Estimation bayésienne des paramètres pharmacocinétiques de l’étoposide

ARTICLE

Le VP16 est actuellement employé dans le traitement d'un grand nombre d'affections telles que le cancer du poumon à petites cellules, le sarcome de Kaposi, les cancers du testicule, les leucémies et les lymphomes (hodgkiniens ou non hodgkiniens) [1].

La décroissance des concentrations plasmatiques en VP16 est classiquement décrite selon un modèle biphasique avec une demi-vie de distribution comprise entre 30 et 60 min et une demi-vie d'élimination comprise entre 5 et 12 h chez l'adulte, et 2 et 6 h chez l'enfant [2-5]. Dans le cas d'administration de fortes doses (> 500 mg), le profil pharmacocinétique du VP16 peut suivre une décroissance triphasique.

La myélosuppression est la toxicité principale induite par l'administration de VP16 [1, 6] et, pour une même dose de VP16, l'intensité de la myélotoxicité varie considérablement d'un patient à l'autre. L'étude des relations existant entre les valeurs des paramètres pharmacocinétiques et l'effet toxique du VP16 a permis d'établir une corrélation très significative entre l'aire sous la courbe (ASC) du médicament et la toxicité hématologique [7, 8]. Un modèle décrivant l'effet leucopéniant du VP16 en fonction des paramètres physiologiques et pharmacocinétiques a même été proposé [9]. De plus, quelques travaux semblent indiquer que le pourcentage de réponse au traitement augmenterait avec la valeur de l'aire sous la courbe de VP16 [7, 10]. À partir de ces résultats, il apparaît que des études supplémentaires pourraient permettre d'affiner les relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie du VP16. Le principal obstacle au développement de telles études résulte du fait que la collecte des échantillons sanguins nécessaires à la détermination des paramètres pharmacocinétiques d'un médicament constitue une contrainte importante, aussi bien pour le malade que pour le personnel chargé de la réalisation des prélèvements. Ainsi, dans le cas du VP16, la détermination des paramètres pharmacocinétiques du VP16 nécessite de 7 à 10 prélèvements pour une étude individuelle.

Les protocoles de prélèvements simplifiés permettent un allégement des contraintes occasionnées par une étude pharmacocinétique. Deux de ces protocoles ont jusqu'à présent été proposés pour le VP16 [11, 12]. Cependant, la méthode utilisée pour leur détermination (régression linéaire multiple) ne permet pas de les appliquer avec une précision suffisante à tous les schémas d'administration. De plus, ces méthodes entraînent une perte importante de l'information normalement fournie lors d'une analyse pharmacocinétique classique.

Le but de ce travail était de définir une procédure d'estimation bayésienne (BE) afin de pouvoir estimer les paramètres pharmacocinétiques individuels du VP16, sans perte majeure d'information, à partir d'un nombre réduit de prélèvements. Proposée et développée par Sheiner et al. [13, 14], l'approche bayésienne permet de déterminer des paramètres pharmacocinétiques d'un individu en combinant des données décrivant les paramètres moyens d'une population et des observations réalisées chez cet individu. Des études comparant la méthode classique de détermination des paramètres pharmacocinétiques (MLE) et la méthode d'estimation bayésienne (BE) ont été effectuées pour de nombreux médicaments [15-21] et ont démontré l'efficacité et la précision de cette dernière.

Résultats

Paramètres pharmacocinétiques de population

Les concentrations plasmatiques en VP16 au temps 23 h variaient entre 120 et 300 ng/ml, valeurs comprises dans l'intervalle de concentrations de la gamme d'étalonnage.

Les paramètres pharmacocinétiques de population déterminés à partir de 14 cinétiques sont résumés dans le tableau I. Les 4 paramètres pharmacocinétiques présentent un coefficient de variation très important allant de 45 % pour A₂ à 121 % pour a₁. Les demi-vies de distribution (t_1/2a) et d'élimination (t_1/2b) possèdent les valeurs respectives suivantes : 7,3 ± 10,0 min ; 6,1 ± 10,8 h (moyenne ± écart type).

Temps de prélèvements optimaux

Pour des perfusions de 1 et 2 h, un protocole de 3 prélèvements a pu être établi avec les temps de prélèvement suivants : t1 : fin de perfusion ; t2 : 3 h après le début de la perfusion ; t3 : 24 h après le début de la perfusion.

La méthode d'estimation bayésienne associée à ces temps de prélèvements a été appliquée aux cinétiques de la population de validation. Les observations disponibles aux temps les plus proches des temps optimaux théoriques ont été utilisées.

