Seconds cancers primitifs après cancer bronchopulmonaire à petites cellules

ARTICLE

Le cancer bronchopulmonaire est la néoplasie la plus fréquente dans le monde et il constitue la première cause de mortalité par cancer chez l'homme dans tous les pays développés [1, 2]. Les cancers bronchiques à petites cellules (CPC) représentent entre 15 et 25 % des cancers pulmonaires [3]. Les caractéristiques cliniques et évolutives des CPC sont une excellente chimiosensibilité initiale, des rechutes fréquentes et un pronostic à long terme réservé [3]. Néanmoins des progrès ont été réalisés dans le traitement de ces cancers : association de médicaments cytotoxiques, combinaison de la radiothérapie et de la chimiothérapie dans les formes localisées, intensification de la chimiothérapie grâce aux facteurs de croissance [3, 4]. C'est ainsi que le nombre de survivants à long terme des CPC est actuellement évalué à 10 à 15 % à 2 ans et à 5 % à 5 ans [3, 5]. La survie prolongée de ces patients a permis de mettre en lumière la forte incidence de seconds cancers primitifs survenant après le diagnostic initial de CPC [6]. Dans cette étude, nous avons revu les dossiers de 1 371 patients présentant un CPC entre 1983 et 1994 et inclus dans divers protocoles thérapeutiques, afin d'évaluer la fréquence de survenue de seconds cancers primitifs synchrones ou métachrones et de préciser leurs caractéristiques ainsi que leur devenir.

Résultats

Sur les 1 377 patients inclus dans ces divers protocoles et traités, seuls 6 patients ont été perdus de vue. Le suivi minimal, la survie globale à 1 an, la survie sans récidive à 1 an et la survie globale à 2 ans pour chacun de ces protocoles sont détaillés dans le tableau I.

Sur les 1 371 patients suivis, 17 (1,2 %) ont développé un second cancer primitif. Pour l'un d'entre eux, le délai entre le CPC et le 2^e cancer (cancer de l'hypophyse) n'a pu être précisé et ce patient a été exclu de l'étude. Les 16 autres cas se répartissent en 8 seconds cancers primitifs synchrones (SCPS) et 8 seconds cancers primitifs métachrones (SCPM).

Les caractéristiques cliniques des patients atteints d'un SCPS sont détaillées dans le tableau II. Ce groupe comprend 7 hommes et 1 femme ; l'âge moyen est de 64 ans lors du diagnostic initial de CPC. Dans 6 cas, le CPC était localisé et dans 2 cas d'emblée disséminé. Sept patients avaient été traités par une chimiothérapie associant de la cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l'étoposide, à laquelle avait été adjoint un 4^e médicament cytotoxique 6 fois (dont 5 fois du CCNU). Seuls 2 patients avaient reçu une radiothérapie thoracique associée à la chimiothérapie et 1 patient une irradiation thoracique et cérébrale. Une irradiation cérébrale seule avait été réalisée 2 fois. Une réponse complète n'avait été observée que chez 2 patients de ce groupe. Le tableau III résume le type de SCPS, le traitement instauré et le devenir de ces patients. Le siège était bronchopulmonaire dans 6 cas (5 cancers épidermoïdes, 1 cancer à grandes cellules), ORL dans 1 cas et œsophagien dans 1 cas. Un patient a été perdu de vue ; les 7 autres sont décédés de leur CPC (n = 5), d'une complication iatrogène (mort subite sous 5 fluoro-uracile, 1 patient) ou de cause infectieuse (choc septique, 1 patient). La médiane de survie a été de 6 mois (de 1 à 16 mois).

