ARTICLE
Il n'est pas douteux que les progrès acquis dans le traitement
des cancers au cours des dernières décennies doivent beaucoup
aux résultats de la radiothérapie et de la chimiothérapie.
Parallèlement aux nouvelles techniques de thérapie génique
et cellulaire, en voie de développement, de nouvelles molécules,
dérivés du taxol et des inhibiteurs de topoisomérases
I et II en particulier, apparaissent très prometteuses dans les
essais cliniques. Cependant, l'efficacité de la chimiothérapie
anticancéreuse est sévèrement limitée par
la spécificité insuffisante vis-à-vis des cellules
cancéreuses des molécules utilisées, et par les différents
types de résistance cellulaire à ces agents. Pendant de
nombreuses années, des efforts considérables ont été
déployés pour identifier la cible intracellulaire des agents
cytotoxiques, qui, pour la très grande majorité d'entre
eux, sont responsables de la formation de diverses lésions sur
l'ADN ou d'altérations de son métabolisme. Cependant, dans
la plupart des cas, les dommages cellulaires identifiés aux concentrations
actives de la molécule ne permettent pas d'expliquer directement
l'effet toxique observé [1]. La découverte puis l'analyse
des processus de mort cellulaire programmée, ou apoptose, ont ouvert
de nouvelles voies d'approche expérimentale vers la compréhension
des mécanismes impliqués dans la sensibilité et la
résistance cellulaires vis-à-vis des molécules utilisées
en chimiothérapie anticancéreuse, et dans la sélectivité
de ces molécules vis-à-vis des cellules cancéreuses.
Un nombre croissant d'arguments indique que, dans l'effet toxique d'une
molécule, l'interaction avec sa cible particulière est une
étape nécessaire mais non suffisante. La lésion,
conséquence de cette interaction, va déclencher la transmission
d'un signal qui, par une série d'étapes génétiquement
contrôlées, conduira au processus de l'apoptose. La transmission
de ce signal peut être modulée par l'intervention de divers
facteurs, exerçant un effet stimulateur ou inhibiteur sur le déclenchement
de l'apoptose. Ce modèle prévoit donc que l'effet d'un agent
cytotoxique pourra être différent d'une cellule à
une autre, en fonction non seulement du nombre de lésions induites,
mais aussi de l'influence du contexte d'expression génétique
de chaque cellule sur la transmission du signal toxique. Enfin, la présence
de mutations dans l'un ou l'autre des gènes impliqués dans
le contrôle de la transmission de ce signal devrait être associée
à un phénotype de résistance.
Il est maintenant bien établi que plusieurs oncogènes
jouent un rôle majeur dans la régulation de l'apoptose. Par
exemple, le gène E1A de l'adénovirus ou le gène
cellulaire c-myc peuvent déclencher la mort cellulaire lorsque
les cellules sont carencées en facteurs de croissance [2]. La surexpression
de ces mêmes gènes peut aussi augmenter la sensibilité
des cellules à divers agents cytotoxiques, parmi lesquels les radiations
ionisantes, le TNF- alpha et l'étoposide [3-5]. Inversement, le
gène Bcl-2, initialement découvert comme un oncogène
impliqué dans les lymphomes folliculaires humains, est un inhibiteur
de l'apoptose. Ainsi, les mêmes gènes qui sont responsables
de la transformation maligne des cellules peuvent aussi influencer leur
sensibilité à la chimiothérapie et être impliqués
dans la spécificité des agents anticancéreux vis-à-vis
des cellules tumorales. Parmi les gènes qui sont actuellement connus
comme des modulateurs de la réponse cellulaire aux agents cytotoxiques,
p53 joue un rôle essentiel [6] mais complexe. Le but de cette
synthèse est de faire le point sur les nombreuses études
qui ont contribué à établir le rôle de p53
dans la réponse à la chimiothérapie et étudié
l'influence des mutations de ce gène sur cette fonction.
Propriétés
et fonctions de la protéine p53
Le gène p53 a d'abord été identifié
comme oncogène, puis comme gène suppresseur de tumeur. Une
présentation détaillée des mécanismes complexes
impliqués dans les diverses fonctions de cette protéine
dépasserait largement le cadre de cet article (pour une revue récente,
voir [7]). Je rappellerai cependant brièvement les éléments
actuellement connus permettant d'analyser le rôle de la protéine
p53 dans la réponse à la chimiothérapie.
