 %) et 5 une stabilisation (15 %).

Complications

Quatre patients ont souffert d'une complication. Un patient a eu une crise convulsive généralisée avec déficit post-critique quelques heures après l'irradiation d'une métastase d'un mélanome. La scanographie a montré un saignement intratumoral avec un œdème réactionnel. Le patient a alors reçu des corticoïdes et des anti-épileptiques. Il a récupéré complètement de son déficit et n'a plus souffert de crise convulsive. Le saignement s'est progressivement résorbé. Une radionécrose a été mise en évidence chez 3 patients, dont 2 asymptomatiques. Le troisième patient a progressivement souffert de troubles de la mémoire et d'un syndrome dépressif marqué. L'IRM a nettement montré la radionécrose avec leuco-encéphalopathie diffuse, mise sur le compte d'une IET délivrée 32 mois avant la RCS et qui avait délivré 35 Gy en 14 fractions. À noter qu'une alopécie totale n'a été rapportée que chez les patients qui ont eu une IET et une alopécie localisée chez 3 patients qui n'ont eu que la RCS.

Discussion

Dans la plupart des pays industrialisés, la population de plus de 65 ans augmente. Soixante pour cent des cancers se développent chez des patients de plus de 65 ans. Plus de la moitié ont plus de 70 ans et un quart plus de 80 ans [30]. Le nombre de publications concernant les personnes âgées atteintes de cancer n'a fait que croître ces dernières années à l'instar des colloques, congrès ou réunions sur ce thème. Si la prise de conscience des difficultés des différents traitements chez la personne âgée est réelle, force est de constater la pauvreté des données cliniques disponibles.
Les personnes de plus de 65 ans ont souvent été écartées des essais cliniques prospectifs. Ainsi, une étude récente a repris les 16 396 patients inclus dans 164 essais randomisés conduits par le Southwest Oncology Group entre 1993 et 1996. Les auteurs ont constaté que seulement 25 % des patients avaient 65 ans ou plus alors qu'ils représentaient, durant la même période, 65 % des nouveaux cas enregistrés [31]. Cette sous-représentation et la rareté des études spécifiques font que, à de rares exceptions près, il est impossible de confirmer que les « standards » thérapeutiques proposés à la population générale sont adaptés aux patients âgés. Dans les faits, les personnes âgées sont souvent traitées différemment des autres, empiriquement. La tendance au sous-traitement est une donnée générale mais n'est que rarement explicitement justifiée [32].
Les patients âgés ne reçoivent souvent pas le traitement adéquat pour des raisons variées incluant les maladies synchrones (comorbidités) qui augmentent avec l'âge [33], la peur de la iatrogénicité, le déclin des fonctions mentales et, parfois, le manque de soutien familial ou social. Cependant, il faut rappeler que, en l'absence de cancer, la plupart des personnes autonomes de plus de 75 ans ont une espérance de vie de 10 à 15 ans [34]. Dans une étude qui a inclus 936 femmes atteintes d'un cancer du sein, il a été montré que la présence de 3 maladies synchrones ou plus entraînait un risque de mortalité non lié au cancer de 20 fois supérieur à celui des femmes qui en avaient moins de 3 [35]. En ce qui concerne la toxicité des traitements, certaines études ont clairement montré que la tolérance de tous les traitements anticancéreux était identique, quel que soit l'âge des patients [30, 36]. Ainsi, si les antécédents médicaux jouent probablement un rôle important dans la mortalité des patients âgés atteints d'un cancer, cela n'est a priori pas une raison pour expliquer un sous-traitement puisque la tolérance de ces patients n'est pas plus faible que celle des patients plus jeunes. Dans notre étude, la moitié des patients sont décédés de l'évolution du cancer systémique et deux seulement de causes intercurrentes liées à des comorbidités.
Notre série est à ce jour la seule qui présente les cas de patients âgés de plus de 70 ans. Ces patients représentaient 12,6 % de l'ensemble de la population prise en charge dans le service de radiothérapie pour une indication de RCS. Dans une large série de 1292 patients traités pour des métastases cérébrales, Lagerwaard et al. [6] ont retrouvé 19 % de patients de 70 ans et plus.
L'âge a souvent été considéré comme un facteur pronostique de la survie des patients traités pour des métastases cérébrales. Lagerwaard et al. [6] ont retrouvé une médiane de survie de 2,6 mois pour les patients de plus de 70 ans et de 3,3 et 3,9 mois respectivement pour les patients âgés de 60 à 69 ans et de 17 à 59 ans (p < 0,0001). Dans une série de 62 patients atteints de métastase unique, Noordijk et al. [18] ont conclu qu'un traitement associant une exérèse chirurgicale et une radiothérapie devait être réservé aux patients qui n'avaient pas un cancer évolutif en dehors de l'encéphale et dont l'âge était inférieur à 60 ans. Gaspar et al. [21] et Weltman et al. [37] ont construit des classes pronostiques de survie globale en intégrant l'âge, respectivement 65 et 60 ans, qui étaient des âges au-delà desquels le pronostic se dégradait. L'analyse de deux séries de patients traités par RCS a montré une diminution statistiquement significative de la durée de survie liée à l'âge [28, 38]. Dans