Épidémiologie des tumeurs malignes associées à l’infection par le VIH

ARTICLE

Auteur(s) : Odile Launay*, Loïc Guillevin*

*Service de médecine interne, Université Paris-Nord, Hôpital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny Cedex

Tableau 1. Risque relatif de survenue du sarcome de Kaposi, des lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH), cancers cutanés (à l’exception du mélanome) et cancers ano-génitaux en fonction du type d’immunodépression sous-jacente. D’après Gates et Kaplan [5]

Il est très vite apparu, au cours de l’épidémie de l’infection par le VIH, que le risque de survenue d’une tumeur maligne était plus important chez les sujets infectés par le VIH que dans la population générale [7, 8]. Le sarcome de Kaposi, le LMNH primitif du système nerveux central ainsi que le LMNH systémique et le cancer invasif du col utérin constituent des événements classant sida dans la classification du CDC [9]. D’autres tumeurs malignes ont une incidence augmentée en cas d’infection par le VIH : c’est le cas de la maladie de Hodgkin, du lymphome primitif des séreuses, du cancer anal dans les pays occidentaux et, de façon plus marginale, du séminome, du myélome multiple et des tumeurs cérébrales [10-15]. La pathogénie des tumeurs malignes liées à l’infection par le VIH est encore mal connue mais leur association à des degrés divers avec des virus spécifiques tels que le virus d’Epstein-Barr (EBV), le Human herpesvirus de type 8 (HHV8) et certains papillomavirus humains est bien démontrée (tableau 2) [11, 16-18]. Le VIH pourrait également jouer un rôle direct dans la tumorigenèse.

Tableau 2. Tumeurs malignes associées à l’infection par le VIH : risque relatif et association virale. D’après Gates et Kaplan [5]

L’introduction des traitements antirétroviraux actifs, disponibles depuis 1996 dans les pays développés, s’est accompagnée d’une diminution très nette de la morbidité et de la mortalité liées à l’infection par le VIH [19, 20]. Ces traitements efficaces sur le contrôle de la réplication du VIH permettent la restauration au moins partielle du système immunitaire chez ces patients et leur utilisation est responsable d’une diminution très nette de l’incidence des infections opportunistes. Leur impact sur l’épidémiologie des tumeurs malignes chez les patients infectés par le VIH est variable selon le type de tumeur et n’est pas encore bien défini, en particulier pour les LMNH et les cancers non classant sida [21-28]. L’effet au long terme des traitements antirétroviraux n’est actuellement pas connu. Nous aborderons dans cet article l’épidémiologie des tumeurs malignes classant sida, de celles liées à l’infection par le VIH et les données actuellement disponibles sur leur évolution avec l’introduction des traitements hautement actifs actuellement disponibles dans les pays industrialisés.

Sarcome de Kaposi

Le sarcome de Kaposi est la tumeur maligne la plus fréquente chez les sujets infectés par le VIH [3, 9]. Il constitue un événement classant sida dans la classification du CDC. Les premiers cas de sarcome de Kaposi ont été décrits en 1872 par Moritz Kaposi, dermatologue hongrois. Avant l’épidémie de sida, trois formes étaient connues : la forme classique (forme du sujet âgé du pourtour méditerranéen plus fréquente dans la population d’origine juive ashkénaze), la forme endémique observée en Afrique équatoriale et la forme du transplanté. Son incidence était alors très faible, estimée à 0,1 cas pour un million dans les pays du nord de l’Europe et aux États-Unis [29]. Avec l’épidémie de sida, l’incidence du sarcome de Kaposi a augmenté pour atteindre, dans les années 1990, 10 cas pour 1 million dans la population masculine européenne et d’Amérique du Nord [30].
En 1981, plusieurs cas de sarcome de Kaposi ont été observés dans la population homosexuelle américaine et ont été à l’origine de la description de l’épidémie de sida [31]. Au début des années 1980, il était l’élément classant sida dans 50 % des cas dans la population homosexuelle masculine de New York [23]. Le risque relatif de développer un sarcome de Kaposi au cours de l’infection par le VIH est maximal dans la population masculine homo ou bisexuelle. Les rares observations rapportées chez la femme le sont chez celles ayant eu un partenaire bisexuel. Le sarcome de Kaposi peut s’observer également dans les autres groupes à risque d’infection par le VIH, mais, même en Afrique où l’infection par le VIH est transmise majoritairement par voie hétérosexuelle, sa prévalence est plus élevée chez l’homme que chez la femme [11]. Ses caractéristiques épidémiologiques sont en faveur d’un agent étiologique transmis par voie sexuelle [32]. Depuis 1994, l’identification du HHV8, la mise en évidence du génome viral dans les tissus issus de sarcome de Kaposi et la concordance entre la séroprévalence du HHV8 et la fréquence du sarcome de Kaposi (tableau 3) sont des arguments très forts en faveur d’une interaction entre l’infection par ce virus et la survenue d’un sarcome de Kaposi en cas d’immunodépression [18] 