Sous forme de tétramère, la protéine p53 peut reconnaître
dans l'ADN une séquence spécifique, le p53 responsive
element (p53RE), et activer la transcription de gènes qui portent
cette séquence dans leur région promotrice. Le domaine de
transactivation de la transcription est situé dans la région
aminoterminale de la protéine, tandis que la région centrale
contient le domaine d'interaction avec la séquence p53RE. D'autre
part, p53 est également capable de réprimer fortement l'expression
de gènes qui ne portent pas la séquence p53RE. Le mécanisme
de cette répression, qui pourrait résulter de la séquestration
de certains facteurs de transcription sous forme de complexes avec p53,
n'est pas actuellement réellement compris. L'activité de
p53 est étroitement modulée par ses interactions avec de
multiples protéines cellulaires ou virales, certaines de ces interactions
augmentant sa capacité d'interaction avec l'ADN (divers facteurs
de transcription), d'autres l'inhibant (antigène T de SV40, protéine
E1B 55 kDa de l'adénovirus, protéine du gène mdm-2,
par exemple). Enfin, la phosphorylation de p53, sur de multiples sérines
et thréonines localisées dans les régions terminales
de la protéine, exerce un effet régulateur complexe sur
son activité.
Bien que l'ensemble des mécanismes impliqués dans les
effets biologiques de p53 ne soit pas encore complètement élucidé,
il est évident que sa fonction d'activateur de la transcription
en est un élément important. L'identification des gènes
activés par p53 a donc été une démarche essentielle
pour comprendre comment p53 peut intervenir sur des processus aussi complexes
que la prolifération, l'arrêt de croissance et la mort cellulaire.
Bien que la séquence p53RE ait été identifiée
dans un assez grand nombre de gènes, l'activation transcriptionnelle
de ces gènes par p53 n'a été démontrée
que pour un nombre limité d'entre eux. Nous reviendrons plus loin
sur ceux qui intéressent très vraisemblablement la réponse
cellulaire aux dommages de l'ADN contrôlée par p53 : p21/WAF1/CIP1,
GADD45, mdm-2 et Bax.
Comme cela a été mentionné plus haut, p53 est également
capable de réprimer l'expression de gènes cellulaires et
viraux, parmi lesquels c-fos, c-jun, IL6, Rb et Bcl-2 [8].
Étant donné le rôle joué par Rb et Bcl-2
dans la régulation du cycle cellulaire pour l'un et le contrôle
de l'apoptose pour l'autre, la répression de l'expression de ces
gènes peut également être impliquée directement
dans l'action de p53.
Rôle de p53 dans
la réponse au stress cellulaire
De nombreuses études récentes ont conduit à l'idée
que p53 est un élément essentiel de la réponse cellulaire
à différents types de stress. Dans les cellules normales,
la protéine p53 est présente en très faible quantité
et elle est soumise à un rapide turn-over. En réponse
à des signaux de stress très divers (radiations, agents
toxiques, carence en facteurs de croissance, etc.), p53 est activée
par un mécanisme le plus souvent post-transcriptionnel. En plus
de l'activation biochimique de la protéine liée, par exemple,
à des modifications covalentes telles que la phosphorylation, on
observe fréquemment une augmentation de sa concentration intracellulaire
due à une augmentation de son temps de vie [9]. Il apparaît
donc que p53 n'exerce son action de contrôle du comportement cellulaire
que lorsqu'elle est présente dans la cellule à une concentration
élevée.
L'activation de p53 (figure
1) en réponse à une lésion de l'ADN peut
conduire soit à l'arrêt de la croissance soit à l'apoptose.
L'arrêt de croissance induit par p53 se produit surtout en G1 [10,
11], mais également en G2 [12]. Cet arrêt de croissance permet
à la cellule de réparer les lésions de l'ADN et de
maintenir l'intégrité du génome [6]. Le mécanisme
de l'induction de l'arrêt en G1 est probablement la mieux connue
des fonctions de p53. L'accumulation de p53 induit l'expression du gène
p21/WAF1/CIP1. À concentration en protéine élevée,
le produit de ce gène inhibe les protéines-kinases cycline-dépendantes,
E/cdk2 et D/cdk4, et provoque l'arrêt en G1, dû à l'hypophosphorylation
de la protéine Rb [13]. Toutefois, d'autres travaux, en particulier
l'analyse de cellules de souris dans lesquelles le gène p53
a été invalidé, ont montré que l'expression
de p21 peut être régulée par d'autres mécanismes.
