ARTICLE
Auteur(s) : Valérie Bonadona*, Christine Lasset*
* Unité de prévention et épidémiologie génétique, Département de
santé publique, Centre Léon-Bérard, 28 rue Laennec,
69373 Lyon Cedex 08
Article reçu le 20 novembre 2002, accepté le 18 avril
2003
Au cours de cette dernière décennie, la localisation puis
l’identification de deux gènes de prédisposition héréditaire au
cancer du sein et de l’ovaire, BRCA1 et BRCA2, ont constitué une
avancée scientifique majeure dans la compréhension du cancer du
sein familial [1-4]. Néanmoins, l’étude de familles évocatrices
d’un risque héréditaire et non liées à BRCA1 ou BRCA2 a rapidement
suggéré l’implication d’autre(s) gène(s) [5-9] et un troisième gène
majeur de susceptibilité, communément appelé BRCA3, a été
activement recherché. Les difficultés à le mettre en évidence ont
laissé clairement entrevoir que le risque familial résiduel, non
expliqué par BRCA1 et BRCA2, relevait probablement de modèles
génétiques plus complexes non mendéliens, combinant l’effet de
plusieurs gènes [10, 11]. Des études d’épidémiologie génétique [12,
13] et la découverte d’un nouveau gène de susceptibilité au cancer
du sein de faible pénétrance, le gène CHEK2 [14, 15], ont permis de
le confirmer récemment. L’identification de l’ensemble des gènes de
prédisposition héréditaire au cancer du sein aura une implication
importante dans la pratique du conseil génétique, en permettant
d’informer plus précisément les patients sur leur risque de cancer
et de leur recommander une prise en charge adaptée. Nous nous
proposons de faire le point sur l’état des connaissances actuelles,
les perspectives de recherche et les implications futures.
Gènes connus de prédisposition héréditaire au cancer du
sein
Le cancer du sein, avec plus de 33 500 nouveaux cas
estimés par an en France [16], est le cancer le plus fréquent chez
la femme dans nos pays industrialisés. Parmi les facteurs de risque
connus, et hormis l’âge, une histoire familiale de cancer du sein
constitue un facteur majeur, avec un risque relatif variable de 1,5
à 5,3 selon le nombre de sujets atteints, leur âge au
diagnostic et le degré de parenté [17, 18]. Ce risque s’élève chez
les sujets de moins de 50 ans. Si une majorité de cas de
cancers du sein sont sporadiques, survenant en l’absence de tout
contexte familial, une concentration familiale est retrouvée dans
environ 20 à 30 % des cas [19]. L’observation de certains
clusters familiaux a suggéré depuis longtemps une composante
héréditaire dans la survenue de ces tumeurs. Ainsi, le chirurgien
Paul Broca dans son Traité des tumeurs de
1866 rapporte, dans une même généalogie, une dizaine de femmes
atteintes d’un cancer du sein sur plus de trois générations [20].
Les premières études d’épidémiologie génétique (annexe) par
l’intermédiaire des analyses de ségrégation ont apporté la preuve
d’une hérédité autosomique dominante, liée à la transmission d’un
gène majeur de fréquence allélique rare et de forte pénétrance [21,
22]. Il a été estimé que 5 à 10 % des cancers du sein
survenaient dans un tel contexte [23].
|
Lexique
• Clonage positionnel. Stratégie de
recherche d’un nouveau gène impliqué dans une maladie, en
localisant d’abord une région du génome susceptible de le contenir
(par analyse de liaison par exemple) puis en analysant la région
sur le plan moléculaire pour permettre l’isolement du gène.
• Fréquence allélique. Fréquence en
population d’un allèle d’un gène donné (un gène peut exister sous
plusieurs formes : allèles du gène ; par exemple gène
bi-allélique : allèle muté et allèle normal).
• Gène majeur. Contribution substantielle
d’un gène au développement d’une maladie donnée (exemple :
cancer du sein) parmi l’ensemble des facteurs impliqués dans
le déterminisme de cette maladie.
• Gènes modificateurs. Facteurs génétiques
modulant l’expression d’une maladie héréditaire (exemple :
gènes influençant le risque de cancer conféré par une mutation
germinale de BRCA1 ou BRCA2). Peuvent expliquer en partie les
variations phénotypiques observées chez les sujets atteints d’une
maladie héréditaire (variabilité phénotypique intra et
interfamiliale).
• Liaison (analyse de). Étude de la
ségrégation conjointe d’un marqueur génétique (séquence d’ADN de
localisation connue sur le génome) et d’une maladie afin de
confirmer l’existence d’un gène de susceptibilité et de le
localiser sur le génome.
• Locus. Emplacement sur un chromosome d’un
gène donné.