Tableau 3. Séroprévalence de l’infection à HHV8 et fréquence de survenue du sarcome de Kaposi

Compte tenu des interactions nettes entre le niveau de l’immunodépression et la survenue de ce sarcome, il n’est pas surprenant que les traitements antirétroviraux puissants aient été responsables d’une modification notable de l’incidence du sarcome de Kaposi. Le pourcentage de patients infectés par le VIH dont le sarcome de Kaposi était l’événement classant sida est passé de 15 % dans les années 1980 à moins de 7 % à la fin des années 1990 (tableau 4) [23]. Plusieurs autres études ont rapporté une très nette diminution de l’incidence du sarcome de Kaposi au cours de l’infection par le VIH depuis l’introduction des traitements antirétroviraux actifs [21, 22, 24, 25]. Une étude rassemblant les données de 23 études de cohorte a ainsi montré que cette incidence avait diminué de 15,2 à 4,9 pour 1 000 patients-année (risque relatif : 0,32) entre les périodes 1992-1996 et 1997-1999 [21]. Ce résultat pourrait s’expliquer par l’efficacité directe du traitement antirétroviral sur la réplication du HHV8 ou plus probablement indirectement par la restauration immunitaire obtenue avec le contrôle de l’infection par le VIH.

Tableau 4. Nombre et pourcentage d’épisodes de sarcome de Kaposi, de lymphome malin non hodgkinien (LMNH) et de cancer invasif du col utérin classant sida par an entre 1988 et 1998 dans 15 pays d’Europe. D’après Dal Maso et al. [11]

Lymphomes malins non hodgkiniens

Le LMNH primitif du système nerveux central et le lymphome de Burkitt sont aussi des événements classant sida depuis 1982 ; les LMNH immunoblastiques ont été ajoutés à la classification en 1985 [9]. Les sujets infectés par le VIH ont 200 fois plus de risque de développer un LMNH que la population générale [2, 10]. Le LMNH est la deuxième tumeur maligne associée au VIH par ordre de fréquence [6]. 
Dans une population infectée par le VIH, le LMNH systémique constitue l’événement classant sida dans 3 % des cas et 5 à 10 % des patients vont en développer un [1]. Les facteurs de risque au cours de l’infection par le VIH sont l’âge, une immunodépression avancée et une infection prolongée par le VIH [33-36]. Contrairement au sarcome de Kaposi ou aux proliférations tumorales liées au HPV, l’incidence du LMNH varie peu selon le mode de contamination du VIH. Les LMNH associés au VIH sont de façon prédominante des lymphomes B, plus volontiers de haut grade histologique que dans la population non infectée par le VIH [35]. Ils sont associés à l’infection par l’EBV dans 40 à 60 % des cas contre seulement 10 à 20 % des cas chez les patients séronégatifs pour le VIH [1, 37]. On distingue schématiquement deux grands cadres au cours de l’infection par le VIH : les lymphomes observés à un stade précoce de l’infection, qui sont le plus souvent de type Burkitt où la présence de l’EBV n’est détectée que dans 30 à 40 % des cas, et les lymphomes observés dans le contexte d’une immunodépression sévère (CD4 < 100/mm³) qui sont très proches des proliférations lymphoïdes observées chez les transplantés et presque toujours liés à l’EBV [17]. Les LMNH primitifs du système nerveux central surviennent à un stade évolué de l’infection par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 bas et sont presque toujours liés à l’EBV. Plus récemment, le HHV8 a été impliqué dans la physiopathogénie des LMNH primitifs des séreuses qui sont observés avec une plus grande fréquence en cas d’infection par le VIH [38].