l'étude de Shu et al. [38], il a été noté une diminution des taux de survie globale après RCS pour les patients de plus de 60 ans avec un risque relatif de 1,18 par décennie. Cependant, seule la survie globale était prise en compte et cela ne permet donc pas de différencier les décès de cause intercurrente de ceux secondaires à une évolution tumorale. C'est pourquoi, dans notre étude, aucun patient n'avait a priori un pronostic favorable de survie. Cependant, cela était en contradiction avec la durée médiane de survie de 9 mois qui rejoint celle des séries de RCS dans lesquelles les patients n'étaient pas aussi sélectionnés et qui variaient de 6 à 12 mois [28, 39-41]. En supprimant l'âge de la classification RPA et en intégrant uniquement l'indice de Karnofsky et le caractère contrôlé de la maladie, nous obtenons un facteur pronostique de la survie indépendant et statistiquement significatif. Cela permet de conclure que, indépendamment de l'âge, ces deux facteurs regroupés permettraient de mieux préciser les indications de la RCS.
Le taux de décès d'origine neurologique de 19 %, représentant 6 patients sur 32, était identique à ceux retrouvés dans des séries de patients qui ont eu une RCS et qui variaient de 5 à 34 % [40, 42-44]. Il en est de même pour le taux de récidive cérébrale après irradiation de 34 % comparable aux taux variant de 20 à 63 % dans les séries de patients qui ont eu une RCS seule ou associée à une IET [40, 42, 44, 45]. Il est à noter que tous les patients traités pour une récidive après IET ont eu un contrôle de la maladie. Cela est en accord avec une publication antérieure qui souligne la persistance de la radiosensibilité des métastases après IET [46].
Le taux de réponse des métastases à l'irradiation était identique à ceux qui ont été rapportés dans des séries ne tenant pas compte de l'âge des patients et variait de 47 à 95 % [43, 47-50]. L'âge ne paraît donc pas être un facteur de radiorésistance des métastases. L'analyse a montré une durée médiane de survie plus longue pour les patients traités en rattrapage que pour les autres alors que les groupes étaient comparables. Cependant, il y avait plus de patients avec une maladie extracrânienne contrôlée dans le groupe de ceux traités en rattrapage (5/6) que dans celui avec uniquement une RCS ou une association immédiate avec une IET (15/41) (p = 0,073). De plus, une durée médiane de survie plus longue a aussi été constatée chez les patients institutionnalisés par rapport à ceux qui ne l'étaient pas. Le seul facteur statistiquement différent entre les deux groupes était le contrôle de la maladie extracrânienne, respectivement 7 patients sur 9 et 15 patients sur 41 (p = 0,03).
Ces résultats confirment l'intérêt de la RCS. Dans le cas des patients âgés, ce traitement a de multiples avantages sur la radiothérapie classique qui intéresse l'ensemble de l'encéphale. Le risque de complications est faible et un risque de démence secondaire à une leucoencéphalopathie n'a pas été décrit contrairement à l'irradiation encéphalique en totalité [22-24, 51]. L'article de Asai et al. [51] a rapporté les effets secondaires psychomoteurs chez 91 patients après une irradiation focalisée (irradiation par faisceaux de taille réduite à la zone de l'encéphale considérée comme suspecte sans pour autant n'irradier que la métastase) pour une tumeur cérébrale primitive ou encéphalique en totalité pour des métastases cérébrales. L'atrophie cérébrale constatée n'était pas localisée uniquement au site d'irradiation mais était beaucoup plus diffuse. Le taux d'atrophie cérébrale était de 73 % chez les patients de plus de 50 ans et de 39 % chez les patients âgés de moins de 50 ans (p < 0,005). Cette atrophie apparaissait dans les 2 à 3 mois après l'irradiation, s'aggravait dans les 6 à 9 mois pour se stabiliser ensuite. Soixante pour cent des patients qui avaient une atrophie ont souffert d'une démence contre 29 % de ceux qui n'avaient pas d'atrophie (p < 0,001). L'âge moyen des patients atteints de démence était de 60 ans contre 43 pour ceux qui n'en avaient pas. S'il n'y avait pas de différence d'incidence d'atrophie en fonction de la dose, il y avait une nette corrélation entre le risque de démence et le volume irradié. Outre le risque de complications, l'irradiation a d'autres inconvénients par rapport à la RCS : un nombre plus grand de séances, accompagné d'autant de déplacements, et l'impossibilité de la répéter. De plus, après IET, une alopécie totale est quasi inéluctable alors que, si elle apparaît parfois après RCH, elle reste limitée en surface. L'ensemble de ces facteurs peut grever de façon importante la qualité de vie des patients.
Au total, l'irradiation en conditions stéréotaxiques est faisable et efficace chez les patients de 70 ans et plus. La médiane de survie à 9 mois est encourageante comparativement aux quelques mois qui ont été rapportés avec l'irradiation encéphalique en totalité. Ce traitement ambulatoire est peu contraignant pour les patients. Le risque de complication est faible et doit être considéré comme le traitement de choix, d'autant plus si les patients appartiennent au groupe de pronostic relativement favorable précédemment décrit.

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