Évaluation des performances de la méthode d'estimation bayésienne

Le test T de Wilcoxon sur les séries appariées n'a mis en évidence aucune différence significative entre les estimations des paramètres pharmacocinétiques (CL, Vdss et t1/2b) fournis par les 2 méthodes de calcul (MLE et BE) comme le montre le tableau II. Les performances de la méthode d'estimation évaluées conformément aux recommandations de Sheiner et Beal [22] sont présentées dans le tableau III. Le coefficient de variation CV (%) montre que l'écart entre la valeur estimée par la méthode bayésienne (P_BE) et celle obtenue par le calcul individuel (P_MLE) est de 3,6 % pour t_1/2b, 7,2 % pour CL, et 3,7 % pour Vdss. De plus, aucun biais n'est observable puisque pour chacun des 3 paramètres, l'intervalle de confiance des écarts entre P_MLE et P_BE comprend la valeur 0. Enfin la précision des estimations est satisfaisante (RMSE = 5 % pour Vdss, 6 % pour t_1/2b et 10 % pour CL).

Afin de vérifier la stabilité du modèle, nous avons établi une seconde matrice de variance-covariance à partir des 21 cinétiques de notre étude. Cette matrice, présentée dans le tableau IV, ne présente aucune différence significative par rapport à celle précédemment obtenue. Il en est de même pour les 4 paramètres pharmacocinétiques et leurs coefficients de variation respectifs. De plus, le protocole optimal de prélèvements obtenu avec cette seconde matrice est tout à fait identique au protocole optimal initialement établi.

Discussion

L'étude des relations entre pharmacodynamie et pharmacocinétique du VP16 a permis de mettre en évidence des corrélations significatives aussi bien pour sa toxicité hématologique que pour son efficacité [7-9]. La réalisation d'études complémentaires afin de préciser ces relations semble donc intéressante. L'étude pharmacocinétique du VP16 nécessite de 7 à 10 prélèvements par patient, ce qui apparaît encore souvent comme une contrainte trop importante pour les malades pouvant participer à ce type d'études et pour le personnel hospitalier chargé d'effectuer les prélèvements. La méthode d'estimation bayésienne est donc d'un grand intérêt puisqu'elle permet de diminuer significativement le nombre de prélèvements requis pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques d'un médicament.

Dans la présente étude, l'application de la méthode d'estimation bayésienne des paramètres pharmacocinétiques du VP16, établis selon un modèle bicompartimental, a été réalisée selon la méthode en 2 étapes.

La grande variabilité interindividuelle que présentent les paramètres pharmacocinétiques met en évidence l'utilité du suivi pharmacocinétique des patients auxquels est administré du VP16. L'examen des paramètres pharmacocinétiques de population obtenus met en évidence que la valeur du t_1/2a est particulièrement faible si on la compare avec celles classiquement fournies dans la littérature (7,3 min contre 30-60 min) alors que la valeur de t_1/2b est tout à fait conforme aux valeurs jusqu'à présent mentionnées [2-5].

La population sur laquelle nous avons travaillé est relativement petite mais est apparue suffisante pour définir la matrice de population et le protocole optimal de prélèvements en vue d'une détermination bayésienne des paramètres pharmacocinétiques chez de nouveaux patients. En effet, la comparaison entre les matrices de variance-covariance initialement déterminées sur 14 patients et celle déterminée sur l'ensemble de la population (groupe d'initiation et groupe de validation : n = 21) ne montre aucune déviation statistiquement significative. De plus, le protocole de prélèvements optimal est inchangé selon qu'il soit défini à partir de l'une ou l'autre des matrices. Enfin, les estimations des paramètres pharmacocinétiques (CL, t_1/2b, Vdss) ne présentent aucun biais et possèdent, dans chaque cas, une précision très satisfaisante (RMSE est inférieure à 10 % de la valeur moyenne des paramètres estimés). La détermination des paramètres pharmacocinétiques du VP16 par la méthode d'estimation bayésienne est donc réalisable dans le cas d'une administration en perfusion de 2 h. Les résultats obtenus chez les 2 patients ayant reçu le VP16 en 1 h semblent montrer que ce mode d'estimation pourrait être utilisé avec d'autres protocoles d'administration. À cette fin, il est indispensable de valider cette approche : (1) avec un nombre plus important de sujets ayant reçu le VP16 en perfusion de 1 h ; (2) dans le cadre d'autres protocoles, en particulier dans les cas d'administration de fortes doses (> 500 mg) pour lesquels le profil pharmacocinétique du VP16 peut suivre une décroissance triphasique ; (3) en cas de comédications.