• Pénétrance. Probabilité d’être atteint de
la maladie quand on est porteur d’un génotype donné (exemple :
probabilité de développer un cancer du sein quand on est porteur
d’une mutation d’un gène de prédisposition).
• Phénocopie. Sujet atteint de la maladie
(exemple : cancer du sein) alors qu’il n’est pas
porteur d’une mutation d’un gène de prédisposition.
• Polymorphisme. Variant allélique d’un gène
dont la fréquence en population est supérieure ou égale à
1 %.
• Ségrégation (analyse de). Étude de la
distribution des cas de maladie dans les familles visant à
déterminer la pertinence d’un modèle génétique qui explique au
mieux l’agrégation familiale.
• Transmission desequilibrium test (TDT).
Étude de la transmission des allèles d’un locus gène candidat entre
un parent hétérozygote pour ce locus et son enfant atteint de la
maladie étudiée. On compare pour chacun des allèles le nombre de
fois où ils ont été transmis et où ils n’ont pas été transmis (test
statistique du chi 2). Si les allèles sont transmis avec la même
fréquence, il n’existe pas d’association préférentielle. Si un des
allèles est plus souvent transmis, il existe une association entre
cet allèle et la maladie. Seuls les parents hétérozygotes sont
informatifs pour tester l’hypothèse de transmission de chacun des
allèles avec une même fréquence à l’enfant atteint.
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Les analyses de liaison entreprises grâce à la collaboration
de familles à haut risque ont permis la localisation de deux gènes
de prédisposition, BRCA1 et BRCA2, en 1990 et 1994, situés
respectivement sur les chromosomes 17q21 et 13q12 [1, 3]. Une
méthode de clonage positionnel a permis par la suite leur
identification [2, 4]. Être porteur d’une mutation germinale de
l’un de ces gènes confère un risque cumulé élevé de développer un
cancer du sein, estimé entre 60 et 85 % à 70 ans pour une
femme, auquel s’associe un risque de cancer de l’ovaire estimé
entre 40 et 60 % pour BRCA1 et 10 à 30 % pour BRCA2
[24].
D’autres gènes de prédisposition, responsables de syndromes
autosomiques dominants plus rares et comportant un risque élevé de
cancer du sein, ont également été identifiés. Ainsi, le syndrome de
Li-Fraumeni, lié essentiellement à une mutation germinale du gène
p53, associe chez l’enfant et l’adulte jeune principalement des
sarcomes (sarcomes des tissus mous et ostéosarcomes), des tumeurs
cérébrales, des corticosurrénalomes et des cancers du sein
préménopausiques [25]. Le risque de cancer du sein est estimé à
environ 45 % [26]. La maladie de Cowden, liée à une mutation
germinale du gène pTEN, se caractérise par de multiples lésions
hyperplasiques, hamartomateuses et tumorales impliquant de nombreux
organes, avec fréquemment une atteinte cutanéomuqueuse, digestive,
thyroïdienne et mammaire. Le cancer du sein touche environ
30 % des femmes porteuses du gène pTEN muté [27].
De façon plus controversée, il pourrait exister un risque augmenté
de cancer du sein chez les patientes atteintes d’un syndrome de
Muir-Torre (forme clinique du syndrome de prédisposition
héréditaire au cancer du colon non polyposique), lié à une mutation
des gènes hLMH1 ou hMSH2 et associant des cancers colorectaux
précoces et des tumeurs cutanées (kératoacanthome, tumeur des
glandes sébacées, cancer spinocellulaire) [28], ainsi que chez les
patients atteints d’un syndrome de Peutz-Jeghers, lié à une
mutation germinale du gène STK11 et associant principalement des
polypes gastro-intestinaux hamartomateux et une lentiginose de la
muqueuse buccale, de la sphère anale et des doigts [29].
Au-delà de ces syndromes autosomiques dominants, il faut
mentionner l’excès de risque de cancer du sein retrouvé chez les
femmes porteuses à l’état hétérozygote d’une mutation du gène ATM
dans les familles atteintes d’ataxie-télangiectasie, syndrome
autosomique récessif rare associant chez les sujets homozygotes une
ataxie cérébelleuse, des télangiectasies occulo-cutanées, une
immunodéficience, une instabilité chromosomique, une
hypersensibilité aux rayonnements ionisants et une prédisposition
aux cancers (lymphomes et leucémies chez l’enfant). La fréquence
des hétérozygotes dans la population s’élève à environ 1 % et
le risque relatif de cancer du sein est estimé entre 3 et
4 [30].
Caractérisation de la composante familiale non expliquée par
les gènes connus BRCA1 et BRCA2
Données issues de familles sélectionnées
Dès la localisation du gène BRCA2, l’étude par analyse de
liaison de certaines familles a plaidé en faveur de l’existence
d’un troisième gène de susceptibilité. Ainsi, Sobol et al.
