ARTICLE
L'oxaliplatine est le représentant d'une nouvelle classe de platine,
où l'atome de platine est complexé avec un 1,2 diaminocyclohexane
(DACH) et un groupe oxalate ; c'est le premier dérivé du
platine à s'être montré efficace dans le cancer colorectal,
qui est l'une des principales causes de mortalité par cancer dans
les nations développées. L'oxaliplatine est généralement
associé au 5-fluoro-uracile (5FU), substance avec laquelle il exerce
un effet synergique, même sur les tumeurs initialement résistantes
au 5FU [1, 2].
Tolérance au cours des essais
cliniques
Au cours des essais cliniques, les diverses toxicités ont été
évaluées selon l'échelle de l'Organisation mondiale
de la santé (OMS) ou du National Cancer Institute (NCI)
pour la tolérance hématologique, digestive ou cutanéo-muqueuse
[3, 4]. Peu typique, la neurotoxicité a été évaluée
selon plusieurs échelles au cours des diverses études, afin
de prendre en compte simultanément la gêne fonctionnelle
d'une part, la persistance de la symptomatologie d'autre part.
La plus récente analyse fait état d'un effectif de 1 700
patients ayant reçu environ 12 500 cycles de traitement par oxaliplatine,
que ce soit en monothérapie ou en association.
Tolérance en monothérapie
Lors des essais cliniques, 244 patients (157 hommes et 87 femmes âgés
de 31 à 76 ans) avec un cancer colorectal métastasé
ont reçu l'oxaliplatine en monothérapie, et un total de
1 109 cycles. Les principaux résultats de tolérance sont
présentés dans le tableau
I. Il n'a été rapporté qu'un seul décès
pour lequel la responsabilité du traitement n'a pu être exclue
(aggravation d'une fibrose pulmonaire).
Au terme de ces études en monothérapie qui permettent
de mieux apprécier le profil de tolérance intrinsèque
du produit, l'oxaliplatine est apparu comme un agent bien toléré,
les fréquences de toxicités sévères (grade
3 ou 4) étant restées faibles. L'oxaliplatine, en particulier,
ne s'est pas montré néphrotoxique, s'est avéré
relativement peu émétisant et les réactions hématologiques
imputables au médicament sont restées habituellement très
modestes ; les réactions neurologiques consistent essentiellement
en des neuropathies périphériques, sur lesquelles nous reviendrons.
Tolérance en association
La tolérance de l'oxaliplatine a été surtout évaluée
en association avec le 5FU et l'acide folinique (AF). L'effectif total
des patients porteurs d'un cancer colorectal traités en association
est de 1 489. Ils ont reçu un total de 11 475 cycles, dont 5 255
à la dose de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines, 3 490
à la dose de 85 mg/m2 toutes les deux semaines et les
autres avec des schémas d'administration divers.
Les principaux résultats de tolérance pour le schéma
de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines sont présentés
dans le tableau II ; les
données disponibles pour les autres schémas posologiques
ne sont guère différentes et les effets les plus sévères
(grades 3 et 4) du schéma bimensuel sont donnés dans le
tableau III.
Une toxicité hématologique est rapportée chez deux
tiers des sujets ; si l'on ne considère que les grades 3 ou 4,
les réactions hématologiques ne concernent que 15 % des
patients (sur moins de 5 % des cycles), avec des neutropénies chez
environ 10 %, des anémies chez 4 % et des thrombopénies
chez 2 % de l'effectif exposé à l'oxaliplatine. Les neutropénies
ou les thrombopénies sont rarement symptomatiques cliniquement.
Des réactions digestives sont rapportées chez environ
90 % des patients (tous grades), avec des diarrhées (environ 70
%), des nausées ou des vomissements (75 %) et des mucites (50 %)
; les réactions de grade 3 ou 4 ne concernent qu'environ 25 % des
patients pour les diarrhées (sur environ 5 % des cycles) et 20
% pour les mucites (sur moins de 5 % des cycles). Les nausées ou
vomissements ont été plus fréquents lors des premiers
essais cliniques ; dans les essais récents, une prophylaxie anti-émétisante
plus systématique a permis de ramener aux alentours de 4 % le pourcentage
de patients avec des réactions de grade 3 ou 4 [5]. Les mucites
sont liées à la dose de 5FU-AF et semblent imputables aux
traitements concomitants [6]. Les diarrhées, précoces et
de courte durée en monothérapie, voient leur fréquence
augmenter avec l'association au 5FU-AF [6], mais les diarrhées
sévères sont généralement bien contrôlées
[7].