L’impact des traitements antirétroviraux sur l’épidémiologie des LMNH est moins clair que pour le sarcome de Kaposi ou les infections opportunistes. Depuis l’introduction des traitements antirétroviraux actifs, les LMNH continuent à représenter une cause de morbidité et de mortalité importante au cours de l’infection par le VIH responsable d’environ 16 % des décès [27]. Si la baisse de l’incidence des LMNH cérébraux primitifs semble bien établie, les données concernant les LMNH systémiques sont plus contradictoires. Les résultats d’une méta-analyse regroupant les données de 23 cohortes montrent une diminution de l’incidence des LMNH passant de 6,2 à 3,6 pour 1 000 patients-année (risque relatif : 0,58) entre les périodes 1992-1996 et 1997-1999 [21]. La diminution d’incidence était plus marquée pour les LMNH cérébraux primitifs (RR : 0,42) que pour les LMNH de type immunoblastique (RR : 0,57), alors que l’incidence du LMNH de type Burkitt restait stable (RR : 1,38). Une étude française met en évidence une diminution très importante de l’incidence des LMNH du système nerveux central et une diminution moindre des LMNH systémiques [28]. Dans cette étude, comparativement à la période antérieure à l’introduction des traitements antirétroviraux actifs, les LMNH étaient observés après une durée plus longue d’évolution de l’infection par le VIH et pour un niveau de lymphocytes CD4 plus élevé. Des résultats similaires sont mis en évidence à partir de la cohorte EuroSida, les patients les plus à risque de développer un LMNH après la mise en route d’un traitement antirétroviral étant ceux qui présentaient une moins bonne réponse immunitaire et/ou virologique [39]. Avec la diminution de l’incidence des infections opportunistes classant sida, le LMNH systémique est plus fréquemment l’élément classant sida au cours de l’infection par le VIH (tableau 4) [27]. Il faut noter cependant une amélioration notable du pronostic de ces tumeurs depuis l’introduction des traitements antirétroviraux [13, 40].

Cancer invasif du col utérin

Dès le début des années 1990, il apparaît que les lésions précancéreuses et le cancer invasif du col utérin sont plus fréquents et d’évolution plus rapide en cas d’infection par le VIH [41, 42]. En 1993, le cancer invasif du col utérin est la troisième pathologie tumorale ajoutée à la liste des pathologies classant sida au cours de l’infection par le VIH [9]. Cette augmentation de fréquence est cependant moins importante que pour le sarcome de Kaposi ou le LMNH et on estime que l’incidence du cancer invasif du col est environ 5 à 15 fois plus élevée chez les femmes infectées par le VIH que dans la population générale [7, 8, 11, 12, 16, 43]. Une étude prospective réalisée dans 15 pays européens entre 1993 et 1999 chez les femmes âgées de 20 à 49 ans montre que le cancer invasif du col utérin est l’événement classant sida dans 2,5 % des cas [43]. Plusieurs études mettent en évidence que le cancer du col utérin est plus fréquent chez les femmes dont le mode de contamination par le VIH est la toxicomanie intraveineuse que chez celles infectées par voie sexuelle [10, 16, 45] ; cela suggère que les habitudes sexuelles (prostitution) [44] et le défaut d’un accès aux soins permettant le dépistage précoce pourraient favoriser la survenue de cette pathologie néoplasique dans ce groupe à risque [11, 45, 46]. Le principal facteur de risque du cancer du col utérin est l’infection par les virus potentiellement oncogènes du genre human papillomavirus comme HPV16, 18, 31, 33, 35, etc. Au cours de l’infection par le VIH, on note une fréquence 2 à 3 fois plus élevée d’infection à HPV, mais également une persistance plus prolongée de l’infection, deux facteurs qui apparaissent corrélés au degré du déficit immunitaire [11, 47, 48].
Les données disponibles ne permettent pas d’observer de modification de l’incidence du cancer invasif du col utérin depuis l’introduction des traitements antirétroviraux actifs (tableau 4). L’impact de ces traitements sur l’évolution des lésions précancéreuses du col utérin reste actuellement controversé. Trois études récentes montrent des résultats contradictoires [49-51]. Une étude prospective française récemment publiée met en évidence un taux de régression deux fois plus important des lésions précancéreuses chez les patientes traitées par traitement antirétroviral actif, régression observée en particulier chez celles présentant une remontée plus importante de CD4 [51]. Quoi qu’il en soit, il faut souligner l’importance du dépistage, en particulier chez les patientes contaminées par toxicomanie intraveineuse, permettant, le cas échéant, la mise en place du traitement des lésions précancéreuses et la diminution de l’incidence du cancer invasif du col utérin.

Autres cancers liés à l’infection par le VIH

Autres tumeurs malignes associées au HPV

Les autres tumeurs malignes associées au HPV, carcinome vulvovaginal (in situ et invasifs) et carcinome de la région périanale, sont également plus fréquentes chez la femme au cours de l’infection par le VIH [16, 52]. Elles ont une incidence 16 fois plus élevée chez les femmes infectées par le VIH, en particulier chez les toxicomanes et en cas de CD4 bas.
Le cancer anal est 14 à 27 fois plus fréquent en cas d’infection par le VIH que dans la population générale [8, 16, 53]. La survenue du cancer anal est corrélée à l’infection à HPV dont la prévalence est plus élevée chez les patients infectés par le VIH. Le rôle de l’immunodépression dans la survenue du cancer anal n’est pas clairement établi mais pourrait favoriser le portage chronique de sérotypes oncogènes [54].