[5] ont rapporté l’observation de 5 familles françaises
caractérisées par au moins 6 cas de cancers du sein, exclues
pour une liaison au gène BRCA1, et parmi lesquelles une seule
famille était compatible avec l’hypothèse d’une liaison au gène
BRCA2.
Par la suite, Serova et al. [6] ont identifié seulement
8 mutations germinales (34 %) au niveau des gènes BRCA1
et BRCA2 dans une série de 23 familles présentant un contexte
familial de cancer du sein fortement évocateur d’une hérédité. Les
auteurs ont suggéré l’existence d’un autre gène de susceptibilité
pouvant être impliqué dans au moins 8 à 10 de ces familles, après
avoir calculé la probabilité a posteriori d’identifier une
mutation sur les deux gènes connus. Les auteurs ont pris en compte
des valeurs de sensibilité des techniques de détection de mutation
situées entre 70 et 80 %. Actuellement, la mise au point de
techniques permettant la recherche d’anomalies complexes (grands
réarrangements notamment) permet d’atteindre des sensibilités
supérieures : ainsi, Gad et al. [31] ont estimé à près
de 10 % la fréquence des grands réarrangements parmi le
spectre des mutations du gène BRCA1.
À plus large échelle, Ford et al. [9] ont étudié la
contribution des gènes BRCA1 et BRCA2 par analyses de liaison sur
un échantillon de 237 familles du Breast Cancer Linkage
Consortium (BCLC) comportant au moins 4 cas de cancers du
sein, avant 60 ans pour les femmes ou sans limite d’âge pour
les hommes.
Globalement, les auteurs ont estimé que, pour 16 % des
familles, le risque familial était dû à des gènes autres que BRCA1
et BRCA2. Selon le nombre de femmes atteintes de cancer du sein et
selon la présence dans la famille de cas de cancer de l’ovaire ou
de cas de cancer du sein chez l’homme, cette proportion
varie :
– elle est faible pour les familles présentant un syndrome
sein-ovaire ou les familles comportant des cas de cancer du sein
chez l’homme (respectivement de 5 % et 8 %) ;
– elle augmente à 19 % pour les familles comprenant au moins
6 femmes atteintes de cancer du sein mais sans cancer de
l’ovaire et sans cancer du sein chez l’homme associés ;
– elle est élevée, atteignant 67 %, quand seulement 4 ou
5 femmes sont atteintes dans la famille.
Données issues d’études de population
Récemment, Peto et al. [32] et l’Anglian Breast Cancer
Study Group [33] ont estimé la contribution des gènes BRCA1 et
BRCA2 à partir de séries rétrospectives de cas de cancer du sein
issus de registre de population et non sélectionnés sur leur
histoire familiale. Les auteurs ont notamment étudié, parmi les
apparentées au premier degré des cas index, la proportion de
l’excès de risque familial de cancer du sein attribuable aux deux
gènes connus. Les estimations rapportées par les auteurs sont
respectivement de 16 % et 17 %, après ajustement prenant
en compte une sensibilité de détection des mutations inférieure à
100 %. À partir des données d’une étude française en
population et prospective, nous avons estimé cet excès de risque
familial à 21 % [Bonadona et al., article en
préparation]. Ainsi, BRCA1 et BRCA2 ne permettent d’expliquer
qu’une partie modeste des concentrations familiales de cancer du
sein observées en population générale.
Recherche de gènes obéissant à un modèle dominant à l’instar de
BRCA1 et BRCA2
Contribution des autres gènes de susceptibilité connus
Il convient néanmoins de s’interroger sur la contribution
potentielle des autres gènes de susceptibilité connus, comme p53 et
pTEN, à une composante familiale non liée à BRCA1 et BRCA2, en
dehors d’un tableau clinique évocateur d’un syndrome de Li-Fraumeni
ou de Cowden. Ainsi, Shugart et al. [34] ont étudié la
liaison de 56 familles du consortium international au gène
pTEN et exclu ce gène comme pouvant contribuer de façon majeure aux
cancers du sein familiaux. Easton a estimé que les mutations
germinales des gènes pTEN et p53 étaient responsables de moins
de 1 % des cancers du sein familiaux [10].
Easton a également estimé que le gène ATM pourrait expliquer
environ 2 % du risque familial. Néanmoins, la contribution
exacte du gène ATM aux prédispositions héréditaires au cancer du
sein reste encore à préciser, les résultats récents d’une étude
australienne pouvant suggérer une implication plus importante
[35] : ainsi, Chenevix-Trench et al. ont identifié,
dans une série de 76 familles à haut risque avec recherches de
mutations sur BRCA1 et BRCA2 négatives, 3 familles (4 %)
porteuses d’une mutation du gène ATM (à noter que seulement
2 mutations précédemment rapportées dans la littérature ont
été recherchées dans cette étude).