La réparation des lésions de l'ADN, contrôlée
par p53, peut être le résultat de l'induction de l'expression
du gène GADD45. Ce gène, dont le mécanisme
d'action n'est pas complètement élucidé, induit l'arrêt
de la progression des cellules dans le cycle à la transition G1-S
et stimule la réparation de l'ADN [14]. Le produit de ce gène
interagit avec le facteur de réplication et de réparation
PCNA (proliferating cell nuclear antigen) [15] et interfère
directement avec la réparation par excision de nucléotides
associée au facteur TFIIH [16]. GADD45 apparaît donc
comme un lien entre les effets de p53 sur le cycle cellulaire et sur la
réparation de l'ADN. Toutefois, l'expression de GADD45,
comme celle de p21/WAF1/CIP1, peut être induite indépendamment
de p53.
L'intervention de p53 dans la réponse au stress cellulaire est
par ailleurs soumise à une autorégulation négative.
L'activation de p53 entraîne l'induction de l'expression de l'oncogène
mdm-2. Ce gène, fréquemment amplifié dans
les sarcomes humains, code pour une protéine qui, en se complexant
avec p53, inhibe sa capacité d'activation transcriptionnelle. L'expression
de ce gène est elle-même activée par p53, impliquant
une boucle de rétrocontrôle entre p53 et mdm-2
[17]. Il a été très récemment établi
que Mdm-2 forme un complexe avec p53 qui est reconnu par le protéasome,
entraînant ainsi la dégradation de p53 [18, 19].
Dans d'autres cas, l'activation de p53 va déclencher l'apoptose.
Le mécanisme impliqué dans la régulation de l'apoptose
par p53 apparaît très complexe et, éventuellement,
différent selon le type cellulaire concerné. Par exemple,
dans les cellules BRK, le déclenchement de l'apoptose par l'expression
du gène E1A de l'adénovirus requiert la fonction
transactivatrice de p53. En revanche, dans les cellules HeLa, l'apoptose
peut être induite par p53 en présence d'inhibiteurs de la
synthèse protéique, et également par des mutants
de p53 défectifs pour l'activité transactivatrice (revue
dans [7, 8]). Il semble donc que p53 peut induire l'apoptose soit en stimulant
l'expression de gènes activateurs, le gène bax par
exemple [20], soit en réprimant l'expression de gènes inhibiteurs,
comme Bcl-2 [21].
Pour remplir son rôle de gardien du génome, la protéine
p53 va donc empêcher les cellules dont l'ADN a été
endommagé de se répliquer, soit de façon transitoire,
jusqu'à la réparation des lésions, soit de façon
définitive, par l'induction de l'apoptose, un ultime moyen pour
empêcher la propagation de lésions potentiellement cancérigènes.
Quels facteurs régulent le choix entre ces 2 réponses ?
Plusieurs systèmes expérimentaux ont permis de montrer que
la modulation de paramètres, tels que l'expression de certaines
protéines virales, la présence de facteurs de croissance
ou l'expression de Rb et/ou E2F, est capable d'orienter les cellules vers
l'une ou l'autre réponse. Il semble donc que beaucoup d'études
seront encore sans doute nécessaires avant d'aboutir à une
réponse définitive.
Rôle de p53 dans la réponse
à la chimiothérapie
De nombreuses données ont montré que la protéine
p53 sauvage joue un rôle considérable dans le déclenchement
de la mort cellulaire par divers agents cytotoxiques. Cependant, le gène
p53 est muté dans environ 50 % de l'ensemble des tumeurs
humaines, et la très grande majorité des mutations est localisée
dans la région de la protéine correspondant au site d'interaction
avec la séquence p53RE. La plupart de ces mutations ont pour conséquence
la perte de l'ensemble des fonctions de la protéine sauvage. Il
était donc logique de penser que les mutations de p53, en même
temps qu'elles contribuent à la transformation maligne des cellules,
vont entraîner une diminution de la sensibilité de ces cellules
aux agents antitumoraux.
