ARTICLE
Les carcinomes malpighiens de la tête et du cou représentent
15 % des tumeurs malignes diagnostiquées chaque année en
France. L'incidence estimée entre 1985-1990 est de 35,6 pour 100
000 nouveaux cas chaque année [1]. Si la chirurgie et/ou la radiothérapie
contrôlent favorablement les cancers peu évolués des
voies aérodigestives supérieures, il n'en est pas de même
pour les tumeurs avancées, dont le taux de contrôle locorégional
est proche de 50 % et le risque métastatique de 20 % [2]. L'association
cisplatine/5 fluoro-uracile (5FU) a permis d'obtenir des taux de réponses
tumorales et ganglionnaires élevés [3]. Le support scientifique
de cette association repose sur des études réalisées
in vitro qui suggèrent une activité synergique entre
ces 2 antimitotiques, due à l'augmentation des folates intracellulaires
qui suit l'administration de cisplatine [4]. Cependant, si la chimiothérapie
fait espérer un traitement plus conservateur ou une meilleure gestion
du traitement locorégional, elle n'améliore pas la survie
[3]. Nous présentons ici les résultats d'une série
de 125 patients porteurs de cancers avancés de la tête et
du cou traités de 1986 à 1992 par chimiothérapie
d'induction (cisplatine/5FU) suivie de chirurgie et/ou de radiothérapie,
dans le cadre du Comité tête et cou de l'unité de
concertation du Centre hospitalier universitaire de Grenoble.
Résultats
De mai 1986 à novembre 1992, 125 patients ont été
traités. Six patients porteurs d'un cancer synchrone ont été
exclus de l'étude. Sur 119 patients évaluables, 110 sont
des hommes. Le tableau I
rapporte les caractéristiques de ces patients. Huit patients inclus
à tort sont porteurs d'une lésion classée stade II
ou I. Six patients sont âgés de 70 ans et plus. Cent patients
(84 %) ont reçu au moins 3 cures de chimiothérapie. Dix-neuf
patients (16 %) ont reçu moins de 3 cures pour des raisons de toxicité
(11 cas) ou de progression rapide sous traitement (8 cas), ou encore par
refus de poursuite thérapeutique (1 cas). La chirurgie a été
réalisée chez 81 patients (68 %). La radiothérapie
a pu être réalisée dans 98 % des cas. Deux patients
n'ont pas eu de traitement adjuvant après la chirurgie du fait
d'une réponse complète (RC) prouvée histologiquement.
Quarante-deux patients (36 %) ont été traités par
radiothérapie externe exclusive. Soixante-quinze patients (64 %)
ont reçu une irradiation postopératoire, dont 2 par curiethérapie
interstitielle pour résidu tumoral postchimiothérapie (cavité
buccale). Deux patients ont été traités par association
radiothérapie externe (56 Gy) et curiethérapie (25 Gy) pour
des localisations de la cavité buccale.
L'évaluation de la réponse à la chimiothérapie
est détaillée dans le tableau
II. Les taux de réponse de la tumeur primitive sont de
20 % pour les réponses complètes et de 42 % pour les réponses
partielles, soit un taux de réponses objectives de 62 % (IC 95
% : 60,4-63,5). Cent cinq patients (87 %) étaient en réponse
complète au terme du traitement locorégional et 8 (8 %)
en réponses partielles, soit 94 % en réponse objective en
fin de séquence thérapeutique. Quatre patients (3,4 %) étaient
en progression à la fin du traitement. Cinq (84 %) des 6 patients
âgés de 70 ans et plus ont présenté une réponse
objective après 3 cures de chimiothérapie, dont une réponse
complète. La taille tumorale (p = 0,90), l'âge au diagnostic
(¾ 49 ans contre > 49 ans) (p = 0,32), le sexe (p = 0,08), le
coefficient de dose-intensité (< 70 % de la DI théorique
/ >= 70 %) (p = 0,13) et le PS (< 2 contre >= 2) (p = 0,59) n'ont
pas d'impact pronostique sur la réponse à la chimiothérapie.
Le site anatomique a un impact pronostique : oropharynx (19/26) et cavité
buccale (21/30), soit 73 % et 70 % respectivement de réponse à
la chimiothérapie contre 53 % (32/60) pour l'hypopharynx et le
larynx (p = 0,02).