Recherche d’autres gènes par analyses de liaison
En raison de la concordance de plusieurs études en faveur de
l’implication d’autre(s) gène(s) de susceptibilité au cancer du
sein [5-9], certaines équipes ont tenté d’identifier un locus
candidat pour BRCA3.
En 1995, une équipe française a rapporté, sur une série de
8 familles à haut risque (avec au moins 3 cas de cancers
du sein), sélectionnées sur leur absence de liaison à BRCA1 et 2,
une analyse de liaison positive (lod score multi-point de
2,5) dans la région p12-p22 du chromosome 8, connue pour présenter
de fréquentes pertes d’allèle dans différents types de tumeurs
sporadiques et suggérant la présence d’un gène suppresseur de
tumeur [36]. Les auteurs ont suggéré alors que cette région
pourrait contenir un troisième gène de susceptibilité, BRCA3. Ces
résultats ont été ensuite confirmés par une équipe allemande [37,
38] qui a étudié 12 familles montrant une absence de liaison à
BRCA1 et BRCA2 et mis en évidence 4 familles présentant une
liaison à ce locus (lod score multi-point de 2,97).
Cependant, Rahman et al. [39], dans une publication récente
regroupant les principaux contributeurs du BCLC, n’ont pas retrouvé
ces résultats dans une étude plus large de 31 familles
comportant au moins 3 cas de cancer du sein avant l’âge de
60 ans. Les auteurs rapportent une analyse de liaison négative
(lod score multi-point fortement négatif) et concluent que
leurs résultats sont clairement en défaveur d’un gène de
susceptibilité contribuant de manière substantielle aux
prédispositions héréditaires au cancer du sein dans cette région
chromosomique.
Un autre locus potentiel a été identifié par Kainu et al. [40] au
niveau de la région q21 du chromosome 13 à partir de l’étude par
analyse de liaison de 77 familles du Nord (Finlande, Suède,
Islande). Les auteurs rapportent un lod score multi-point de
2,76 avec une proportion de 65 % de familles présentant une
liaison à ce locus.
Mais deux publications récentes n’ont pas permis de confirmer ces
résultats, rendant peu probable une contribution substantielle de
ce nouveau locus à une prédisposition au cancer du sein. Ainsi, Du
et al. [41] ont évalué ce locus par analyse de liaison sur
96 familles suédoises et rapportent un lod score négatif égal
à – 49,5. Thompson et al. [42] pour le BCLC ont
également évalué ce locus à partir d’un échantillon de
128 familles BRCA1 et BRCA2 négatives et mis en évidence un
lod score égal à – 38,0.
Nouvelles analyses de ségrégation : à la recherche de
modèles non mendéliens
Les recherches jusqu’à présent infructueuses pour identifier un
troisième gène de susceptibilité ont conduit certaines équipes à
modéliser le risque familial résiduel non expliqué par les gènes
BRCA1 ou BRCA2. Les analyses de ségrégation initiales avaient
permis de mettre en évidence un effet gène majeur de fréquence
allélique rare, hautement pénétrant, se transmettant selon un
modèle d’hérédité monogénique autosomique dominante [21, 22]. Il
convenait d’intégrer dans la recherche de modèles génétiques les
connaissances sur les deux gènes majeurs identifiés.
L’équipe de Easton [12] a étudié le modèle génétique qui pouvait
expliquer le mieux ce risque résiduel à partir des familles de
l’Anglian Breast Cancer Study Group [33], étude en population ayant
permis le recrutement de familles non sélectionnées. Les auteurs
ont testé deux hypothèses : celle d’un troisième gène majeur
BRCA3 et celle d’une composante polygénique, testant les effets
combinés de multiples gènes à faible pénétrance (ils ont utilisé un
modèle adapté du modèle polygénique hypergéométrique de Lange
[43]). Les auteurs concluent plutôt en faveur du modèle polygénique
sans toutefois pouvoir exclure l’hypothèse d’un troisième gène
majeur (BRCA3) mais qui se transmettrait sur un mode autosomique
récessif. Cette dernière hypothèse a été également suggérée par une
équipe australienne [44], travaillant en collaboration avec
l’équipe anglaise. Cui et al. [44] ont modélisé le risque
familial résiduel non lié à BRCA1 et BRCA2, à partir de familles
comportant trois générations recensées par l’intermédiaire d’une
série en population de cas index atteints d’un cancer du sein avant
40 ans. Ils ont ainsi mis en évidence un risque résiduel de
type dominant, mais qui pourrait correspondre selon eux à des
mutations de BRCA1 ou BRCA2 encore non identifiées (car la
sensibilité des techniques de détection est estimée à environ
70 %), et une composante récessive hautement pénétrante.