Différentes approches expérimentales ont été
utilisées pour aborder ces problèmes. La première
consiste à utiliser des systèmes biologiques dans lesquels
la protéine p53 endogène est inactivée : on peut
ensuite restaurer dans ces cellules l'expression d'une p53 native ou mutée,
et étudier les conséquences sur la sensibilité cellulaire
à divers agents toxiques. C'est cette stratégie qui a été
suivie par Lowe et al. [5] qui ont utilisé des fibroblastes
de souris, dans lesquels le gène p53 a été
invalidé (p53/). Les résultats
ont montré que l'oncogène E1A de l'adénovirus
n'est pas capable de sensibiliser les cellules p53/
à l'apoptose induite par les radiations ionisantes, le 5 fluoro-uracile,
l'étoposide et l'adriamycine, alors que, dans les mêmes conditions,
l'induction du programme apoptotique est observée dans les cellules
p53+/+. Le même groupe, en analysant la réponse
thérapeutique d'une série de tumeurs génétiquement
définies, exprimant ou n'exprimant pas le gène p53,
a ensuite montré que le blocage de l'apoptose peut effectivement
entraîner la résistance des cellules à ces différents
agents. Les tumeurs exprimant le gène p53 régressent
après un traitement par les radiations gamma ou l'adriamycine.
Au contraire, les tumeurs p53/, après
le même traitement, continuent à se développer. De
la même façon, la présence de mutations ponctuelles
dans le gène p53, permettant l'expression d'une forme inactive
de la protéine, entraîne à la fois la résistance
au traitement et la croissance de la tumeur [22]. Un autre système
cellulaire très intéressant a été constitué
à partir d'une lignée cellulaire issue de la leucémie
myéloïde de la souris M1 qui n'exprime pas p53. Par
transfection de cette lignée avec les gènes appropriés,
différents types cellulaires ont été obtenus : l'un
n'exprime pas p53, un autre l'exprime de façon constitutive
et le troisième code pour une protéine thermosensible. Lorsque
ces différentes lignées cellulaires sont traitées
par l'étoposide, on observe dans tous les cas un blocage de la
progression des cellules dans le cycle à la transition G2/M. L'induction
de l'expression de p53 dans la souche thermosensible provoque la
levée de ce blocage et déclenche la mort cellulaire, associée
à une forte augmentation de la toxicité de l'étoposide
[23]. Dans toutes ces expériences, l'expression de p53 est donc
associée à l'induction de la mort cellulaire et à
une augmentation de la toxicité de divers agents toxiques.
Une deuxième approche a porté sur l'étude de différents
types de cellules tumorales, en essayant de corréler leur sensibilité
à des agents toxiques avec une altération éventuelle
du gène p53. Par exemple, dans des lignées de cancer
de l'ovaire, l'expression de formes mutées de p53 entraîne
une diminution de la sensibilité au cisplatine qui, dans la lignée
IGROV-1, est due à la diminution de l'induction de l'expression
de bax [24-26]. Une diminution de la sensibilité aux agents endommageant
l'ADN a également été observée dans les lymphomes
humains portant une p53 altérée [27]. Particulièrement
intéressante est l'étude menée par Chresta et
al. [28] qui analyse les différences entre tumeurs du testicule,
sensibles à la chimiothérapie, et tumeurs de la vessie qui
sont résistantes. Ces différences de sensibilité
sont retrouvées dans des lignées cellulaires dérivées
de chacune de ces tumeurs, et la sensibilité de 3 lignées
de chaque type à l'étoposide a été analysée
: bien que la quantité de lésions de l'ADN induites par
la drogue soit du même ordre dans toutes les lignées, les
lignées de cellules de testicules étaient environ 15 fois
plus sensibles à l'action de la drogue que les lignées de
cellules de vessie. Les auteurs ont montré que les lignées
de testicules expriment une p53 fonctionnelle et un niveau relativement
élevé de protéine Bax, mais n'expriment pas la protéine
Bcl-2 qui inhibe l'apoptose. Deux sur trois des lignées de vessie
n'expriment pas de p53 fonctionnelle, toutes contiennent des niveaux élevés
de Bcl-2 et très peu de Bax. La conclusion de ce travail est que
dans les lignées de testicules, l'induction de p53 et des gènes
transactivés par p53, en réponse à l'étoposide,
induit l'apoptose sans arrêt en G1. En revanche, dans les lignées
de vessie, en l'absence d'une concentration suffisante de Bax, la stimulation
de p53 entraîne uniquement un arrêt en G1. Ce travail montre
donc que la différence de sensibilité de 2 tumeurs humaines
à la chimiothérapie dépend pour une grande part de
l'expression de gènes impliqués dans la régulation
de l'apoptose, l'expression de ces gènes étant elle-même
sous le contrôle de p53.
