Le patient guéri d’une leucémie par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : résultats à long terme

ARTICLE

Auteur(s) : Christèle Ferry*, Gérard Socié*

* Service d’hématologie greffe de moelle, hôpital Saint-Louis, 1 avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10

Article reçu le 19 mars 2003 accepté le 27 mai 2003

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques a permis la guérison de maladies hématologiques malignes et non malignes non curables par les traitements conventionnels [1]. La plupart des indications sont largement reconnues et les leucémies représentent 70 % des indications d’allogreffe. Les progrès dans la réanimation des patients ainsi que la prophylaxie anti-infectieuse et de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) ont permis d’améliorer la survie. La rechute est la principale cause de mortalité dans les deux premières années suivant la greffe mais le taux de rechute devient faible après cette date. Les patients guéris de leur maladie initiale restent toutefois confrontés au problème des complications à long terme de l’allogreffe. L’augmentation du nombre de patients guéris après allogreffe et l’allongement de leur durée de survie après guérison amènent de nouvelles questions, telles la qualité de vie de ces patients et son évolution à mesure que l’on s’éloigne de la greffe. Par ailleurs, le suivi de ces patients met en évidence l’existence de nouvelles complications malignes et non malignes rendant nécessaire un suivi régulier et prolongé. Une meilleure connaissance de ces complications permet à la fois leur prévention et un dépistage plus précoce.

Résultats de l’allogreffe dans les leucémies

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

Bien que de nouvelles thérapeutiques se développent comme les inhibiteurs de la tyrosine kinase, tel l’imatinib mésylate (Glivec^® ou STI571), leur capacité à apporter une guérison à long terme n’est pas connue. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques reste le seul traitement ayant démontré sa capacité à guérir de leur maladie un certain nombre de patients. Une étude française [2] réalisée chez des patients en phase chronique, allogreffés en situation géno-identique et conditionnés par cyclophosphamide associé soit à une irradiation corporelle totale (ICT), soit à du busulfan, montre des résultats identiques avec un taux de survie à 5 ans de 62 % et un taux de survie sans rechute de 55 %. Une récente étude menée par l’équipe de Seattle [3], portant sur 131 patients en phase chronique, greffés en situation géno-identique et conditionnés par cyclophosphamide et busulfan, adapté aux concentrations sériques, montre un taux de survie à 3 ans de 86 % et un taux de survie sans rechute de 78 %. Ces résultats sont moins encourageants en phase de maladie avancée avec un taux de survie à 5 ans de 20 % en phase accélérée et de moins de 10 % en phase blastique.
Si l’allogreffe permet un bon contrôle de la maladie à long terme, le taux de rechute reste toutefois constant tout au long du suivi post-allogreffe. Une récente étude [4], portant sur 89 patients en vie 10 ans après allogreffe de moelle pour leucémie myéloïde chronique (LMC), montre que 46,4 % des patients n’ont jamais rechuté et sont en rémission complète clinique, hématologique et moléculaire et que le taux de survie sans rechute diminue de 20 % tous les 5 ans. Une autre étude, portant sur 373 patients allogreffés en première phase chronique en situation géno-identique [5], montre que le taux de rechute est d’environ 1,5 % par an chez les patients survivant plus de 2 ans à la greffe. Ces rechutes sont le plus souvent contrôlées, notamment grâce aux injections de lymphocytes T du donneur (DLI) ou à l’interféron et, plus récemment, au STI571. Les rechutes précoces sont détectées par recherche du transcrit Bcr/Abl par méthode de PCR et le taux de rechute à 3 ans en cas de PCR positive est de 71 % versus 6 % si la PCR est négative [6].

Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)

Si l’indication de l’allogreffe chez les sujets jeunes en deuxième ou troisième rémission complète (RC) se discute peu, elle reste sujette à controverse en première RC. Toutefois, elle est largement reconnue chez un sujet jeune présentant des anomalies cytogénétiques ou moléculaires de mauvais pronostic, tel le réarrangement de MLL ou une translocation t(9;22). Cette décision dépend également de la présence ou non d’un donneur HLA identique dans la fratrie. Chez les malades greffés à partir d’un donneur géno-identique en première RC, le taux de survie sans maladie à 3 ans est de 64 % et le taux de rechute de 12 % [7]. Chez les malades greffés en deuxième RC ou plus, le taux de survie sans maladie à 5 ans est de 20 % [8]. Les résultats à long terme sont illustrés par une récente étude [9] portant sur 97 patients en vie et sans rechute 100 jours ou plus après allogreffe de moelle pour leucémie myéloïde aiguë (LAM) en première ou deuxième rémission complète. La probabilité de survie sans événements à 7 ans était de 57 %, le taux de rechute de 27 % et la mortalité liée à la greffe de 22 %. Le nombre de cycles de chimiothérapie avant la greffe des patients en RC1, l’existence d’une bactériémie à bacilles à Gram négatif avant la greffe et l’utilisation d’un conditionnement intensifié étaient retrouvés comme facteurs affectant défavorablement la survie. Les principales causes de décès étaient liées à la présence d’une GVHD chronique, aux rechutes, aux infections tardives et aux cancers secondaires (glioblastome et carcinome sinusien). La toxicité liée à la greffe était liée à l’existence d’infections avant la greffe, à la présence d’une incompatibilité ABO majeure, aux infections bactériennes tardives et à l’existence d’une GVH chronique.

Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)

Alors que 90 % des patients traités par chimiothérapie peuvent avoir une RC, certains d’entre eux ne pourront être guéris par la chimiothérapie seule. Les patients présentant des facteurs de mauvais pronostic comme la translocation t(9;22) ou les anomalies 11q23 sont pour la plupart incurables par chimiothérapie conventionnelle. La survie sans rechute des malades porteurs d’une translocation t(9;22) et traités par chimiothérapie conventionnelle est inférieure à 15 %. L’allogreffe de moelle est une alternative qui peut permettre leur guérison. Une étude du registre international (IBMTR) [10] analysant la survie des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) avec chromosome de Philadelphie positif et allogreffés en situation géno-identique montre une survie sans rechute à 2 ans de 31 % et de 38 % si la greffe est réalisée en RC1. En l’absence de donneur intrafamilial, la recherche d’un donneur volontaire est à considérer. Les résultats chez les patients greffés précocement sont intéressants. Une étude publiée en 1997 [11] montre une survie sans rechute à 2 ans de 49 % ± 12 %. Les résultats globaux en situation géno-identique montrent une survie sans rechute à 5 ans de 55 % chez les patients adultes greffés en première RC, de 45 % en deuxième RC et de 20 % en l’absence de RC [12, 13]. Chez l’enfant en première RC, la survie à 5 ans sans rechute est de 84 % [14].

Quand parler de guérison ?

Si les rechutes à long terme sont possibles, notamment dans le cadre de la LMC, la probabilité de guérison est élevée chez les patients n’ayant pas rechuté dans les 2 ans après allogreffe de moelle. Une étude de l’IBMTR parue en 1999 [15], portant sur 6 691 patients greffés pour leucémie ou aplasie médullaire et sans rechute 2 ans après allogreffe de moelle, montre que la probabilité de survie à 5 ans est de 89 % et que la probabilité de rechute est de 11 %, la probabilité de décès lié à la rechute étant de 6 %. Singhal et al. [16] ont étudié 136 adultes allogreffés en situation géno-identique pour leucémie aiguë. Là encore, les patients sans rechute 2 ans après la greffe ont une faible probabilité de rechute au-delà de ces 2 ans. Chez ces patients, la probabilité de survie à 10 ans est de 81 % et la probabilité de rechute de 4,8 %. De même, l’étude de Frassoni et al. [17] montre une survie sans événement à 9 ans de 82 % chez les patients sans rechute 2 ans après la greffe, quels que soient le type de leucémie, le stade de la maladie et le type de greffe.

Complications à long terme

La survie des patients après allogreffe de moelle s’allongeant, les complications à long terme deviennent un problème essentiel dans le suivi après greffe. Les cancers secondaires sont une des préoccupations majeures mais il existe également des complications non malignes diverses qui affectent le plus souvent la qualité de vie de ces patients guéris de leur maladie initiale.

