(Dé)régulation moléculaire et cancer : nouvelles stratégies thérapeutiques

ARTICLE

Près de trente années de recherches intensives et plus de 1,2 million (!) de publications traitant du cancer ont permis l'accumulation d'une grande quantité d'informations quant à la genèse de cette maladie. Des résultats tant sur l'analyse d'altérations génomiques chez l'humain que sur l'expérimentation en culture cellulaire et chez l'animal ont clairement établi que le développement du cancer est le résultat d'une combinaison entre, d'une part, l'activation de voies favorisant la prolifération cellulaire et, d'autre part, l'inhibition de signaux restreignant le potentiel prolifératif des cellules. Hanahan et Weinberg [1] ont récemment proposé de classifier ces différentes modifications en six catégories, qui semblent généralement retrouvées dans chaque type de cancer : autosuffisance en signaux de croissance, insensibilité aux signaux d'inhibition de croissance, résistance à l'apoptose, potentiel réplicatif infini, potentiel de néovascularisation et capacité d'invasion tissulaire. Nous invitons le lecteur à se référer à cette revue afin d'y trouver le détail de ces processus, dont nous ne traiterons pas ici. L'ensemble de ces travaux a démontré la grande multiplicité des événements génétiques pouvant conduire à la maladie, ainsi que les multiples origines moléculaires possibles d'un cancer au sein d'un même organe.

L'apparition d'un cancer chez l'humain résulte donc d'une série de modifications génétiques, chacune participant au passage d'une cellule d'un état normal à un état profondément malin. Cela est reflété par la corrélation entre l'incidence de la plupart des cancers et l'âge des patients. Il a ainsi été déterminé que 4 à 7 altérations indépendantes du génome sont généralement requises pour cette transformation cellulaire [2].

Nous allons présenter, dans cette revue, un état des lieux des nouveaux outils de thérapie en cours de développement qui tirent directement leurs bases stratégiques des découvertes moléculaires de la transformation cellulaire. Les traitements traditionnels du cancer, telles la chimiothérapie et la radiothérapie, ont pour principal défaut une absence de sélectivité entre cellules saines et cellules transformées. Une thérapie qui ciblerait sélectivement les cellules cancéreuses sans affecter les tissus sains avoisinants serait évidemment un grand progrès. La mise en évidence des enchaînements moléculaires pouvant entraîner un cancer a parallèlement offert autant de nouvelles cibles potentielles pour espérer bloquer la maladie. Ces cibles nouvelles peuvent être distribuées en plusieurs classes : les récepteurs de surface à activité kinase sur tyrosine, ainsi que les kinases impliquées dans la transduction de ces signaux, les facteurs de transcription et les régulateurs de l'apoptose, les régulateurs du cycle cellulaire, et les agents régulateurs de l'angiogenèse.

Ciblage des récepteurs et de la cascade de transduction

Les réponses cellulaires à l'environnement sont initiées principalement au niveau de récepteurs transmembranaires, qui interagissent avec leurs ligands afin de déclencher une cascade de signalisation qui, de façon ultime, permet à la cellule de s'adapter aux nouvelles conditions rencontrées. Les premiers événements de cette cascade sont fréquemment des modifications de la portion cytosolique de récepteurs, généralement par autophosphorylation sur résidus tyrosines suite à leur dimérisation en réponse à leur ligand. Ces modifications permettent le recrutement d'enzymes cytoplasmiques requises pour la transmission du signal. Des anticorps neutralisants dirigés contre un certain nombre de récepteurs de facteurs de croissance sont utilisés dans le but de bloquer cette signalisation tout à fait en amont [3] (figure 1, marque 1), et ainsi de mettre fin à la prolifération cellulaire. Des essais cliniques sont en cours pour évaluer l'effet de ces anticorps sur des tumeurs solides et, très récemment, le trastuzumab (Herceptin^®, Genentech Inc.) a été approuvé par le gouvernement américain dans le cadre du traitement de certains cancers du sein. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui cible HER2/neu, un récepteur surexprimé dans 25 % des cancers du sein, suite à l'amplification du gène HER. Cette amplification entraîne une réponse mitogénique constitutive des cellules et une importante prolifération cellulaire, rendant ce type de cancer particulièrement redoutable. Il a été démontré que le trastuzumab présente une activité très significative contre les cancers métastatiques du sein, et que celle-ci est accrue lors de son utilisation en association à une chimiothérapie [4, 5]. D'autres essais combinant des thérapies à base d'anticorps à d'autres thérapies classiques sont également en cours.