Les caractéristiques des patients avec un SCPM sont détaillées dans le tableau IV. Sur les 210 patients vivants en rémission complète à 1 an, 8 vont développer un SCPM (risque de 3,8 %). Il s'agit de 8 hommes d'âge moyen de 61,5 ans. Le CPC était localisé dans 6 cas et diffus dans 2 cas. Tous les patients avaient reçu une chimiothérapie associant de la cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l'étoposide avec adjonction de 1 ou de 2 médicaments cytotoxiques dans 7 cas sur 8 (dont 4 fois du CCNU). Les doses cumulées de cyclophosphamide, d'étoposide et de CCNU de chacun de ces 8 patients sont détaillées dans le tableau IV. Quatre patients avaient été irradiés au niveau thoracique et 2 au niveau cérébral. Une réponse complète avait été constatée chez tous les patients de ce groupe et se maintenait lors de la survenue du SCPM. Le type et l'évolution des SCPM sont résumés dans le tableau V. Le délai moyen entre les 2 cancers était de 27 mois. Leur siège était bronchopulmonaire dans 3 cas (2 cancers épidermoïdes et 1 adénocarcinome), ORL dans 1 cas, digestif dans 2 cas (1 cancer gastrique et 1 cancer colique), prostatique dans 1 cas et sous forme de leucémie aiguë (dont le type n'a pu être précisé) dans le dernier cas. Tous les patients sont décédés avec une médiane de survie de 4 mois (de 1 à 18 mois). Six fois le décès était directement lié à l'évolution du cancer métachrone. Un patient est décédé dans les suites de la thoracotomie pour résection du second cancer pulmonaire ; 1 patient s'est suicidé lors de l'annonce du diagnostic de leucémie aiguë.

Discussion

L'incidence globale des SCP après diagnostic de CPC est de 1,2 % dans cette étude. Ce chiffre concorde avec les données de la littérature. En effet l'incidence des SCP dans les séries portant sur les CPC varie entre 0,2 et 6,5 % [7, 8]. Les séries les plus récentes retrouvent une incidence variant de 0,7 à 2,4 % [5, 9, 10].

Les SCPS regroupent des cancers bronchopulmonaires et des néoplasies extrapulmonaires. Dans l'étude de Fergu-
son [11] regroupant 17 567 cancers bronchopulmonaires (toutes histologies confondues) de diverses séries publiées, les SCP pulmonaires surviennent chez 0,5 % des patients. La constatation dans l'évolution d'un CPC d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) pose le problème diagnostique entre un authentique 2^e cancer primitif pulmonaire ou l'émergence au fil du temps d'un contingent non à petites cellules présent dès le départ. Une histologie mixte CPC-CBNPC est constatée sur les prélèvements diagnostiques initiaux dans environ 5 % des CPC [12, 13]. Mais cette fréquence varie selon les méthodes diagnostiques (biopsies bronchiques, brossage bronchique, cytologie de l'expectoration), la taille des prélèvements, le nombre de sections étudiées et l'anatomopathologiste [12]. La composante CBNPC peut également survenir dans l'évolution d'un CPC considéré comme « pur » au départ. C'est ainsi que Sehested et al. [14], sur une série autopsique de 104 CPC, rapportent la présence de CBNPC à au moins un site initialement envahi par le CPC dans 13 % des cas. Quatre hypothèses sont avancées pour expliquer ces résultats : une forme mixte dès le diagnostic (mais méconnue en raison de prélèvements trop exigus), une éradication sélective sous traitement du contingent à petites cellules, l'émergence authentique d'un second cancer bronchopulmonaire, une modification de différenciation sous l'effet du traitement ou du temps. L'histologie la plus fréquemment associée au CPC dans les SCP pulmonaires est le cancer épidermoïde [5], ce que nous retrouvons également dans notre série (5 cas sur 6). Les SCPS peuvent aussi être extrapulmonaires. Ainsi, dans notre étude, on note 1 cancer ORL et 1 cancer de l'œsophage. Sagman et al. [5] ont recensé une grande variété d'autres néoplasies extrathoraciques : tumeurs urologiques, digestives et cutanées. La majorité des patients avec SCPS décède non de leur SCPS mais du CPC initial. Dans notre étude, la médiane de survie de ces patients est de 6 mois ; la survie moyenne est de 5 mois dans celle de Sagman et al. [5].

Les SCPM sont une des complications dans l'évolution à long terme des survivants de CPC. La fréquence exacte des SCPM dans cette population varie en fonction des auteurs et des critères retenus pour les définir. Cette incidence varie entre 8 et 20 % [9, 10, 15-19]. Ce chiffre fait des patients atteints d'un CPC des sujets à haut risque de développer un second cancer primitif, comme les patients atteints d'un cancer des voies aérodigestives supérieures (VADS) [20, 21], d'un CBNPC ou d'une maladie de Hodgkin [9]. Le risque par personne-année de développer un SCPM est évalué à 10,3 % pour les CPC [9] et à 3,4 % pour les CBNPC [22]. Deux séries récentes évaluent entre 6 et 22 % le risque de survenue d'un SCPM 5 ans après carcinome ORL [23, 24]. Dans la description des SCPM, il semble licite de distinguer les cancers liés au tabac des néoplasies indépendantes de ce carcinogène. Les seconds cancers primitifs décrits après CPC et liés au tabac sont de siège bronchopulmonaire, ORL, pancréatique, et urogénital (rein, vessie et col utérin) [6]. Ils représentent, selon les auteurs, entre 30 et 89 % des seconds cancers [5, 25]. Les CBNPC représentent entre 12 et 89 % de ce type de seconds cancers [7, 25, 26] avec une prédominance des carcinomes épidermoïdes (67 %) [5].