L’équipe anglaise a par la suite intégré aux données de population
des familles dites à haut risque, recrutées par l’intermédiaire des
consultations d’oncogénétique [13]. Les auteurs ont confirmé que le
meilleur modèle expliquant leurs observations était un modèle
polygénique, traduisant l’effet multiplicatif de plusieurs gènes à
faible pénétrance et fréquents dans la population. Une des limites
du modèle proposé par Antoniou et al. [13] est l’absence de
prise en compte de l’effet de covariables environnementales
(facteurs de risque connus du cancer du sein notamment), rendue
impossible du fait des données manquantes au niveau des familles.
Néanmoins, certaines simulations faites pour étudier la part de
facteurs environnementaux communs dans le risque familial de cancer
du sein ont conclu qu’il était probablement faible : Hopper
et al. [45] ont rapporté une estimation inférieure à
10 %. Par ailleurs, des études ont montré que les jumeaux
monozygotes de cas avaient un risque 2 à 4 fois supérieur au
risque des apparentés de premier degré [46, 47], ce qui suggère que
des facteurs génétiques sont principalement impliqués.
Récemment, une étude a suggéré le rôle du gène CHEK2, impliqué
dans les processus de réparation de l’ADN et initialement décrit
dans le syndrome de Li-Fraumeni, comme un gène de faible pénétrance
[14]. Un variant particulier de ce gène (1100delC), entraînant la
synthèse d’une protéine tronquée, est associé à un risque modéré de
cancer du sein chez la femme (risque relatif de 2). Les auteurs
rapportent une prévalence de cette mutation égale à 1,1 % dans
la population générale et à 5,1 % dans les familles à haut
risque non liées à BRCA1 et BRCA2 (p < 0,0001), dont
13,5 % dans les familles présentant un cancer du sein chez un
homme. La publication quasi simultanée de résultats similaires par
une autre équipe est venue confirmer l’hypothèse que le variant
1100delC est un allèle de susceptibilité de faible pénétrance, qui
pourrait expliquer une partie des concentrations familiales de
cancer du sein non liées à BRCA1 ou à BRCA2 [15].
Perspectives de recherche
L’identification des gènes dont certains variants alléliques ou
polymorphismes confèrent des risques de cancer du sein modestes
(gènes de faible pénétrance) mais ayant une plus grande prévalence
dans la population constitue le défi de ces prochaines années [11,
48].
Méthodologie
Contrairement aux avancées rapides constituées par le clonage de
BRCA1 puis de BRCA2, l’identification d’autres gènes de
susceptibilité apparaît beaucoup plus laborieuse, du fait
[48] :
– d’une grande hétérogénéité génétique ;
– d’une pénétrance faible, responsable d’une expression réduite de
la maladie au sein des familles ;
– d’une fréquence de formes familiales relativement peu élevée
[18] ;
– de la présence de phénocopies, constituant des cas non
informatifs, inévitables du fait de la grande fréquence des cas
sporadiques ;
– de l’absence d’associations particulières, comme le cancer
de l’ovaire et le cancer du sein chez l’homme observés pour les
gènes BRCA1 et BRCA2 et qui permettent d’augmenter les probabilités
de liaison.
Tous ces éléments représentent une contrainte méthodologique
majeure : le nombre de familles informatives requis doit être
nécessairement important pour disposer d’une puissance suffisante
pour identifier de façon suffisamment fiable de nouveaux facteurs
de risque génétique.
L’approche classique combinant l’analyse de liaison pour
identifier un locus candidat et la méthode de clonage positionnel
pour identifier ensuite le gène, employée pour la découverte des
deux gènes BRCA1 et BRCA2, ne semble pas constituer une stratégie
adaptée aux enjeux actuels de la recherche.
D’autres approches plus performantes doivent être
privilégiées :
– les études d’association [49] recherchant une association
préférentielle non due au hasard entre certains allèles du gène
candidat et la maladie : soit en population, ce sont les
études cas-témoins classiques comparant la distribution des allèles
de gènes candidats connus entre des sujets atteints de cancer du
sein et des sujets témoins indépendants ; soit
familiales : test de déséquilibre de transmission ou TDT
(Transmission Desequilibrium Test) qui teste l’indépendance
de transmission des allèles du locus candidat des parents à un
enfant atteint mais qui a quelques contraintes : la nécessité
de typer les parents du cas index atteint et l’informativité des
seuls parents hétérozygotes ;
– l’étude de gènes modificateurs du risque de cancer dans les
familles porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2 [48] : les
variations observées de pénétrance intra et inter-familiales
plaident en faveur de l’existence de gènes modificateurs du risque
qui pourraient être également associés à des risques modérés de
cancer du sein dans la population générale. L’intérêt de telles
études en population est le nombre important d’événements attendus
(cancer du sein) qui peut permettre de réduire les tailles
d’échantillons nécessaires.