Cependant, parallèlement à ces travaux, plusieurs études
allaient montrer que la présence d'une protéine p53 mutée
n'est pas nécessairement liée à une diminution de
la sensibilité vis-à-vis des agents qui provoquent des dommages
de l'ADN. Il est donc rapidement apparu que le problème était
sans doute plus compliqué que ce qui avait été initialement
envisagé. C'est ainsi, par exemple, que dans des tumeurs de la
tête et du cou [29] d'une part, et des cellules épithéliales
embryonnaires de poumon de rat [30] d'autre part, l'altération
de la protéine p53 augmente la sensibilité aux radiations
ionisantes. Toutefois, l'une des difficultés expérimentales
dans ce type d'analyse est de séparer les effets strictement produits
par la mutation de p53 de ceux qui proviennent d'autres altérations
génétiques présentes dans les cellules transformées.
Dans ce but, Hawkins et al. [31] ont utilisé, pour mesurer
la toxicité de différents agents antitumoraux, des fibroblastes
humains primaires, dans lesquels la protéine p53 est inactivée
par l'expression du gène viral HPV E6. Dans ce système,
le blocage de p53 entraîne une augmentation de la sensibilité
aux drogues par un mécanisme qui n'est pas actuellement compris.
Cette augmentation de sensibilité a également été
observée dans des tumeurs humaines dans lesquelles le gène
p53 est muté, et ces observations ont fait l'objet d'un
échange de correspondance dans la revue Nature [32]. Cote
et al. [32] indiquent que, chez des patients atteints de carcinomes
de la vessie, la sensibilité à la doxorubicine et au cisplatine
est augmentée lorsque la tumeur porte une mutation de p53.
Cette observation s'oppose à d'autres études cliniques,
citées par Lowe et Jacks [32] dans leur réponse. Toutefois,
dans le travail de Cote, comme dans d'autres études cliniques,
la présence de la mutation de p53 n'a pas été
établie par une analyse de séquence, mais par une mesure
immunohistochimique de la quantité de protéine présente
dans les cellules tumorales. Cette méthode s'appuie sur le fait
que, pour une raison inconnue, la plupart des formes mutées de
la protéine p53 sont plus stables que la protéine sauvage
et tendent à s'accumuler dans la cellule. Bien que très
répandue, il est aujourd'hui bien établi que cette méthode
peut conduire à des interprétations erronées. Par
conséquent, les études décrivant les effets des mutations
de p53 devront sans doute être précisées. Le développement
actuel des méthodes automatiques de recherche de mutations, en
particulier dans p53, devrait grandement faciliter ces contrôles.
Cependant, au-delà de ces problèmes méthodologiques,
d'autres facteurs peuvent intervenir pour essayer d'expliquer ces divergences.
Il est évidemment très vraisemblable que le rôle de
p53 dans la chimiosensibilité doit dépendre du contexte
génétique de la cellule, et en particulier de l'ensemble
des étapes de la voie de transmission du signal apoptotique. Par
exemple, dans les tumeurs contenant une forme amplifiée de l'oncogène
mdm-2, la fixation de la protéine mdm-2 sur p53, et la dégradation
qui en résulte [18, 19], fait que ces tumeurs vont résister
à l'apoptose déclenchée par p53 [33]. Une autre situation
intéressante est celle des cancers du côlon qui ont le phénotype
MMP+ (microsatellite mutator [34]). Dans ces tumeurs,
le gène p53 est habituellement sauvage. Cependant, les tumeurs
MMP+ accumulent des mutations frameshift, en particulier
dans le gène bax [35], dont l'expression, comme nous l'avons
vu, est directement induite par p53. Par conséquent, dans ces tumeurs,
les agents qui créent des lésions sur l'ADN n'induiront
pas l'apoptose puisque la protéine Bax est défectueuse.