Maladie de Hodgkin

L’incidence de la maladie de Hodgkin est 5 à 10 fois plus fréquente au cours de l’infection par le VIH [11-13]. Elle peut survenir en l’absence de déficit immunitaire majeur et semble constamment associée à l’EBV. Les formes disséminées sont très fréquentes et l’atteinte médullaire présente dans plus de deux cas sur trois [55]. Le type histologique le plus fréquemment retrouvé est de cellularité mixte [12]. Il ne semble pas y avoir d’impact des traitements antirétroviraux sur l’incidence de la maladie de Hodgkin chez les patients infectés par le VIH [21].

Autres cancers potentiellement associés au VIH

Dans les pays industrialisés, les patients infectés par le VIH ont un risque 2 fois plus élevé de présenter une tumeur maligne (autre que le sarcome de Kaposi ou le LMNH) que la population générale de même âge et même sexe [10, 12]. Ainsi, le risque de cancer du poumon a doublé dans la population infectée par le VIH, ce qui est probablement expliqué par une intoxication tabagique plus importante dans cette population [7, 10, 12, 15]. Une étude réalisée aux États-Unis s’est attachée à distinguer, parmi les cancers survenant chez les sujets infectés par le VIH, ceux qui peuvent être liés à l’immunodépression et ceux survenant en excès dans cette population pour d’autres facteurs associés [7]. Outre le cancer du poumon, le cancer du pénis, en raison de l’infection fréquente à HPV et les tumeurs malignes des tissus mous par probable erreur de diagnostic différentiel avec le sarcome de Kaposi étaient plus fréquents dans la population infectée par le VIH sans rapport avec le degré d’immunosuppression. En revanche, le cancer de la lèvre et le séminome testiculaire semblaient liés à l’immunosuppression. Enfin, les cancers cutanés (autres que le mélanome) sont plus fréquents au cours de l’infection par le VIH [7].

Risque de cancer chez l’enfant infecté par le VIH [56, 57]

Les enfants ne représentent qu’une faible proportion de la population infectée par le VIH. Le risque de cancer chez l’enfant est estimé à 2,5 %, risque plus faible que chez l’adulte. La tumeur la plus fréquemment observée est le LMNH, avec une fréquence particulièrement élevée de LMNH primitif du système nerveux central et des lymphomes de type Burkitt. Le sarcome de Kaposi, les lymphomes hodgkiniens sont également plus fréquents chez l’enfant infecté par le VIH. Il faut noter le cas particulier des tumeurs léiomyomateuses (léiomyosarcomes et léiomyomes) qui constituent jusqu’à 17 % des tumeurs observées chez ces enfants [58]. L’incidence des autres tumeurs malignes de l’enfant ne semble pas être augmentée par l’infection par le VIH.

Conclusion

L’épidémie à VIH a fortement modifié l’épidémiologie des tumeurs malignes associées à l’immunodépression avec, nous l’avons vu, une augmentation majeure de l’incidence de la maladie de Kaposi, des LMNH et des cancers favorisés par l’infection à HPV. Même s’il est actuellement bien démontré que l’immunodépression est un facteur prédisposant à la survenue d’une tumeur maligne, le mécanisme spécifique reste à élucider. Il existe de forts arguments pour penser que certaines tumeurs (cancer du col utérin ou lymphome de Burkitt) surviennent plus précocement que le sarcome de Kaposi et le LMNH au cours de l’infection par le VIH, suggérant que des cancers différents sont susceptibles de se développer à différents niveaux d’immunodépression. L’impact des traitements antirétroviraux actifs est variable selon le type de tumeur. Après restauration immunitaire, les patients ne sont plus à risque de développer un sarcome de Kaposi. En revanche, les patients ayant un antécédent d’immunodépression avancée restent à risque de développer un LMNH. Définir l’impact actuel de l’infection par le VIH sur le cancer du col invasif et sur le cancer anal présente d’importantes implications à un niveau individuel et collectif, alors qu’il existe des programmes de dépistage des tumeurs anales et génitales. Enfin, avec l’amélioration de la survie par les traitements antirétroviraux disponibles, il est très probable que le risque de développer ou de mourir d’une maladie tumorale au cours de l’infection par le VIH augmente dans les années qui viennent.  ▼

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