Cependant ces deux approches ne peuvent être entreprises qu’à
partir du génotypage de gènes connus, appelés gènes candidats.
Gènes candidats
Certains gènes peuvent être potentiellement impliqués dans les
cancers du sein familiaux en raison d’une fonction particulière de
leur protéine, comme son implication dans les mécanismes de
détoxication des carcinogènes environnementaux, dans les mécanismes
de réparation des altérations de l’ADN, dans la régulation de la
prolifération et de la différenciation cellulaires (les
proto-oncogènes par exemple), dans le métabolisme des hormones
stéroïdiennes et leur transport [11, 48].
De nombreuses études d’association ont déjà été conduites,
rapportant parfois des associations positives, mais rarement
confirmées par d’autres auteurs [11]. Dunning et al. [50]
ont réalisé une méta-analyse sur ces études (46 études
cas-témoins) et analysé 18 gènes différents. Ils rapportent
des associations significatives mais avec un risque relatif
augmenté de cancer du sein ne dépassant pas 2,5 pour des
polymorphismes des gènes CYP19 et GSTM1 (gènes impliqués dans le
métabolisme des hormones stéroïdiennes), du gène GSTP1 (gène codant
pour une enzyme impliquée dans le métabolisme des carcinogènes), du
gène TP53 (gène impliqué dans le maintien de l’intégrité du génome)
(tableau 1). La même équipe a plus
récemment analysé le rôle de polymorphismes de gènes impliqués dans
la réparation des cassures d’ADN double brin – dont certains
interagissent directement avec BRCA1 et 2 – à partir d’une
étude cas-témoins dont les cas provenaient de l’étude de l’Anglian
Breast Cancer Study Group [51]. Les auteurs ont ainsi étudié
15 polymorphismes de 7 gènes différents et mis en
évidence une association significative pour deux polymorphismes du
gène XRCC3. Une équipe hollandaise [52] a récemment publié une
revue de la littérature sur le sujet (un total de
34 polymorphismes sur 18 gènes différents a été analysé).
Les auteurs ont recherché des polymorphismes candidats en combinant
les résultats de chacune des études ayant analysé les mêmes
polymorphismes et retrouvé une association avec le cancer du sein
pour 13 polymorphismes sur 10 gènes : risque
augmenté de cancer du sein pour le gène HRAS1 (un proto-oncogène),
les gènes GSTM1 et GSTP1 (gènes codant pour des enzymes intervenant
dans le métabolisme des carcinogènes environnementaux), les gènes
CYP2D6 et CYP19 (gènes de la famille du cytochrome p450), le gène
VDR (gène du récepteur de la vitamine D). En revanche, le risque de
cancer du sein diminue avec certains polymorphismes des gènes HPR
(gène du récepteur de la progestérone) et ER (gène du récepteur des
œstrogènes).
Tableau 1. Polymorphismes et allèles
à risque significativement associés à un risque de cancer du
sein : odds ratio (OR) et intervalle de
confiance à 95 % (IC95 %)
| Polymorphisme |
Allèle à risque |
OR |
IC95 % |
Études |
|
CYP19 |
(TTTA)n |
(TTTA)10 |
2,33 |
1,36-4,17 |
Dunning et al. [50] |
|
|
|
1,59 |
1,01-2,48 |
de
Jong et al. [52] |
|
GSTP1 |
Ile105Val |
Val |
1,60 |
1,06-2,39 |
Dunning et al. [50] |
|
|
|
1,86 |
1,03-3,3 |
de
Jong et al. [52] |
|
GSTM1 |
Délétion |
GSTM1 – 0 (absence allèle à état homozygote) |
1,33
(cancer sein ménopausique) |
1,01-1,76 |
Dunning et al. [50] |
|
TP53 |
Arg72Pro |
Pro |
1,27 |
1,02-1,59 |
Dunning et al. [50] |
|
XRCC3 |
IVS5 17893 A > G |
Allèle G |
0,8 |
0,7-0,9 |
Kuschel et al. [51] |
|
T241M C > T |
Allèle T |
1,3 |
1,1-1,6 |
Kuschel et al. [51] |
|
HRAS1 |
Minisatellite (répétition variable d’une séquence de
28 pb en aval du proto-oncogène RAS) |
Allèles rares |
2,03 |
1,72-2,40 |
de
Jong et al. [52] |
|
CYP2D6 |
G1934 > A |
Allèle CYP2D6*4 |
1,49 |
1,26-1,77 |
de
Jong et al. [52] |
|
VDR |
Site de restriction Apa I |
Allèle Apa I |
1,56 |
1,09-2,24 |
de
Jong et al. [52] |
|
Site de restriction Poly-A |
Allèle Poly-A |
1,73 |
1,16-2,59 |
de
Jong et al. [52] |
|
HPR |
Insertion d’une séquence Alu de 306 pb dans
intron 7 |
Allèle Progins (homozygote) |
0,32 |
0,16-0,65 |
de
Jong et al. [52] |
| ER |
Site de
restriction XbaI dans intron 1 |
Allèle XbaI |
0,50 |
0,25-0,99 |
de Jong et
al. [52] |
Si ces résultats nécessitent d’être confirmés dans de plus larges
études pour conclure au rôle de ces gènes dans le cancer du sein
comme gène de susceptibilité de faible pénétrance, ils constituent
des pistes intéressantes pour la conduite d’études ultérieures de
plus grande envergure.