Des réactions cutanées ont été rapportées
chez 20 % des patients, n'atteignant les grades 3 ou 4 que chez 2 % d'entre
eux ; sur l'ensemble des patients, la fréquence des alopécies
a été de 6 %.
Les fièvres ou infections ont été rapportées
chez environ 5 % des patients, atteignant les grades 3 ou 4 chez moins
de 1 %.
Des altérations de la fonction rénale ont été
signalées chez 3 % des patients, atteignant les grades 3 ou 4 chez
moins de 1 %.
Des réactions neurologiques ont été rapportées
chez tous les patients après 6 à 7 cycles de traitement,
et elles ont atteint le grade 3 (soit un certain degré de gêne
fonctionnelle ou une dysesthésie persistante sur au moins deux
cycles) chez 12 % d'entre eux à une dose médiane cumulée
de 900 mg/m2 (10 à 11 cycles). L'étude spécifique
de la tolérance auditive a montré la très faible
ototoxicité de l'oxaliplatine [8].
Des anomalies hépatiques ont été rapportées
chez environ 40 % des patients, mais l'ajout d'oxaliplatine ne semble
pas augmenter la fréquence des réactions hépatiques
de grade 3 ou 4 normalement observées sous 5FU (5 à 10 %)
; aucune sortie prématurée d'essai pour cause hépatique
n'a été signalée.
Quelques réactions sévères d'allure anaphylactique
ont été observées au cours de certains essais, imposant
l'arrêt du traitement [9].
Pharmacovigilance après
commercialisation
L'expérience après commercialisation avec l'oxaliplatine
s'étend maintenant sur quatre ans et comprend plusieurs dizaines
de milliers de patients de par le monde. À l'heure actuelle, elle
n'a révélé aucune toxicité inattendue par
sa nature, sa fréquence ou sa sévérité.
Quelques réactions d'allure anaphylactique ou anaphylactoïde
ont été rapportées (chez moins de 1 % des patients),
dont un seul cas fatal. Les troubles se produisent en général
après plusieurs cycles. Quoique la responsabilité de l'oxaliplatine
n'ait pas toujours été établie, de tels épisodes
constituent une contre-indication à la poursuite du traitement.
Des antécédents d'intolérance à un autre platine
doivent également imposer une extrême prudence en cas de
traitement par l'oxaliplatine.
Discussion
Imputabilité
Comme dans toutes les indications de ce type, il est toujours difficile
de distinguer entre une réaction indésirable d'une part,
et un symptôme de la maladie sous-jacente ou de sa progression,
d'autre part. C'est le cas, notamment, avec des anomalies hépatiques
dont on sait qu'elles tendent à augmenter à mesure que le
cancer colorectal progresse.
À cette difficulté classique s'ajoute évidemment
la complication liée au fait que l'oxaliplatine n'a été
qu'exceptionnellement administré en monothérapie, de telle
sorte qu'il n'est pas toujours facile de distinguer l'imputabilité
de l'un ou l'autre des médicaments administrés.
Tolérance comparée
L'analyse des essais publiés avec le 5FU dans cette indication
suggère que l'association de l'oxaliplatine au 5FU n'augmente pas
la mortalité liée à cette dernière substance
(de l'ordre de 1,5 %).
L'ajout d'oxaliplatine n'augmente pas non plus la fréquence des
réactions hépatiques observées dans cette indication
sous 5FU-AF, ni celle des alopécies.