Complications non malignes

• GVH chronique

C’est une complication fréquente après allogreffe. Dans l’étude de l’IBMTR [15], 43 % des patients ont développé une GVH chronique dans les 2 ans après la greffe, qui persistait chez 27 % après 2 ans. La GVHD chronique est responsable de tableaux cliniques divers et de sévérités variables allant de l’atteinte cutanée limitée ne nécessitant pas de traitement systémique au décès par bronchiolite oblitérante. Ses manifestations sont voisines de celles des maladies auto-immunes.
La GVH chronique est la principale cause de décès tardif non lié à la rechute [15] soit par complication directe (bronchiolite oblitérante), soit par déficit immunitaire associé augmentant le risque de complications infectieuses.

• Infections tardives

La fonction immunitaire reste altérée de nombreuses années après la greffe, notamment s’il existe une GVHD chronique, ce qui rend les patients susceptibles aux infections plusieurs années après la greffe, voire à vie, notamment aux infections à germes encapsulés. Les modalités de la prophylaxie anti-infectieuse sont maintenant bien établies [18].

• Atteinte oculaire

La cataracte est une des complications tardives les plus fréquentes après un conditionnement comprenant une irradiation corporelle totale. Ainsi, la probabilité de développer une cataracte à 3 ans après irradiation fractionnée est de 30 % et peut atteindre 80 % 6 ans après la greffe [19]. Il s’agit donc d’une complication fréquente mais dont le traitement chirurgical comporte peu de risque et permet d’améliorer l’acuité visuelle de la plupart des patients.
Le syndrome sec ou kératoconjonctivite chronique est également une complication oculaire fréquente. Elle est le plus souvent liée à la présence d’une GVHD chronique. Elle se traduit par une sécheresse oculaire et peut se compliquer d’ulcérations cornéennes. Son traitement est celui de la GVHD chronique associé à des traitements locaux.

• Complications pulmonaires

Fréquentes, elles sont présentes chez 15 à 40 % des patients après greffe. Il s’agit d’atteintes à la fois des voies respiratoires et du parenchyme pulmonaire. Leur gravité est variable et peut aller d’une simple perturbation des explorations fonctionnelles respiratoires sans symptomatologie clinique à une atteinte restrictive ou obstructive sévère pouvant conduire au décès. Pour exemple, la bronchiolite obstructive chronique est une affection sévère bien caractérisée survenant chez les patients atteints de GVH chronique. Elle concerne 2 à 14 % des patients allogreffés et conduit au décès dans plus de 50 % des cas [20]. La prophylaxie et le traitement rapide de ces infections respiratoires sont essentiels.

• Complications hépatiques

Les deux facteurs le plus souvent impliqués dans les complications hépatiques après greffe sont l’existence d’une infection chronique liée au virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC) et la surcharge ferrique. La persistance d’anomalies du bilan hépatique doit faire rechercher une infection à VHB ou VHC et une surveillance régulière des patients infectés doit être réalisée. La progression vers la cirrhose est une préoccupation importante. Une étude du groupe de Seattle [21] montre que l’incidence cumulative de cirrhose est de 0,6 % à 10 ans et de 3,8 % à 15 ans. Une infection à VHC était retrouvée chez 81 % des patients et 15 des 16 patients présentant une cirrhose plus de 10 ans après greffe étaient porteurs du VHC. En outre, il est nécessaire de s’assurer de l’absence de réactivation virale lors de la décroissance de l’immunosuppression chez les patients porteurs d’hépatite virale chronique B, en surveillant le bilan hépatique et la charge virale. Un traitement par lamivudine peut être nécessaire chez les patients porteurs du VHB dans le but de diminuer la charge virale. Un traitement associant ribavirine et interféron peut être indiqué en cas d’hépatite C chronique active. La surcharge ferrique peut être traitée par saignées ou par chélation.

• Complications articulaires

L’ostéonécrose aseptique est une complication fréquente touchant environ 4,5 % des patients [22]. Si elle ne met pas en jeu le pronostic vital, elle affecte significativement la qualité de vie des patients allogreffés. Elle survient en moyenne 18 mois après la greffe et le site le plus fréquemment atteint est la hanche (> 80 %), avec une atteinte bilatérale dans 60 % des cas. Dans la plupart des cas, le recours à la prothèse totale de hanche est nécessaire. Le facteur de risque le plus fréquent est l’utilisation de corticoïdes et le mode de révélation est la douleur. La réalisation d’une IRM permet un diagnostic précoce.