L’étude de gènes modificateurs chez les sujets porteurs d’une
mutation des gènes majeurs de susceptibilité BRCA1 et BRCA2 peut
représenter une approche intéressante pour identifier des gènes
pouvant être responsables d’un excès de risque familial. Ainsi,
Rebbeck et al.[53] ont étudié l’effet, chez les sujets
porteurs d’une mutation constitutionnelle de BRCA, d’un
polymorphisme constitué par un nombre variable de répétitions du
triplet CAG situé dans l’exon 1 du récepteur aux androgènes (AR).
Les auteurs ont mis en évidence une augmentation significative du
risque de cancer du sein chez les porteurs d’un allèle AR
comportant au moins 28 répétitions CAG. Ces résultats n’ont
pas été confirmés par une autre équipe [54], néanmoins Haiman et
al.[55] ont rapporté récemment les résultats d’une étude
cas-témoins réalisée au sein de la cohorte américaine Nurses’
Health Studyqui sont en faveur d’une augmentation du risque de
cancer du sein chez les femmes porteuses d’un allèle comprenant
plus de 22 répétitions CAG et présentant une histoire
familiale positive au premier degré (OR = 1,70). Les
auteurs rapportent une absence d’association positive chez les
femmes n’ayant pas d’histoire familiale et une interaction
significative entre l’histoire familiale et ce génotype
(p = 0,04) et suggèrent donc l’implication d’autres gènes
pour observer un effet dû au polymorphisme « plus de
22 répétitions CAG ».
Synthèse et implications
Au total, les deux gènes majeurs connus de prédisposition
héréditaire autosomique dominante au cancer du sein, BRCA1 et
BRCA2, ne permettent d’expliquer qu’une faible partie des
concentrations familiales de cancers du sein. Ils semblent être
majoritairement impliqués dans les syndromes familiaux de type
sein-ovaire ou associant des cas de cancer du sein chez l’homme. En
revanche, une large proportion de familles avec un nombre restreint
de cas de cancer du sein ne sont pas liées à BRCA1 ou à BRCA2.
Actuellement, on tend vers un consensus en faveur de l’action
combinée de plusieurs gènes plutôt que celle d’un gène unique BRCA3
pour expliquer le risque familial résiduel, justifié par l’absence
de résultats probants des analyses de liaison visant à identifier
un troisième locus et les conclusions récentes des analyses de
ségrégation.
Ces études de ségrégation modélisant le risque familial de cancer
du sein sont en faveur d’un modèle polygénique, combinant les
effets de plusieurs gènes de faible pénétrance, et dont certains
variants allèliques fréquents en population confèrent des risques
modérés de cancer du sein (pour ces gènes, on parlerait plutôt de
polymorphismes rares que de mutations).
Il n’est toutefois pas exclu qu’un ou plusieurs gènes de
pénétrance forte ou modérée puissent être impliqués. Leur
identification peut sembler en théorie plus simple et envisageable
par les techniques habituelles de liaison génétique, si l’on
dispose d’un nombre suffisant de familles (le nombre de familles du
BCLC augmente régulièrement) et d’une densité de marqueurs sur
l’ensemble du génome relativement importante.
En revanche, la recherche et l’identification des gènes de faible
pénétrance, dont il conviendra d’estimer précisément les risques
respectifs mais aussi d’étudier les interactions entre eux
(interactions gène-gène) et avec les facteurs d’environnement
(interaction gène-environnement), représentent un travail
considérable qui débute à peine et qui constitue le défi de ces
prochaines années.