Src, le premier oncogène cellulaire historiquement caractérisé, est une kinase sur tyrosine, mais pas un récepteur. En contact avec la face interne de la membrane cellulaire, il participe à la transduction des signaux extracellulaires reçus par des récepteurs non tyrosine kinase [6]. Ce mécanisme se produit suite à l'association non covalente de Src à ces récepteurs, ce qui entraîne l'activation de la PI-3 kinase. Src peut ainsi être considéré comme le domaine catalytique de récepteurs dépourvus d'activité catalytique propre. Des recherches sont actuellement en cours pour développer des molécules synthétiques ciblant ces kinases sur tyrosines. Ces molécules sont des homologues structurels interférant avec le processus de phosphorylation, mais aucune n'est encore sur le marché. Immédiatement en aval dans la cascade de signalisation, la protéine adaptatrice Grb2 vient reconnaître, via son domaine SH2, la portion intracellulaire phosphorylée sur tyrosine d'un récepteur de facteur de croissance. Grb2 est alors à même de recruter le facteur SOS à la membrane par interaction de la région riche en proline de ce dernier avec le domaine SH3 de Grb2. SOS interagit alors avec Ras, et déclenche ainsi une cascade de signalisation impliquant les kinases cytoplasmiques, encore appelées DSK pour dual specificity kinases. L'interaction de Grb2 avec les récepteurs est l'objet de nombreuses études. L'idée centrale est, à l'aide d'analogues de peptides phosphorylés sur tyrosine et interagissant avec le domaine SH2 de Grb2, de bloquer la signalisation suite à l'encombrement stérique de Grb2 (figure 1, marque 2). Une série de ces inhibiteurs synthétiques a récemment été présentée, et leurs effets sur l'interaction Grb2-HER démontrés in vitro [7]. La structure cristallographique tridimensionnelle du complexe Ras/SOS, récemment résolue [8], offre une base pour le développement de molécules qui bloqueraient cette étape, bien qu'à l'heure actuelle aucun résultat n'ait été présenté. En revanche, de nombreux travaux portent sur la préparation de molécules visant directement Ras (figure 1, marque 3). En effet, Ras est trouvée dans environ 25 % des cancers humains sous forme activée suite à des mutations spécifiques. En particulier, une stratégie très activement suivie consiste à bloquer l'activité de la Ras-farnésyl-transférase (Ftase), qui permet de greffer sur Ras un groupement farnésyl, requis pour son ancrage à la membrane. Si la Ftase est bloquée, Ras reste cytosolique et donc inactive. Les tests sur modèle animal se sont avérés très encourageants [9]. Curieusement, les inhibiteurs de Ftase ne se sont pas avérés dangereusement toxiques pour les cellules saines, et sont actifs en tant qu'inhibiteurs sur des cancers ne présentant pas d'altération de Ras. Cela implique que le mécanisme d'action des inhibiteurs de Ftase est plus complexe que ce qui avait originellement été proposé. Il n'en reste pas moins que cette voie thérapeutique semble prometteuse.

En aval de Ras, les DSK ont également fait l'objet de recherches à but thérapeutique. Ces kinases ont la particularité de partager les motifs consensuels des kinases à sérine-thréonine et des kinases à tyrosine. Elles sont réparties en trois classes principales, ou modules : les modules JNK, ERK et p38. Chacun de ces modules consiste en une DSK centrale, encadrée dans la cascade de signalisation, en amont comme en aval, par des kinases à sérine-thréonine. Le module archétype est celui de Erk, constitué de la kinase à sérine/thréonine Raf (originellement isolée en tant qu'oncogène chez l'oiseau sous le nom de Mil, puis connue sous le nom de MAPKKK), suivie de la kinase à double spécificité MEK (anciennement appelée MAPKK), et enfin de la kinase ERK de la famille des kinases MAP (anciennement appelée MAPK). Lorsque Ras, suite à une activation provenant d'un récepteur de surface, se retrouve dans un état GTP, la kinase Raf est transloquée vers la membrane plasmique où elle est activée par phosphorylation. Elle peut alors à son tour phosphoryler et activer la kinase MKK (il en existe en fait plusieurs), qui à son tour active les kinases ERK. Après phosphorylation, ERK est transloquée dans le noyau, où elle participe à l'activation de différents facteurs de transcription. Raf1 a été ciblé par une approche d'oligonucléotides antisens, et les premiers essais cliniques sur ces molécules indiquent que cette approche est également potentiellement intéressante. Des effets biologiques significatifs, en corrélation avec une baisse de l'expression de c-raf1, ont été observés sur 13 des 14 patients prenant part à un essai clinique d'un tel antisens, appelé ISIS 5132 [10] (figure 1, marque 4). L'inhibition de l'activité de la kinase MEK a également été l'objet d'études, et cela a permis le développement de petites molécules inhibitrices, dont le PD 98059, qui permet d'inverser la transformation par Ras et d'inhiber la croissance cellulaire. Les premiers essais sur l'animal indiquent que cette molécule pourrait effectivement participer à des stratégies thérapeutiques anticancéreuses [11] (figure 1, marque 5).