Patients et méthodes

Patients

Au total, 21 patients (4 femmes, 17 hommes) ont été inclus dans l'étude. Leurs principales caractéristiques ainsi que leur traitement chimiothérapique sont résumés dans le tableau V. Tous les patients ont donné leur consentement informé avant le début du traitement.

Pour 19 des 21 patients, le VP16, associé ou non au cisplatine, était administré en perfusion continue de 2 h à des doses variant de 30 à 200 mg. Pour 2 patients, la durée de perfusion était de 1 h et la dose administrée de 200 mg.

Une population d'initiation de 14 patients a été tirée au sort parmi les 21 patients de l'ensemble afin de déterminer les paramètres pharmacocinétiques de population du VP16. Une population de validation constituée par les 7 patients restants a été réservée afin de valider les résultats obtenus. Dans ce but, les valeurs des paramètres pharmacocinétiques obtenues selon les 2 méthodes de calcul (MLE ou BE associée à un protocole de prélèvements optimaux) ont été comparées.

Protocole de prélèvements

Des échantillons sanguins de 5 ml ont été collectés à la fin de la perfusion, puis aux temps 0,5, 1, 2, 3, 5, 9, 17 et 25 h après le début de la perfusion. Chaque échantillon était rapidement centrifugé et le plasma recueilli était conservé à ­ 20 °C jusqu'à son dosage.

Les échantillons sanguins étaient collectés dans des tubes héparinés. Un prélèvement témoin était effectué avant le début du traitement.

Dosage du VP16

Les concentrations plasmatiques de VP16 ont été déterminées par chromatographie liquide haute performance (CLHP) couplée à un détecteur en lumière ultraviolette après adaptation d'une méthode précédemment décrite [23]. Brièvement, l'étoposide et l'étalon interne (téniposide) contenus dans les échantillons plasmatiques sont extraits à l'aide du dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous flux d'azote puis reprise dans 200 ml de phase mobile (acétonitrile/eau, 35/65). Puis, 20 ml sont injectés sur une colonne à polarité de phase inversée de 10 cm (Lichrospher 100, 5 mm, C18). Le flux de la phase mobile est de 0,8 ml/min. Les composés d'intérêt sont détectés à leur maximum d'absorbance (230 nm), les temps de rétention de l'étoposide et du téniposide étant de 3,6 et 11 min, respectivement. Selon cette technique, en utilisant un échantillon de 0,5 ml, la limite de quantification est de 20 ng/ml (coefficient de variation < 10 %). La gamme d'étalonnage a été établie entre 20 et 0,10 mg/ml avec un coefficient de variation moyen de 9 % (8 % ; 10 %).

Analyse pharmacocinétique

Les paramètres de population ont été déterminés par la méthode en 2 étapes. Cette méthode consiste à estimer les paramètres pharmacocinétiques individuels des 14 cinétiques de la population d'initiation puis, à partir de ceux-ci, à établir les paramètres moyens, la matrice de variance-covariance ainsi que l'erreur résiduelle. Les paramètres pharmacocinétiques individuels ont été établis en utilisant un modèle bicompartimental d'équation (pour une perfusion de durée T) :

(0 < t < T) : Y = S²_{i = 1}A_i (1 ­ e ^{­ ait})/a_iT

(t >= T) : Y = S²_{i = 1} A_i (1 ­ e ^{­ ait}) e ^{­ ai(t ­ T)}/a_iT

La détermination d'un protocole optimal de 3 prélèvements a été effectuée en utilisant le critère de D-optimalité. Les 7 cinétiques de la population de validation ont été utilisées pour évaluer la performance de la méthode bayésienne d'estimation associée au protocole de temps optimaux de prélèvements déterminé à l'étape précédente.

Conformément aux recommandations de Scheiner et Beal [22], les performances de la méthode bayésienne ont été évaluées en déterminant pour chaque paramètre le coefficient de variation (CV %), le biais (ME) et la précision (RMSE) dont les formules sont détaillées ci-dessous :

P_MLE ­ P_BE x 100

CV (%) = ---------------------------------------------

P_MLE

P_MLE désigne le paramètre déterminé par MLE et P_BE celui déterminé par la méthode d'estimation bayésienne.

1

Biais = S^N_{i = 1} (P_BE(i) ­ P_MLE(i))

N

1

Précision = RMSE =

M

S^N_{i = 1} (P_BE(i) ­ P_MLE(i))²

N

Avec i : numéro du patient, N : nombre total de patients inclus dans l'étude, RMSE : root mean square error.

L'ensemble des calculs (paramètres pharmacocinétiques individuels et de population, temps de prélèvements optimaux) a été réalisé à l'aide du logiciel de pharmacocinétique APIS [24] installé sur un PC 486.

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