La possibilité de survenue de SCPM bronchopulmonaires non à petites cellules parmi les survivants d'un CPC est une donnée indispensable à connaître pour éviter des erreurs thérapeutiques. L'apparition d'une image pulmonaire anormale chez un patient suivi pour CPC ne doit pas faire poser le diagnostic de rechute sans preuve histologique. La résécabilité d'un SCPM non à petites cellules peut même parfois être discutée, permettant une survie plus prolongée [5, 6].

Le caractère authentiquement primitif d'un 2^e CPC après mise en rémission complète d'un 1^er CPC reste débattu, de même que leur incidence. Les critères de Martini et Melamed [27] pour définir un second cancer comme réellement primitif sont un intervalle libre supérieur à 2 ans, un siège lobaire différent ou un site pulmonaire dont le drainage lymphatique diffère de celui du premier cancer, et un type histologique différent. Ce dernier critère ne fait pas l'unanimité. Pour certains, un intervalle libre d'au moins 5 ans est un critère suffisant pour retenir le diagnostic de second cancer, même si celui-ci est du même type histologique et survient sur le site d'origine [9]. Ce dernier critère semble d'autant plus justifié que le risque de rechute locale après 3 ans n'est que de 14 %. Quelques cas cliniques de la littérature semblent conforter l'authenticité de certains seconds cancers de type CPC [28, 29].

La survenue de SCPM pulmonaires souligne le caractère hautement péjoratif de la poursuite de l'intoxication tabagique parmi les survivants à long terme des CPC. Les maladies liées au tabac sont la première cause de décès des patients guéris de leur CPC. L'intoxication tabagique est responsable de nombreux seconds cancers mais aussi de la pathologie cardiovasculaire, cérébrale et pulmonaire non cancéreuse retrouvée chez les survivants à long terme des CPC [3, 7, 10, 15, 18].

D'autres tumeurs malignes non liées au tabac peuvent survenir dans l'évolution d'un CPC : hémopathies malignes, cancers de la peau, du sein et de l'appareil digestif notamment [6]. Concernant les hémopathies secondaires, le risque de développer une leucémie varie selon les séries entre 3 et 40 % [5] avec un risque relatif calculé sur 23 757 patients atteints de CPC ayant survécu au moins 2 mois de 6,3 [30]. De tels écarts peuvent s'expliquer par les différences concernant le type de chimiothérapie, les doses de cytostatiques et la durée totale des traitements. Actuellement, il est classique de distinguer 2 types d'hémopathies secondaires : celles liées à l'emploi des alkylants et celles liées à celui des inhibiteurs de la topo-isomérase II. Les premières sont caractérisées par une longue période de latence, des doses cumulées d'alkylants souvent élevées, une phase préalable de myélodysplasie et des anomalies des chromosomes 5 et 7 [31-35]. Par contre, les hémopathies induites par l'étoposide (ou autres inhibiteurs des topo-isomérases II) ont une période de latence courte sans phase préleucémique et présentent fréquemment des réarrangements de la région 11q23 ou des translocations t(8; 21) [36]. L'utilisation fréquente et souvent associée de ces deux familles de cystostatiques dans le traitement des CPC entraîne un risque certain d'hémopathies secondaires. L'emploi de la procarbazine et des nitroso-urées dans certaines polychimiothérapies du CPC ne fait qu'accroître le risque de leucémie induite. Il est en ce sens surprenant qu'une seule leucémie induite soit retrouvée dans notre série, presque tous les patients ayant reçu du cyclophosphamide et de l'étoposide et jusqu'en 1988 du CCNU. Les doses cumulées variaient de 8 à 19,5 g de cyclophosphamide, de 2 à 5,1 g pour l'étoposide et de 0,24 à 0,48 g pour le CCNU. Toutefois d'autres séries de la littérature ne rapportent pas non plus d'incidence élevée de leucémies induites au décours des chimiothérapies pour CPC [7, 9, 10].