D'autres kinases cytoplasmiques impliquées dans la transduction du signal ont également fait l'objet de recherches à but thérapeutique. En particulier, de nombreuses études portent sur la famille des protéines kinases C (PKC) [12].

Ciblage des facteurs de transcription et de l'apoptose

Le rôle des facteurs de transcription dans la genèse du cancer tient généralement à leur surexpression. Une stratégie de leurre a été proposée, reposant sur l'utilisation de petites séquences oligodéoxynucléotidiques portant les sites de fixation pour ces facteurs [13] (figure 1, marque 6). L'espoir est ainsi de limiter l'accès de ces facteurs sur les promoteurs des gènes qu'ils devraient transactiver, et donc de bloquer le dérèglement d'expression génique responsable de la transformation cellulaire. Une autre approche vise à bloquer l'activité du facteur NF-kappaB, qui joue un rôle dans la résistance aux traitements classiques de chimio- et radiothérapie [14]. Globalement, la recherche de molécules potentiellement capables de bloquer l'activité spécifique de facteurs de transcription est cependant beaucoup moins développée que celle ciblant les kinases de la voie de transduction.

Une autre approche est en plein essor ; elle vise non plus à bloquer un facteur de transcription surexprimé, mais à restaurer l'expression d'un facteur déficient. Il s'agit principalement de p53, l'archétype de ce qu'il est convenu d'appeler un « gène suppresseur de tumeur ». Les fonctions normales de ces gènes incluent la protection de la cellule contre toute insulte physiologique. Cette protection peut aller jusqu'à la mise en route d'un programme cellulaire condamnant la cellule à mort (l'apoptose), l'empêchant donc de proliférer de manière incontrôlée. On comprend qu'une transformation cellulaire suite à la modification d'un de ces gènes exerçant une fonction de protection nécessitera la diminution de leur fonction, et donc « idéalement » des mutations affectant les deux allèles du gène considéré. Le premier gène suppresseur de tumeur moléculairement caractérisé a été Rb, dont la mutation perte de fonction/récessive avait été prédite suite à l'étude de familles où les cas de rétinoblastome étaient particulièrement élevés. D'autres gènes sont venus agrandir cette famille, dont p53 et PTEN. Environ 60 % des cancers présentent des altérations au niveau de p53, et PTEN est muté chez 80 % des patients atteints par certaines maladies autosomales dominantes [15]. Les fonctions de ces gènes sont variées, mais se rejoignent toutes dans leur finalité : répondre à un stress cellulaire, quel qu'en soit l'origine, par un arrêt du cycle cellulaire et/ou par le déclenchement de l'apoptose afin d'éviter à la cellule une dérive génétique qui pourrait la rendre cancéreuse. Ainsi, on sait aujourd'hui que l'hypoxie, les rayonnements UV, les radiations ionisantes, la déprivation en nucléotides (les mutations sur l'ADN en général) et l'activation de proto-oncogènes sont, entre autres stress, suffisants pour modifier/induire/stabiliser le facteur p53. p53 est un facteur de transcription qui permet la production de facteurs bloquant le cycle cellulaire, tel l'inhibiteur de CDK p21, ainsi que la mise en route du processus d'apoptose [16]. Il est important de mentionner que son activité biologique s'exerce également par des voies indépendantes de la régulation de l'expression génique. p53 interagit avec de nombreuses autres protéines, modulant ainsi leurs fonctions. Par exemple, l'interaction de p53 avec le complexe TFIIH en bloque l'activité hélicase impliquée dans la réparation de l'ADN. Cela entraîne ultimement l'apoptose de la cellule [17].