• Complications osseuses

L’ostéoporose est la conséquence de plusieurs facteurs induits par la greffe : irradiation corporelle totale, chimiothérapie, corticothérapie, cyclosporine et hypogonadisme. La réalisation d’une ostéodensitométrie permet de détecter et de quantifier le degré de diminution de la masse osseuse. Dix pour cent des patients présentent une ostéoporose 1 an à 18 mois après greffe. Les mesures de prévention comportent en particulier une substitution hormonale en cas d’hypogonadisme.

• Complications thyroïdiennes

L’hypothyroïdie compensée (TSH élevée, T4 normale) ou non est la complication la plus fréquente. Une étude réalisée sur une cohorte de 270 patients adultes allogreffés [23] retrouve une augmentation de la TSH chez 8,9 % des patients survenant pour 83 % d’entre eux dans les 2 ans suivant la greffe. La substitution par L-thyroxine n’est nécessaire qu’en cas d’hypothyroïdie vraie avec diminution du taux de T4 libre ; elle peut également se discuter lorsque le taux de TSH reste élevé ou augmente alors que la T4 reste normale. Le dosage des hormones thyroïdiennes est un élément indispensable du suivi post-allogreffe.

• Insuffisance gonadique

Il s’agit d’une complication habituelle, conséquence à la fois des traitements reçus avant la greffe et du conditionnement pré-greffe. L’irradiation et le busulfan sont les principaux facteurs de risque. Dans une revue portant sur 270 patients adultes et enfants, Mertens et al. [24] rapportent une anomalie des fonctions gonadique chez 92 % des hommes et 99 % des femmes. Chez les hommes, la sécrétion de testostérone reste en général normale, alors que la spermatogenèse est le plus souvent réduite, voire absente. Chez les femmes, en revanche, la substitution hormonale est le plus souvent nécessaire. Sanders et al. [25] ont étudié la fonction gonadique de 1 326 patients post-pubères (708 femmes et 618 hommes) conditionnés par haute dose de cyclophosphamide associée à une ICT ou à du busulfan. Une reprise normale de la fonction ovarienne était observée chez 16 % des femmes et une grossesse chez seulement 5 %. La fonction testiculaire était normale chez 25 % des hommes et 33 (5 %) de leurs partenaires ont pu mener une grossesse. Ainsi, la plupart des patients restent stériles après greffe. Toutefois, plusieurs alternatives peuvent être proposées avant la greffe. Chez les hommes, la conservation de sperme peut être proposée. Chez les femmes, la cryoconservation d’embryons après fécondation in vitro est une option, mais elle nécessite une stimulation ovarienne pendant plusieurs semaines. En l’absence de partenaire, la congélation de tissu ovarien est possible, mais aucune grossesse par cette méthode encore expérimentale n’a été rapportée.

Complications malignes

Il s’agit d’un des effets secondaires les plus sévères survenant après greffe de moelle. Si les syndromes lymphoprolifératifs surviennent le plus souvent dans la première année après la greffe, les tumeurs solides se développent bien au-delà de la période de rechute, rendant indispensable le suivi à vie des patients greffés.
Curtis et al. [26] ont analysé les résultats de 19 220 patients allogreffés entre 1964 et 1992 dans 235 centres. Cette étude montre que les patients survivant plus de 10 ans après la greffe ont une probabilité de développer une tumeur solide 8,3 fois supérieure à celle attendue dans la population générale. L’incidence cumulative de survenue d’une tumeur est dans cette étude de 2,2 % à 10 ans et de 6,7 % à 15 ans. Ce risque était particulièrement élevé pour les cancers de la cavité buccale, du foie, du système nerveux central, de la thyroïde, des os et du tissu conjonctif. L’augmentation des doses d’ICT était associée à une augmentation du risque de tumeur solide. Par ailleurs, l’existence d’une GVHD chronique était liée à une augmentation du risque de carcinomes épidermoïdes de la peau et de la cavité buccale. Une autre étude plus récente portant sur 2 129 patients [27], avec une médiane de suivi de 3,3 ans, montre une augmentation du risque de cancer multipliée par 2 par rapport à la population générale avec une incidence cumulée de 1,6 % à 5 ans et de 6,1 % à 10 ans. Le risque était significativement élevé pour les cancers du foie, de la cavité orale et du col de l’utérus. Là encore, tous les patients ayant développé un carcinome épidermoïde de la peau présentaient une GVH chronique. Une étude réalisée pour l’EBMT [28] portant sur 1 036 patients avec une médiane de suivi de 10,7 ans montre un taux de survenue de cancer 3,8 fois supérieur à celui de la population générale et une incidence à 10 ans de 3,5 % et à 15 ans de 12,8 %. Les cancers les plus fréquemment retrouvés étaient les cancers de la peau, les carcinomes de la cavité orale, de l’utérus, de la thyroïde et les glioblastomes.