La première cause de décès des SCPM est l'évolution de ce second cancer lui-même, dans notre étude comme dans l'ensemble des séries publiées [5, 9]. La médiane de survie dans notre série est de 4 mois avec une moyenne de 7,5 mois. Sagman et al. [5] décrivent une moyenne de 39 mois et Heyne et al. [9] retrouvent une médiane de 5 mois (de 1 à 39 mois). Tous nos patients ayant présenté un SCPM sont décédés. Une telle donnée est retrouvée par d'autres auteurs [25, 26]. Néanmoins, des cas de patients guéris de leur SCPM ont été rapportés dans la littérature [5, 37]. En particulier lorsque le SCPM est un cancer pulmonaire, une chirurgie curatrice est parfois possible [5]. Il en est de même pour les cancers cutanés. Les hémopathies malignes ont quant à elles une exceptionnelle gravité puisqu'elles sont mortelles de façon constante quel que soit le traitement [5].

La fréquence de survenue des seconds cancers primitifs chez les patients atteints d'un CPC conduit à s'interroger sur les mécanismes étiologiques sous-jacents. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées. La première concerne le rôle du tabac dont l'effet carcinogène s'exerce notamment sur l'ensemble des muqueuses aérodigestives et bronchiques [38]. Les lésions qui découlent de cette agression chimique sont diffuses et peuvent ainsi contribuer à l'émergence chez un même individu de plusieurs clones cancéreux [39]. Des anomalies génétiques sont communes à divers types de cancers, comme la perte d'hétérozygotie du bras court du chromosome 3, présente dans un grand nombre de CPC et également retrouvée dans des cancers du rein ou des hémopathies secondaires [5], ou des anomalies de la protéine p53 [40]. Une prédisposition génétique liée à un polymorphisme génétique pourrait également contribuer à l'émergence de seconds cancers primitifs chez les patients déjà atteints d'un CPC. En ce qui concerne les SCPM, une troisième possibilité correspond à l'effet potentiellement carcinogène du traitement lui-même. Le rôle leucémogène des agents alkylants est clairement établi au décours du traitement non seulement du CPC mais aussi des cancers de l'ovaire, du sein, du tube digestif et des lymphomes [5]. Le rôle du traitement dans la survenue de seconds cancers solides est plus difficile à établir, comme le soulignent Heyne et al. [9], mais reste une éventualité. L'effet délétère potentiellement attribuable à la radiothérapie dans la survenue de SCP en zone irradiée est aussi débattu. Dans toutes les séries, des seconds cancers primitifs sont observés aussi bien chez des patients non irradiés que chez des patients ayant eu une radiothérapie thoracique.

Le pronostic sombre d'un 2^e cancer justifie d'envisager les moyens susceptibles d'en limiter la survenue. Lutter contre l'intoxication tabagique semble être un objectif primordial. Johnson et al. [26] évaluent le risque de SCP pulmonaire après CPC à 8,1 % par personne et par an en cas de poursuite du tabagisme contre 3 % par personne et par an si l'intoxication cesse. La prise en compte de l'effet carcinogène du traitement lui-même est importante. Les protocoles de polychimiothérapie les plus récents n'utilisent plus la procarbazine ni les nitroso-urées et emploient parfois des plus faibles doses cumulées d'alkylants. Il sera important d'examiner si ces modifications thérapeutiques s'accompagnent d'une baisse de l'incidence des leucémies secondaires. Enfin, des essais de chimioprévention semblent particulièrement attrayants pour les survivants des CPC. Des données expérimentales ont montré que le cancer du poumon peut être prévenu grâce à des agents phamacologiques [41]. En particulier les rétinoïdes semblent jouer un rôle majeur dans la régulation de la prolifération cellulaire. L'effet bénéfique des rétinoïdes en prévention de seconds cancers après cancer ORL [42, 43] ou CBNPC [44] a été prouvé. Actuellement des essais avec rétinoïdes ou N-acétylcystéine sont encore en cours chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie curatrice pour un cancer ORL ou un CBNPC [45, 46]. Les patients ayant été traités pour un CPC ont un risque élevé de développer un second cancer primitif et sont donc candidats à ce type de thérapeutique [26]. L'identification récente de marqueurs biologiques de la carcinogenèse pulmonaire (comme les délétions chromosomiques en 3p, les mutations de la protéine p53) pourrait permettre de sélectionner encore mieux les patients à haut risque pour les essais de chimioprévention [47].

CONCLUSION

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