En revanche, dans les essais comparatifs, la toxicité digestive
est apparue augmentée par l'association d'oxaliplatine au traitement
par 5FU-AF seul. Toutefois, les diarrhées sont survenues essentiellement
lors des deux premiers cycles et n'ont qu'exceptionnellement entraîné
une sortie d'essai, ce qui suggère qu'elles ont pu être efficacement
traitées ; il en va de même pour les nausées et vomissements,
qui peuvent être efficacement contrôlés par les protocoles
anti-émétisants actuellement utilisés.
Toxicité neurologique
La neuropathie due à l'oxaliplatine est une atteinte sensitive
des nerfs périphériques [10, 11] ; elle peut être
classée en deux syndromes distincts : la neurotoxicité aiguë
et la toxicité neurosensorielle cumulative.
La toxicité aiguë comprend des paresthésies ou dysesthésies
au contact du froid au niveau des mains, des pieds ainsi qu'au niveau
pharyngo-laryngé, qui peuvent être associées à
des crampes musculaires, souvent de la mâchoire ou, rarement, des
crampes des cordes vocales. Cette toxicité aiguë intervient
chez la majorité des patients traités par oxaliplatine [12].
Le mécanisme de cette neurotoxicité de caractère
particulier pourrait être similaire à celui de certaines
myotonies (main d'accoucheur) qui ont des symptômes en commun avec
les aspects musculaires de la neurotoxicité aiguë. Gamelin
[13] évoque la possibilité d'un mécanisme qui passe
par un blocage des canaux sodiques calcium-dépendants dans la membrane
axonale ainsi qu'au niveau musculaire. L'hypothèse du blocage des
pompes sodiques est confirmée sur des modèles animaux (grenouille,
rat), qui indique que le blocage des canaux induit une hyperexcitabilité
des nerfs périphériques [14, 15].
Ces données précliniques se traduisent au niveau clinique
par un syndrome aigu pendant et au décours de la perfusion d'oxaliplatine,
de dysesthésies et paresthésies déclenchées
par le froid (hyperexcitabilité).
Ce blocage des canaux sodiques est à la base d'une hypothèse
dans le traitement de la toxicité aiguë, et Gamelin propose
l'utilisation de perfusions de 1 g de calcium et de 1 g de magnésium
avant et après la perfusion d'oxaliplatine pour prévenir
les symptômes aigus. Il rapporte des résultats intéressants
dans une étude pilote [13]. Une équipe allemande s'est basée
sur un rationnel similaire et a utilisé la carbamazépine
chez quelques patients qui avaient eu des paresthésies-dysesthésies
à la première cure d'oxaliplatine. À la deuxième
cure, l'administration de carbamazépine (100-200 mg) semble avoir
aboli le syndrome de toxicité aigu [16]. La gabapentine et l'amifostine
pourraient avoir le même effet [17, 18].
Les études en cours ont pour objectif de confirmer l'intérêt
clinique de ce type de traitement de la toxicité aiguë et
devraient nous apprendre à mieux gérer ce syndrome spécifique
à l'oxaliplatine.
La toxicité cumulative est caractérisée par une
atteinte persistante entre les cures d'oxaliplatine comprenant en premier
lieu une prolongation des dysesthésies, puis une gêne fonctionnelle
due à l'hyposensibilité périphérique avec
difficultés pour écrire, boutonner, coudre et conduire [11].
Après administration d'oxaliplatine, le risque de survenue d'une
neuropathie périphérique avec gêne fonctionnelle est
de 15 % ou moins pour une dose cumulée d'environ 800 mg/m2.
L'amélioration de la symptomatologie survient dans un délai
médian de 3 mois suivant l'arrêt du traitement chez 75 %
des patients [19, 12]. Quelques cas d'intensification des symptômes
cumulés après l'arrêt de l'oxaliplatine ont été
décrits [20], mais ils régressent ensuite chez la majorité
des patients.
Le mécanisme de la neurotoxicité chronique ne semble pas
être unique à l'oxaliplatine, et correspond à une
baisse de la vitesse de conduction des nerfs sensitifs qui n'est pas corrélée
à la pharmacocinétique du produit [21]. La toxicité
cumulée représente une dégénérescence
axonale [11] avec une démyélination et un remplacement des
fibres par une fibrose [22]. Un quart des cas étudiés avec
biopsies surales et microscopie électronique montrait des signes
de dégénérescence neurale. Cette toxicité
ressemble donc à celle du cisplatine mais à la différence
près de son caractère régressif.