Comment p53 elle-même est-elle régulée ? Il s'agit là de processus multiples (figure 2), parmi lesquels on trouve en particulier un facteur appelé MDM2, dont l'expression est directement contrôlée par p53. MDM2 a pour fonction de bloquer l'activité biologique de p53. Ce blocage résulte d'un effet inhibiteur de MDM2 sur la capacité de p53 à transactiver ses gènes cibles d'une part, et sur l'aiguillage de p53 vers une voie de dégradation d'autre part [18]. Le facteur de transcription et proto-oncogène Myc est également impliqué dans une boucle de régulation de p53 : de façon opposée à MDM2, Myc est réprimé au niveau transcriptionnel suite à l'activation de p53, alors que son activation augmente la transcription de p53, ainsi que sa stabilité, mais sans effet inhibiteur sur le cycle cellulaire. D'autre part, Myc active l'expression de ARF, qui stabilise p53 et interfère avec l'effet négatif de MDM2 sur p53. Une autre régulation de p53 implique une kinase connue sous le nom d'ATM. En réponse à une exposition à des radiations ionisantes ou à des dégâts sur l'ADN, ATM phosphoryle le proto-oncogène Abl, qui peut alors interagir efficacement avec p53, et augmenter l'activité transactivatrice de ce dernier, qui participe alors à l'arrêt du cycle cellulaire en G1.

Étant donné l'importance centrale de p53 dans la protection de la cellule contre le processus de transformation, la stratégie thérapeutique suivie est ici une approche de thérapie génique. Cette démarche vise à restaurer l'activité de p53, afin de permettre le déclenchement de l'apoptose, et donc la régression de la tumeur. Cela implique la transduction de vecteurs viraux portant la séquence codante de p53 [19]. Des essais cliniques en phase II démontrent le potentiel énorme de cette approche : 27 % des patients (pour lesquels un cancer avancé tête-cou n'avait pu être soigné par les méthodes classiques) participant à l'essai d'un Ad p53 sont restés dépourvus de tumeur après traitement par l'adénovirus recombinant, sur une période de suivi moyenne de plus de 18 mois [20] (figure 1, marque 7). Une autre approche fort originale de thérapie génique du cancer liée à p53 repose sur l'observation qu'un adénovirus déficient pour l'un de ces composants, E1B, n'est capable de se multiplier, et donc d'entraîner la lyse de la cellule hôte, que dans des cellules déficientes en p53. Ainsi, les tumeurs pour lesquelles p53 est soit absente, soit altérée (plus de 50 % des tumeurs), lorsqu'elles sont infectées par cet adénovirus, permettent sa réplication. Cette réplication, simultanément à l'amplification virale, entraîne la lyse des cellules infectées. Lorsque le virus se propage et infecte une cellule saine avoisinante (comportant une molécule p53 fonctionnelle), p53 interfère avec le cycle viral et le virus ne peut plus ni se développer, ni lyser la cellule saine [21, 22] (figure 1, marque 8). Cette approche est développée par Onyx Pharmaceutical, et des résultats de phase II viennent d'être rapportés. Ils démontrent l'impressionnante efficacité de cette stratégie, en association à une chimiothérapie classique : après 6 mois de traitement chez des patients atteints de cancer avancé tête-cou, alors que les tumeurs traitées par chimiothérapie seule avaient toutes progressé, aucune des tumeurs traitées par l'association Onyx-015-cisplatine n'avait progressé. De plus, sur les 30 patients de l'essai, 19 ont vu leurs tumeurs régresser de plus de 50 %, dont 8 présentant une régression totale [23]. Des essais cliniques de phase III sur ce même principe devraient prochainement commencer.

Une autre stratégie de thérapie génique du cancer est actuellement en plein développement. Elle consiste à infecter une tumeur à l'aide d'un vecteur viral codant pour la thymidine kinase du virus herpès simplex (HSV-tk). Cette enzyme, lorsqu'elle est mise en présence de l'analogue nucléotidique ganciclovir, incorpore celui-ci dans l'ADN chromosomique. Cela entraîne des aberrations chromosomiques, qui déclenchent l'apoptose de la cellule infectée suite à la mise en route des systèmes cellulaires censeurs d'altérations génétiques [24]. De plus, cette mort est associée à ce que l'on a appelé le bystander killing effect. Il s'agit de la mort des cellules avoisinantes non infectées, probablement suite au passage à travers les jonctions cellulaires de métabolites impliqués dans le déclenchement de l'apoptose (figure 1, marque 9). Diverses modulations sur ce thème sont développées : d'autres gènes codant pour des facteurs susceptibles de déclencher l'apoptose sont également étudiés [25], et l'expression de ces initiateurs d'apoptose cherche à être mise sous le contrôle de promoteurs spécifiquement exprimés dans les tumeurs ciblées, afin d'augmenter la spécificité du traitement [26]. Cette approche se trouve désormais renforcée par le développement de nouvelles technologies tirant bénéfice des progrès du projet génome : les puces à ADN. En effet, de vastes criblages sur puce à ADN sont désormais entrepris pour comparer les profils d'expression de la quasi-totalité des gènes présents sur le génome dans une tumeur par rapport au tissu sain avoisinant. Ainsi, il devient possible d'envisager l'établissement de banques de données regroupant les promoteurs spécifiquement activés dans différents types de cancers, et qui pourraient devenir les « interrupteurs moléculaires » permettant l'expression spécifique de gènes proapoptotiques dans les différents types de tumeurs considérés.