Qualité de vie après greffe

L’OMS défini la qualité de vie comme un : « état de bien-être complet physique, mental et social et pas seulement absence de maladie ». La mesure de la qualité de vie nécessite donc une approche multidimensionnelle. Différents outils de mesure permettent d’évaluer de manière plus ou moins précise la qualité de vie des patients après greffe de moelle. Ces outils prennent en compte :
– la dimension physique (activités journalières, autonomie, mobilité) ;
– la dimension psychologique (état mental et émotionnel, détresse psychologique, humeur, sensation de bien-être, satisfaction, bonheur) ;
– la dimension sociale (capacité de s’engager dans une vie sociale normale, relations avec les autres, activité sexuelle, vie familiale) ;
– la dimension liée aux symptômes, aux traitements, à la maladie (inconfort physique, douleurs, nausées, etc.).
La qualité de vie des patients après allogreffe dépend non seulement de la maladie initiale mais aussi et surtout des complications tardives liées à la greffe.
La plupart des patients considèrent leur qualité de vie après greffe comme bonne. Dans une étude réalisée sur 125 adultes [29], 80 % des patients considèrent leur qualité de vie comme bonne à excellente et 77 % leur santé physique comme bonne ou excellente ; 74 % des patients de cette étude perçoivent leur vie actuelle comme identique ou meilleure à celle d’avant la greffe et, pour 88 % d’entre eux, le bénéfice de la greffe l’emporte sur les effets secondaires. Plus récemment, une étude canadienne [4] portant sur le devenir à long terme et la qualité de vie de patients allogreffés pour LMC depuis au moins 10 ans a montré que 88,5 % des patients interrogés étaient satisfaits de leur qualité de vie ; aucune différence dans leur vie sociale n’était retrouvée par rapport au groupe témoin. Plusieurs études montrent que la qualité de vie s’améliore à mesure que l’on s’éloigne de la greffe [30, 31].
La plupart des patients retrouvent un emploi 1 an ou plus après l’allogreffe. Sur 20 patients greffés à partir d’un donneur non apparenté et plus de 1 an après l’allogreffe [32], 60 % avaient repris un emploi à plein temps et 15 % à temps partiel. Dans l’étude de Wingard et al. [33], deux tiers avaient retrouvé un emploi et, dans l’étude de Socié [34], 52 % retrouvaient un emploi 1 an après la greffe. Dans une étude multicentrique, Duell et al. [35] rapportent que, à 5 ans, 89 % ont retrouvé un emploi plein temps ou sont retournés à l’école.
Les facteurs influençant favorablement la qualité de vie après greffe sont le jeune âge au moment de la greffe, le type de greffe compatible intrafamiliale, le faible grade ou l’absence de GVH aiguë, l’absence de GVH chronique [30, 31].
Toutefois, malgré ces points positifs, certains problèmes persistent bien que la plupart des patients considèrent leur qualité de vie comme bonne après la greffe. Les domaines les plus défavorables concernent la fatigue, les troubles de la sexualité et les troubles du sommeil. Une étude réalisée sur 200 patients [36] ayant bénéficié d’une auto ou d’une allogreffe (46 %) montre que seuls 11 % des patients rapportent un rétablissement normal de leur activité sur les huit domaines suivants : travail hors du domicile, loisirs, vie sociale, activité physique vigoureuse, activité sexuelle, activité autour de la maison (jardinage), apparence physique, mémoire et concentration. Sur ces huit domaines, les patients ayant bénéficié d’une autogreffe retrouvaient de meilleures performances que les patients allogreffés ; la différence était statistiquement significative en ce qui concerne la reprise d’un travail hors du domicile et l’apparence physique. Un bas niveau d’éducation, une maladie initiale à haut risque, un âge plus élevé et une période de temps plus courte par rapport à l’allogreffe étaient retrouvés comme des facteurs influençant négativement la qualité de vie des patients allogreffés. La plupart des patients notent une diminution de leur capacité physique [31, 37], celle-ci étant un facteur important retentissant sur leur qualité de vie. L’étude de Bush et al. [29] portant sur 125 patients 6 à 18 ans après greffe retrouve des problèmes de fatigue chez 56 % des patients et des troubles du sommeil chez 43 %. Une étude portant sur 172 adultes à 18 mois d’une auto ou d’une allogreffe de moelle [38] montre que 65 % des patients présentent des problèmes de fatigabilité et 69 % des troubles du sommeil et que, pour 15 à 20 % d’entre eux, ces troubles retentissent sur leur qualité de vie. Les troubles du sommeil étaient le plus souvent rapportés par des patients de plus de 40 ans, ayant reçu une ICT et de sexe féminin. Les problèmes sexuels après greffe sont également une préoccupation majeure : la perte de la fonction gonadique, la présence d’une GVH chronique, le changement d’aspect physique affectent le degré de satisfaction et l’activité sexuelle. Environ 40 % des patients signalent des problèmes d’insatisfaction ou des problèmes dans leur vie sexuelle [29, 34, 37, 39]. Une étude comparant la qualité de vie de patients traités pour LAM en première RC montre que, parmi ceux ayant reçu une allogreffe de moelle, 68 % décrivaient une diminution de leur activité sexuelle contre 22 % du groupe de patients traités par chimiothérapie seule [40]. Par ailleurs, l’apparence physique est un domaine d’insatisfaction importante [29, 34, 37]. Elle est modifiée du fait de la prise de corticoïdes en rapport avec le traitement d’une GVH chronique, de la GVH chronique elle-même, ou encore d’une alopécie persistante, en particulier chez les patients ayant présenté une GVH aiguë et/ou ayant reçu un conditionnement par busulfan.
L’ensemble de ces éléments associés à la peur de la rechute est responsable de troubles psychologiques, tels que l’anxiété ou la dépression, chez une proportion non négligeable de patients. Une étude de Syrjala et al. [41] portant sur 67 patients adultes, évaluant l’état psychologique avant allogreffe, 90 jours et plus de 6 ans après la greffe, montre que, si l’état physique des patients s’améliore à 1 an post-greffe, un taux élevé d’anxiété et de dépression subsiste. Les scores évaluant l’anxiété et la dépression étaient à plus d’une déviation standard au-dessus de la moyenne normale chez respectivement 48 et 45 % des patients.
Alors que nombre de problèmes apparaissent après la greffe, la plupart des patients ressentent leur qualité de vie comme bonne. Les relations avec la famille et les amis ainsi que la reprise d’une activité professionnelle chez ceux dont le pronostic vital était engagé semblent compenser les complications secondaires liées à la greffe.