Une étude rétrospective permet de définir plus
précisément l'évolution et le caractère régressif
de la neurotoxicité cumulée de l'oxaliplatine [23]. Une
neuropathie sensitive chronique a été observée chez
13 à 16 % des patients étudiés après 15 à
22 semaines de traitement (médiane 23 semaines). À partir
de la dernière perfusion d'oxaliplatine, le temps médian
de régression de la neuropathie était de 12 semaines. Une
deuxième étude [24] a envisagé la reprise d'un traitement
à base d'oxaliplatine après une pause thérapeutique
suite à la survenue d'une neurotoxicité. Chez 29 patients
traités par Folfox, 8 ont développé une toxicité
neurologique de grade 3. Après régression de cette toxicité,
la réintroduction de l'oxaliplatine après un intervalle
médian de 6 mois a permis d'obtenir 25 % de réponses et
46 % de stabilisations de la maladie colorectale métastatique.
Chez les 8 patients qui avaient développé une neurotoxicité
de grade 3, seuls 2 ont présenté de nouveau une toxicité
de grade 3.
Il n'a pas été montré à ce jour une relation
entre les données de pharmacocinétique et le profil de tolérance
neurologique du produit [25].
Il n'existe pas, à l'heure actuelle, un traitement de prévention
de la neurotoxicité cumulative d'oxaliplatine [26]. Il est cependant
possible, en fonction du caractère régressif de cette toxicité,
de proposer des stratégies de gestion de cet effet secondaire.
Cela passe, en particulier, par un interrogatoire approfondi et un examen
neurologique standard, permettant de découvrir les signes d'alerte
qui doivent imposer l'arrêt du traitement par oxaliplatine. Cet
arrêt, au moment adéquat, peut permettre, en cas de régression
des symptômes, une réintroduction de l'oxaliplatine avec
possibilité de contrôle de la maladie. Ces considérations
sont prises en compte dans le résumé des caractéristiques
du produit.
Facteurs de risque
Il n'est pas apparu de différence de toxicité liée
à l'âge, lorsque les patients de plus de 65 ans ont été
comparés à ceux de moins de 65 ans.
Il n'a pas été montré d'augmentation significative
de la toxicité chez les insuffisants rénaux [6] et, sous
réserve d'une surveillance attentive, il apparaît possible
de traiter à doses usuelles les patients avec une fonction rénale
perturbée [27]. Une récente étude a montré
que la clairance du platine plasmatique était étroitement
corrélée à la fonction rénale, suggérant
qu'une insuffisance rénale se traduisait par une augmentation de
l'exposition plasmatique au platine ; cependant, l'insuffisance rénale
modérée n'a pas conduit à une augmentation de la
toxicité de l'oxaliplatine [28]. Par ailleurs les données
de pharmocinétique de l'oxaliplatine ne signalent pas de variation
inter-individuelle majeure, rendant peu vraisemblable l'intérêt
d'une adaptation individuelle de posologie [29].
CONCLUSION
Globalement, l'oxaliplatine est apparu comme un agent bien toléré
et adapté, par conséquent, à l'administration en
association avec d'autres thérapeutiques comme traitement ambulatoire
: il n'augmente pas ou peu la toxicité du traitement par 5FU-AF,
la majorité des réactions indésirables rapportées
sont peu sévères ou transitoires, et il n'existe pas de
contre-indication majeure.
Les réactions neurologiques représentent la toxicité
limitante de l'oxaliplatine, sans toutefois menacer le pronostic vital.
Chez la plupart des patients concernés, ces effets secondaires
sont d'intensité modérée et peu durables. Ils requièrent
une information du patient et un ajustement des doses administrées.
Il convient, de toute façon, de remarquer que les seuls patients
exposés à une toxicité neurologique cliniquement
significative sont ceux qui ont un bénéfice suffisamment
évident pour justifier une poursuite de leur traitement au-delà
de 6 cycles.
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