Enfin, l'analyse de la résistance cellulaire aux agents cytotoxiques
montre elle aussi la complexité des voies de réponse à
la chimiothérapie. L'exemple de la résistance au cisplatine
est particulièrement intéressant car les mécanismes
de résistance cellulaire à cet agent sont multiples. Nous
avons vu plus haut que, dans des lignées de carcinome de l'ovaire,
la résistance à cette molécule fait intervenir une
altération de p53. Inversement, nous avons caractérisé
une lignée de leucémie L1210 de la souris dans laquelle
la résistance à cette drogue, bien qu'associée à
un blocage de l'apoptose, est indépendante de p53 (Ségal-Bendirdjian
et Jacquemin-Sablon, soumis). Cette lignée présente une
résistance croisée vis-à-vis des agents endommageant
l'ADN, mais pas vis-à-vis de molécules ayant un autre mécanisme
d'action, comme la staurosporine (inhibiteur de protéine kinases).
De façon inattendue, la staurosporine continue à induire
l'apoptose dans cette lignée. Cette étude montre donc l'existence
dans une même cellule de 2 voies indépendantes conduisant
à l'apoptose et activées indépendamment selon le
dommage initial induit par l'agent cytotoxique [36].
Conséquences des mutations
de p53 sur son activité fonctionnelle
Dans la majorité des gènes suppresseurs de tumeurs, les
mutations les plus fréquentes, associées à la transformation
des cellules, ont pour effet de détruire la protéine (frameshifts,
mutations non-sens, délétions). Au contraire, la plupart
des mutations de p53 sont des mutations faux-sens, qui altèrent
la protéine, mais conservent intact le cadre de lecture initial.
De plus, comme cela a été indiqué plus haut, ces
protéines mutées sont souvent beaucoup plus stables que
la protéine sauvage. Ces propriétés suggèrent
que la présence de ces p53 modifiées pourrait conférer
à la cellule un avantage de croissance. Le phénotype résultant
de telles mutations correspondrait alors à un gain de fonction,
et non à la simple inactivation d'un gène suppresseur de
tumeur. Dittmer et al. [37] ont d'ailleurs montré que l'expression
d'un gène p53 muté dans une cellule p53/
augmente son niveau de transformation in vitro et sa tumorigénicité
in vivo. Le mécanisme de cet effet n'est pas encore établi,
mais plusieurs arguments suggèrent que la protéine p53 mutée
pourrait se comporter comme un facteur de transcription aberrant. Ces
observations sont à rapprocher d'un autre travail, montrant que
p53 mutée peut activer la transcription du gène de résistance
multidrogue MDR1 [38]. Il apparaît donc que ces mutations, qui tendent
à faire de p53 mutée un oncogène [37], pourraient
aussi avoir un effet très important sur la sensibilité des
cellules tumorales à la chimiothérapie.
Bien que cette synthèse soit consacrée à l'analyse
du rôle de p53 dans la réponse cellulaire au stress déclenché
par des agents cytotoxiques, l'existence d'autres voies de réponse
cellulaire, indépendantes de p53, ne saurait être négligée.
L'induction de p21/WAF1/CIP1 et de GADD45, dans des cellules
qui n'expriment pas p53, a déjà été
mentionnée. L'effet cytotoxique du TNF- alpha est un autre exemple
d'une voie de signalisation de toxicité indépendante de
p53 [39]. Des essais thérapeutiques reposant sur une potentialisation
des effets de cette cytokine par divers agents antitumoraux sont actuellement
en cours.
En conclusion, le rôle de p53 dans la sensibilité des cellules
cancéreuses à la chimiothérapie apparaît très
complexe. De façon très schématique, il apparaît
que la protéine sauvage, dans les cellules où sa concentration
est augmentée en réponse aux effets d'agents provoquant
des dommages sur l'ADN, contribue à la toxicité de ces agents
en induisant l'apoptose ; l'absence de p53 entraîne une diminution
de la sensibilité des cellules à ces drogues ; les effets
des mutations de p53, qui conduisent non à une disparition de la
protéine, mais à la synthèse de formes modifiées,
sont beaucoup plus complexes, certaines de ces mutations conduisant à
une perte de fonction, d'autres à un gain de fonction. Cependant,
que la protéine p53 soit sauvage ou mutée, de nombreux arguments
expérimentaux indiquent que ses effets varient en fonction du contexte
génétique de la cellule. L'étude du rôle de
p53 dans la réponse cellulaire à la chimiothérapie
n'est pas terminée.
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