Une des implications majeures de la recherche en oncogénétique
concerne la médecine prédictive. Actuellement, dans une famille où
une prédisposition héréditaire est suspectée, l’identification
d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2 à partir du prélèvement d’un sujet
atteint de cancer (le cas index) permet la réalisation de tests
génétiques prédictifs chez les apparentés. La connaissance du
statut génétique de chacun, porteur ou non porteur de la mutation
familiale, permet de recommander une prise en charge adaptée à leur
risque de cancer et de guider leur choix sur les stratégies
possibles de prévention [24]. Cependant, une mutation de BRCA1 ou
BRCA2 n’est identifiée que dans environ une famille à risque sur
deux [9]. Dans les familles où la recherche de mutation est
négative, une prédisposition héréditaire au cancer du sein ne peut
être écartée et les recommandations de prise en charge s’appuient
sur des estimations purement probabilistes [24]. L’identification
de l’ensemble des gènes de prédisposition et de leurs risques de
cancer associés pourrait permettre de mieux prendre en charge
l’ensemble des familles reconnues à risque et de développer
également des programmes de prévention au sein de la population
selon certains profils génétiques de risque [56]. Néanmoins, les
avis restent partagés sur ce dernier point [57-59]. Compte tenu des
risques peu élevés conférés par les différents polymorphismes
identifiés, du rôle des facteurs environnementaux, de la complexité
des mécanismes d’interaction gène-gène et gène-environnement,
l’intérêt de tests génétiques en termes de coût/bénéfice pourrait
s’avérer limité [58, 59]. Les auteurs émettent des doutes sur la
possibilité de pouvoir prédire avec exactitude son risque de cancer
à un sujet en population [58, 59]. Il convient donc de rester
prudent malgré l’engouement récent suscité notamment par le
séquençage du génome humain.▼
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Gène
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Annexe
Études d’épidémiologie génétique [46]
Analyses de ségrégation
Étude de la distribution des cas de maladie dans les familles
visant à déterminer la pertinence d’un modèle génétique qui
explique au mieux l’agrégation familiale.
On calcule la vraisemblance des observations sous différents
modèles, par exemple un modèle monogénique obéissant aux
lois de l’hérédité mendélienne, étudiant un effet gène majeur
dominant ou récessif, ou un modèle polygénique sous la
dépendance de plusieurs gènes et de facteurs environnementaux ou,
encore, un modèle mixte combinant les deux modèles
précédents (effet gène majeur, composante polygénique). Les
paramètres du modèle à estimer sont la fréquence des génotypes dans
la population, la distribution des génotypes des enfants
conditionnellement aux génotypes des parents et les pénétrances
(probabilité du phénotype conditionnellement au génotype).
On estime la valeur des paramètres qui rend maximale la
vraisemblance du modèle et on retient le modèle génétique le plus
parcimonieux.
Analyses de liaison (linkage)
Étude de la ségrégation conjointe d’un marqueur génétique
(séquence d’ADN de localisation connue sur le génome) et d’une
maladie afin de confirmer l’existence d’un gène de susceptibilité
et de le localiser sur le génome.
Si le marqueur se transmet de façon non indépendante avec la
maladie, il existe une liaison génétique entre le marqueur et le
gène de susceptibilité recherché : le locus de ce gène est
situé à proximité de ce marqueur. On mesure cette proximité par le
taux de recombinaison (proportion de gamètes recombinées sur
l’ensemble des gamètes transmis par le parent) :
– un taux de recombinaison égal à 1/2 signifie une ségrégation
indépendante entre les allèles du locus du marqueur et du locus du
gène de susceptibilité (les deux locus sont éloignés ou situés sur
des chromosomes différents) ;
– un taux de recombinaison inférieur à 1/2 signifie une liaison
génétique entre les deux locus.
On teste la liaison génétique par la méthode des lod scores
(logarithme à base 10 du rapport de la vraisemblance sous
l’hypothèse H1 de liaison et de la vraisemblance sous l’hypothèse
H0 d’indépendance) :
– un lod score supérieur ou égal à 3 indique qu’il est
1 000 fois plus probable qu’il y ait une liaison (H1
vraie) plutôt qu’une absence de liaison (H0 vraie). Cela entraîne
un rejet de l’hypothèse nulle d’indépendance (taux de recombinaison
égal à 1/2) et permet de conclure au linkage ;
– un lod score inférieur à – 2 permet d’exclure
une liaison : il est 100 fois plus probable qu’il n’y ait
pas de liaison plutôt qu’une liaison ;
– un lod score compris entre les deux seuils ne permet pas
de trancher.
Une analyse de liaison entre un locus marqueur et un locus maladie
est appelée analyse de liaison deux points ; l’étude de la
ségrégation conjointe de plusieurs marqueurs génétiques est une
analyse de liaison multi-point.
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