Ciblage des régulateurs du cycle cellulaire

Il est évident que la prolifération cellulaire associée au cancer implique l'activation des facteurs régulant le cycle cellulaire. En particulier, les différents couples cyclines-CDK, comportant une molécule régulatrice (la cycline) et une molécule activatrice (la kinase sur sérine-thréonine, ou encore CDK), sont les complexes permettant le contrôle de la progression du cycle cellulaire. Les CDK elles-mêmes sont sujettes à un contrôle négatif par les CDKI, les inhibiteurs de cyclines kinases. Plusieurs dérégulations de ces mécanismes de contrôle du cycle cellulaire ont été associées à des cancers, ce qui a incité la recherche de composés inhibiteurs de l'activité CDK. Parmi les différentes molécules caractérisées, des essais en phase I ont indiqué que le flavopiridol pouvait présenter un intérêt thérapeutique. Les essais de phase II sont en préparation [27]. Cet agent inhibe CDK2 et CDK4, causant l'arrêt du cycle cellulaire. La course aux inhibiteurs synthétiques ne fait que commencer, puisque l'utilisation des nouvelles biotechnologies (criblages cellulaires à haut rendement de collections de produits synthétiques, analyse de leurs effets sur la transcription par criblage sur micropuces à ADN) permet désormais une étude systématique de l'effet biologique d'un grand nombre de composés [27], approche qui ne manquera pas de caractériser de nouvelles molécules potentiellement intéressantes.

Ciblage des agents régulateurs de l'angiogenèse

Avant qu'une cellule transformée n'entraîne un cancer dans l'organisme, il lui faudra envahir les tissus sains existants, et également s'assurer qu'une circulation sanguine suffisante pour ses importants besoins métaboliques soit présente dans son environnement immédiat. Pour ce faire, l'établissement d'un nouveau réseau vasculaire est généralement nécessaire. Cependant, les cellules « fraîchement » transformées sont dépourvues de la capacité d'initier l'angiogenèse. La néovascularisation implique une coopération entre les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales afin de permettre la constitution d'un réseau vasculaire. Il est désormais clair que la mise en route de l'angiogenèse est un événement requis, mais moléculairement distinct et indépendant de la transformation cellulaire en tant que telle [28]. Par exemple, le VEGF et le FGF sont typiquement retrouvés à des concentrations élevées dans le sérum et l'urine d'une proportion importante de malades atteints de cancer [29]. Ces facteurs interagissent avec leurs récepteurs à activité kinase sur tyrosine, présents sur les cellules endothéliales, et permettent ainsi d'initier la néovascularisation lorsque leur concentration atteint un seuil suffisant. De plus, ils peuvent fonctionner en synergie. L'organisme contrôle également l'angiogenèse par la production d'agents anti-angiogéniques. Il a été montré que la conversion, chez l'animal, d'une lignée cellulaire non tumorigène en lignée tumorigène, suite à l'inactivation d'un gène suppresseur de tumeur, s'associait à la perte de synthèse d'un inhibiteur d'angiogenèse (la thrombospondine, aussi appelée TSP1) [30]. Le raffinement de ces mécanismes de régulation va plus loin, puisque p53 régule directement la synthèse de TSP1, ajoutant aux effets d'une mutation de p53 présentés plus haut une diminution de l'activité anti-angiogénique des cellules déficientes en p53 [31]. Des agents anti-angiogéniques sont également présents dans l'organisme de façon latente, et en grandes quantités. Ainsi, un produit de digestion du plasminogène, l'angiostatine, est en fait un puissant inhibiteur de l'angiogenèse. Il en va de même de la fibronectine et de son produit de dégradation de 29 kd. Un équilibre subtil existe dans l'organisme entre les activateurs et les inhibiteurs de l'angiogenèse. Un déséquilibre peut donc provenir de la variation d'un seul de ces paramètres, avec le même effet : une néovascularisation. Inversement, un déséquilibre peut également être corrigé par la variation de l'un quelconque de ces deux paramètres. Par exemple, une augmentation d'agents angiogéniques peut être corrigée soit par la baisse de ces mêmes agents, soit par l'augmentation d'agents anti-angiogéniques. Pour conclure cette partie, la néovascularisation est la condition sine qua non pour qu'une cellule tumorale puisse former des métastases au sein d'un organisme. Sans l'établissement de ce réseau de capillaires, un nodule cancéreux ne pourra pas dépasser 0,5 mm de diamètre tel qu'il peut être mesuré in vitro, quel que soit le stade de transformation de la cellule. On comprend donc que, en plus des mécanismes moléculaires intracellulaires propres à la transformation cellulaire, l'angiogenèse soit également une cible importante visée par le développement de nouvelles stratégies anticancéreuses. L'utilisation de molécules soit d'origine biologique, telle l'angiostatine ou l'endostatine, soit d'origine synthétique est donc un domaine « chaud » dans la recherche de nouveaux agents anticancéreux. Des résultats impressionnants sur la souris ont indiqué que ces agents avaient chacun une spécificité et un profil d'action caractéristique de différents stades de la maladie [32]. Certains de ces composés sont désormais en essais de phase III [33]. Des travaux portent également sur le blocage des facteurs de croissance et des récepteurs spécifiquement impliqués dans la prolifération des cellules endothéliales, en particulier VEGF et son récepteur Flk1 et bFGF et son récepteur. Des composés synthétiques, dont les modes d'action restent plus ou moins obscurs, ainsi que des anticorps monoclonaux semblent être de bons candidats [33].