La toxicité de la chimiothérapie est rapportée
dans le tableau III. Trois
cent trente-sept cures ont été réalisées chez
119 patients. Sept patients (5 %) ont présenté une leucopénie
de grade III ou IV. Cinq patients (4 %) présentant une anémie
grade II ou III ont reçu une transfusion sanguine. Dix-huit patients
(15 %) ont présenté une toxicité rénale de
grade I et 8 patients (7 %) une toxicité de grade II, III ou IV
(dont 4 pour lesquels le cisplatine a été remplacé
par du carboplatine). Un seul des 6 patients de 70 ans et plus a présenté
une toxicité hématologique (thrombopénie grade III,
leucopénie grade IV, anémie grade II) et rénale (grade
II). Il est important de noter que 24 % des patients n'ont pu être
évalués (données manquantes). La toxicité
de la radiothérapie qu'elle soit immédiate ou tardive, est
détaillée dans le tableau
IV. Une mucite est présente chez 89 patients (74 %) dont
18 % de grade II à IV (dont 4 patients de plus de 70 ans). La toxicité
tardive est surtout marquée par l'atteinte muqueuse de grades I
et II (24 %) et de grade IV (1 %).
La médiane de survie globale est 36 mois (rangs : 4-112 mois),
ce qui correspond à une survie à 5 ans de 42 % (figure
1). La médiane de survie globale des patients de 70 ans
et plus est de 43,5 mois. La survie sans rechute à 5 ans est de
48 %, avec une médiane de 62 mois (rangs : 6-108 mois). Le taux
de contrôle local est de 60,5 % à 5 ans. Le taux de rechute
métastatique est de 17 % à 1 an et de 23 % à 2 ans.
L'étude de la survie ne montre pas de différence statistiquement
significative entre les répondeurs (médiane de survie globale
à 42 mois, rangs : 26-58) et les non-répondeurs (médiane
de survie globale à 25 mois, rangs : 0-50) à la chimiothérapie
(p = 0,48). Pour le pharyngo-larynx, nous n'avons pas étudié
la survie avec conservation laryngée des patients en rémission
complète après chimiothérapie soumis à une
radiothérapie exclusive, car la cohorte de patients était
trop faible (13 patients). L'étude de la survie selon le site de
la tumeur (cavité buccale, oropharynx, hypopharynx, larynx) montre
une différence statistiquement significative en survie brute (p
= 0,01) et en survie sans rechute (p = 0,02) en faveur de l'oropharynx
(figure 2). L'analyse
de la survie en fonction de l'âge (p = 0,49), du traitement locorégional
reçu (chirurgie + radiothérapie ou radiothérapie
exclusive) ne montre pas de différence statistiquement significative
(p = 0,25).
Quatre-vingt-deux dossiers sont interprétables pour le calcul
du coefficient moyen de dose-intensité : 79,2 % des patients ont
reçu au moins 80 % de la dose-intensité théorique,
5 % des patients ont reçu moins de 50 % de la dose-intensité
théorique. Quatre des patients de 70 ans et plus ont reçu
au moins 80 % de la dose-intensité théorique. L'étude
de la survie en fonction de la dose-intensité reçue (>=
70 % de la dose-intensité théorique, contre les autres)
concernant 82 patients évaluables retrouve une différence
de survie globale (p = 0,02) en faveur du groupe dose-intensité
supérieure à 70 % de la dose-intensité théorique
(figure 3).
En analyse multivariée (modèle de Cox), de tous les facteurs
pronostiques décrits en analyse univariée, seule la localisation
oropharyngée reste significative (p = 0,02) de la survie globale
(OR = 1,93 ; SE ± 0,30).
Discussion
Dans cette étude rétrospective multidisciplinaire où
l'évaluation clinique a toujours été faite dans le
cadre du Comité tête et cou, la chimiothérapie apporte
un taux de réponses objectives de 62 %. L'analyse de la littérature
retrouve un taux de réponses objectives à la chimiothérapie
néoadjuvante compris entre 50 et 90 % [3, 5, 6] et un taux de réponses
complètes entre 13 et 54 %, alors qu'Al Sarraf et les Vétérans
[7] rapportent un taux de réponses objectives supérieur
à 80 % chez des patients T3T4 traités par CDDP et 5 FU.