Conclusion

L’allogreffe de moelle a rendu possible la guérison de patients dont les chances de survie auraient été nulles avec un traitement par chimiothérapie seule. Même s’il est toujours difficile de parler de guérison, la survenue d’une rechute tardive étant possible, notamment en cas de LMC, la probabilité de guérison est élevée chez les patients n’ayant pas rechuté 2 ans après allogreffe. Toutefois, le suivi de ces patients est indispensable durant toute leur vie, pour la prévention et le traitement des complications non malignes liées à la greffe mais, aussi, pour le dépistage précoce des tumeurs secondaires dont la survenue peut être tardive après la greffe et dont l’incidence tend à augmenter avec le temps. Malgré ces complications tardives, la plupart des patients considèrent leur qualité de vie comme bonne, retrouvent un emploi et sont satisfaits de leur vie sociale. Le défi des prochaines décennies sera non seulement de guérir de leur maladie initiale un nombre toujours plus important de patients mais aussi de diminuer les effets secondaires liés à la greffe, en particulier en limitant la toxicité des conditionnements et en développant de nouvelles thérapeutiques permettant une meilleure prévention et un meilleur contrôle de la GVHD chronique.▼

Références

1. Michallet M, Dhedin N, Michallet AS. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for hematological malignancies. Bull Cancer 2001 ; 88 : 908-26.