Un autre aspect de la recherche anticancéreuse portant sur l'angiogenèse concerne les matrices extracellulaires. L'on sait en effet que la progression tumorale et les métastases sont intimement liées à la matrice extracellulaire [34]. Ainsi, les métalloprotéases de la matrice (MMP) et l'urokinase sont abondamment produites par diverses tumeurs, et leur expression peut d'ailleurs être utilisée à des fins de pronostic. Le blocage de ces activités entraînerait donc un arrêt de la progression tumorale. Plusieurs composés ont donc été développés, et certains déjà utilisés comme agents anticancéreux, telle la génistéine, se sont révélés fonctionner également en tant qu'inhibiteurs de MMP [35].

Les molécules de surface permettant aux cellules d'interagir avec la matrice extracellulaire sont également impliquées dans la prolifération cellulaire. En particulier, les intégrines sont les récepteurs de plusieurs protéines matricielles. Des petits peptides bloquant ces interactions ont été synthétisés et se sont révélés prometteurs dans la prévention des métastases. Curieusement, ces peptides sont capables d'induire l'apoptose, et ce de façon indépendante de leur fixation sur les intégrines [36].

CONCLUSION

Les mécanismes moléculaires sous-jacents au développement du cancer sont désormais relativement bien connus. Il reste probable que d'autres mécanismes restent encore à découvrir, certains étant peut-être même sans rapport moléculaire avec ceux déjà décrits. Cependant, la stratégie, la mécanique des dérèglements moléculaires entraînant la maladie est désormais comprise, et restera probablement valable quelles que soient les nouvelles découvertes qui verront le jour dans ce domaine. Cette accumulation considérable d'informations commence à être exploitée par une recherche à finalité thérapeutique. Il paraît clair que les molécules développées en ce moment même sont les précurseurs d'une nouvelle panoplie thérapeutique, qui visera de plus en plus à fournir au clinicien des outils ciblés, spécifiques des tumeurs attaquées, et exempts des effets secondaires parfois massifs associés aux thérapies anticancéreuses classiques. Ces nouvelles voies thérapeutiques, aujourd'hui utilisées en conjonction avec d'autres méthodes plus traditionnelles, ne pourront que s'imposer dans l'avenir comme les solutions « sur mesure », adaptées aux différents types de cancers rencontrés, en allant idéalement et de façon ultime actionner le ou les interrupteurs moléculaires qui bloqueront le processus cancéreux considéré, sans affecter les cellules saines environnantes.

Remerciements. K.E. Boulukos et P. Pognonec sont financés par le CNRS. F. Carlotti bénéficie d'une allocation du ministère de l'Éducation nationale, de la Recherche et de la Technologie. Le laboratoire est soutenu par un financement de l'ARC, accordé à K.E. Boulukos.

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