2. Devergie A, Blaise D, Attal M, Tigaud JD, Jouet JP, Vernant JP, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in first chronic phase : a randomized trial of busulfan-cytoxan versus cytoxan-total body irradiation as preparative regimen. A report from the French Society of Bone Marrow Graft (SFGM). Blood 1995 ; 85 : 2263-8.

3. Radich JP, Gooley T, Bensinger W, Chauncey T, Clift R, Flowers M, et al. HLA-matched related hematopoietic cell transplantation for CML chronic phase using a targeted busulfan and cyclophosphamide preparative regimen. Blood 2003 ; 102 : 31-5.

4. Kiss TL, Abdolell M, Jamal N, Minden MD, Lipton JH, Messner HA. Long-term medical outcomes and quality-of-life assessment of patients with chronic myeloid leukemia followed at least 10 years after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 2334-43.

5. Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, Devergie A, Frassoni F, Arcese W, et al. Long-term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase : a report from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1997 ; 20 : 553-60.

6. Drobyski WR, Endean DJ, Klein JP, Hessner MJ. Detection of BCR/ABL RNA transcripts using the polymerase chain reaction is highly predictive for relapse in patients transplanted with unrelated marrow grafts for chronic myelogenous leukaemia. Br J Haematol 1997 ; 98 : 458-66.

7. Snyder DS, Chao NJ, Amylon MD, Taguchi J, Long GD, Negrin RS, et al. Fractionated total body irradiation and high-dose etoposide as a preparatory regimen for bone marrow transplantation for 99 patients with acute leukemia in first complete remission. Blood 1993 ; 82 : 2920-8.

8. Michallet M, Thomas X, Vernant JP, Kuentz M, Socie G, Esperou-Bourdeau H, et al. Long-term outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for advanced stage acute myeloblastic leukemia : a retrospective study of 379 patients reported to the Société francaise de greffe de moelle (SFGM). Bone Marrow Transplant 2000 ; 26 : 1157-63.

9. Robin M GP, Dombret H, Baruchel A, Esperou H, Ribaud P. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in remission : risk factors for long term morbidity and mortality. Bone Marrow Transplant 2003 ; in press.

10. Barrett AJ, Horowitz MM, Ash RC, Atkinson K, Gale RP, Goldman JM, et al. Bone marrow transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1992 ; 79 : 3067-70.

11. Sierra J, Radich J, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Bjerke J, et al. Marrow transplants from unrelated donors for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 1997 ; 90 : 1410-4.

12. Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia. Semin Oncol 1997 ; 24 : 114-23.

13. Fiere D, Lepage E, Sebban C, Boucheix C, Gisselbrecht C, Vernant JP, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia : a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. The French Group on Therapy for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1990-2001.

14. Bordigoni P, Vernant JP, Souillet G, Gluckman E, Marininchi D, Milpied N, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in first remission : a cooperative study of the Groupe d’étude de la greffe de moelle osseuse. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 747-53.

15. Socie G, Stone JV, Wingard JR, Weisdorf D, Henslee-Downey PJ, Bredeson C, et al. Long-term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation. Late Effects Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. N Engl J Med 1999 ; 341 : 14-21.

16. Singhal S, Powles R, Treleaven J, Kulkarni S, Horton C, Mehta J. Long-term outcome of adult acute leukemia patients who are alive and well two years after allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling. Leuk Lymphoma 1999 ; 34 : 287-94.

17. Frassoni F, Labopin M, Gluckman E, Prentice HG, Gahrton G, Mandelli F, et al. Are patients with acute leukaemia alive and well 2 years post bone marrow transplantation cured ? A European survey. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 1994 ; 8 : 924-8.

18. CDC I, ASBMT. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2000 ; 6 : 659-741.

19. Tichelli A, Gratwohl A, Egger T, Roth J, Prunte A, Nissen C, et al. Cataract formation after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1993 ; 119 : 1175-80.

20. Holland HK, Wingard JR, Beschorner WE, Saral R, Santos GW. Bronchiolitis obliterans in bone marrow transplantation and its relationship to chronic graft-versus-host disease and low serum IgG. Blood 1988 ; 72 : 621-7.

21. Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, Spurgeon CL, Storer B, Schoch HG, et al. Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant survivors. Blood 1999 ; 93 : 3259-66.

22. Socie G, Cahn JY, Carmelo J, Vernant JP, Jouet JP, Ifrah N, et al. Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation : analysis of risk factors for 4,388 patients by the Société francaise de greffe de moelle (SFGM). Br J Haematol 1997 ; 97 : 865-70.

23. Al-Fiar FZ, Colwill R, Lipton JH, Fyles G, Spaner D, Messner H. Abnormal thyroid stimulating hormone (TSH) levels in adults following allogeneic bone marrow transplants. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 1019-22.

24. Mertens AC, Ramsay NK, Kouris S, Neglia JP. Patterns of gonadal dysfunction following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998 ; 22 : 345-50.

25. Sanders JE, Hawley J, Levy W, Gooley T, Buckner CD, Deeg HJ, et al. Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996 ; 87 : 3045-52.

26. Curtis RE, Rowlings PA, Deeg HJ, Shriner DA, Socie G, Travis LB, et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1997 ; 336 : 897-904.

27. Bhatia S, Louie AD, Bhatia R, O’Donnell MR, Fung H, Kashyap A, et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 464-71.

28. Kolb HJ, Socie G, Duell T, Van Lint MT, Tichelli A, Apperley JF, et al. Malignant neoplasms in long-term survivors of bone marrow transplantation. Late Effects Working Party of the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Late Effect Project Group. Ann Intern Med 1999 ; 131 : 738-44.

29. Bush NE, Haberman M, Donaldson G, Sullivan KM. Quality of life of 125 adults surviving 6-18 years after bone marrow transplantation. Soc Sci Med 1995 ; 40 : 479-90.

30. Chiodi S, Spinelli S, Ravera G, Petti AR, Van Lint MT, Lamparelli T, et al. Quality of life in 244 recipients of allogeneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 2000 ; 110 : 614-9.

31. Sutherland HJ, Fyles GM, Adams G, Hao Y, Lipton JH, Minden MD, et al. Quality of life following bone marrow transplantation : a comparison of patient reports with population norms. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 1129-36.

32. Marks DI, Gale DJ, Vedhara K, Bird JM. A quality of life study in 20 adult long-term survivors of unrelated donor bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1999 ; 24 : 191-5.

33. Wingard JR, Curbow B, Baker F, Piantadosi S. Health, functional status, and employment of adult survivors of bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1991 ; 114 : 113-8.

34. Socié G, Mary JY, Esperou H, Robert DV, Aractingi S, Ribaud P, et al. Health and functional status of adult recipients 1 year after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2001 ; 113 : 194-201.

35. Duell T, van Lint MT, Ljungman P, Tichelli A, Socie G, Apperley JF, et al. Health and functional status of long-term survivors of bone marrow transplantation. EBMT Working Party on Late Effects and EULEP Study Group on Late Effects. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 184-92.

36. Andrykowski MA, Greiner CB, Altmaier EM, Burish TG, Antin JH, Gingrich R, et al. Quality of life following bone marrow transplantation : findings from a multicentre study. Br J Cancer 1995 ; 71 : 1322-9.

37. Baker F, Zabora J, Polland A, Wingard J. Reintegration after bone marrow transplantation. Cancer Pract 1999 ; 7 : 190-7.

38. Andrykowski MA, Carpenter JS, Greiner CB, Altmaier EM, Burish TG, Antin JH, et al. Energy level and sleep quality following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997 ; 20 : 669-79.

39. Schmidt GM, Niland JC, Forman SJ, Fonbuena PP, Dagis AC, Grant MM, et al. Extended follow-up in 212 long-term allogeneic bone marrow transplant survivors. Issues of quality of life. Transplantation 1993 ; 55 : 551-7.

40. Zittoun R, Suciu S, Watson M, Solbu G, Muus P, Mandelli F, et al. Quality of life in patients with acute myelogenous leukemia in prolonged first complete remission after bone marrow transplantation (allogeneic or autologous) or chemotherapy : a cross-sectional study of the EORTC-Gimema AML 8A trial. Bone Marrow Transplant 1997 ; 20 : 307-15.

41. Syrjala KL, Chapko MK, Vitaliano PP, Cummings C, Sullivan KM. Recovery after allogeneic marrow transplantation : prospective study of predictors of long-term physical and psychosocial functioning. Bone Marrow Transplant 1993 ; 11 : 319-27.