L'analyse des facteurs pronostiques réalisée dans cette
étude s'appuie sur les facteurs décrits dans la littérature
[8]. Seule la localisation oropharyngée (p = 0,02) apparaît
corrélée à la réponse à la chimiothérapie,
mais il convient de rappeler la faiblesse numérique de certains
sous-groupes de patients. La survie n'est pas différente entre
répondeurs et non-répondeurs mais il est difficile de porter
une conclusion eu égard à la taille des effectifs, au rattrapage
chirurgical immédiat suivi de radiothérapie postopératoire,
au fait que l'objectif du protocole était la conservation de l'organe
irradié. Chez les sujets âgés, le taux de réponses
objectives à la chimiothérapie est de 84 %, ce qui montre
la faisabilité de ce type de prise en charge chez des patients
d'âge égal ou supérieur à 70 ans en bon état
général (5 sur 6 avait un grade OMS de 0). Deux pour cent
de toxicité grade IV concernant la chimiothérapie représentent
une toxicité acceptable corrélée aux données
de dose-intensité, puisque 80 % des patients ont reçu au
moins 80 % de la dose-intensité théorique sans toxicité
majeure. La toxicité de la radiothérapie, aiguë ou
tardive, apparaît conforme à celle décrite dans la
littérature [9].
L'analyse des facteurs pronostiques montre une différence significative
en faveur des patients ayant reçu une dose-intensité supérieure
à 70 % de la dose-intensité théorique et des patients
présentant une localisation oropharyngée.
Beaucoup d'essais randomisés ont analysé l'impact de la
chimiothérapie néoadjuvante sur la survie de ces patients
[1, 3, 7, 8] sans pouvoir réellement montrer un gain de survie
en faveur de la chimiothérapie. La survie globale dans cette étude
paraît supérieure aux données de la littérature,
où la médiane de survie globale est de 20-22 mois [10, 11],
alors que nous rapportons une survie médiane proche de 38 mois.
Si aucun essai randomisé n'a prouvé l'intérêt
de la chimiothérapie néoadjuvante intraveineuse en termes
de survie dans les cancers avancés de la tête et du cou,
les raisons sont diverses : moindre efficacité des drogues utilisées,
nombre de patients insuffisants, mauvaise compliance, absence de standardisation
des traitements locorégionaux. En revanche, l'augmentation de la
préservation du larynx et la diminution des rechutes métastatiques
sont reconnues [2, 6, 7, 11, 12]. Un essai EORTC a montré une amélioration
de la survie globale avec une chimiothérapie intra-artérielle
néoadjuvante dans le traitement des cancers du plancher buccal
[13]. De même, la méta-analyse de Munro [14] à partir
de 54 essais randomisés publiés entre 1963 et 1993 montre
un gain de survie pour la chimiothérapie néoadjuvante (3,7
%) et pour la chimioradiothérapie concomitante (12,1 %). Ce qui
suggère un bénéfice potentiel pour la chimiothérapie
néoadjuvante mais faible au point de ne pas pouvoir être
mis en en évidence par des essais d'effectifs faibles.
En conclusion, notre analyse rétrospective suggère également
que trois cures de chimiothérapie d'induction apparaissent optimales
en termes de réponse, de toxicité, de compliance au traitement
locorégional (survie globale médiane de 36 mois et survie
sans rechute métastatique médiane de 23 mois) dans le traitement
des cancers localement avancés de la tête et du cou, et confirme
l'intérêt pronostique de la dose-intensité sans conclure
pour autant qu'il soit nécessaire d'aller au-delà de trois
cures. *
Patients et méthodes
Sélection des patients
Les patients ayant un carcinome épidermoïde confirmé
histologiquement T3, T4 de la cavité buccale, de l'oropharynx,
du larynx, de l'hypopharynx ou présentant des adénopathies
malpighiennes métastatiques cervicales ont été sélectionnés.
Les critères d'inclusion comprenaient : âge inférieur
à 80 ans, indice de performance OMS ¾ 2, créatininémie
< 130 µmol/l. Les critères d'exclusion étaient les
patients métastatiques, patients porteurs de localisations synchrones,
créatininémie > 130 µmol/l après hydratation
contrôlée, indice de performance >= 3. Un examen clinique,
une panendoscopie, un scanner, une radio pulmonaire et une échographie
hépatique ont été réalisés systématiquement
pour tous les patients afin d'évaluer l'extension locorégionale
et d'établir le stade TNM/UICC [9].
* Protocole de traitement
Le protocole de chimiothérapie consiste en la succession de 3
cures de 5 jours espacées de 21 jours (de J1 à J1) comportant
cisplatine (CDDP) utilisé à la dose de 100 mg/m2
en perfusion intraveineuse de 1 h 30 associé à une hydratation
de 2 litres (1 litre de sérum glucose 5 % et 1 litre de sérum
bicarbonaté 1,4 %) à J1 et du 5 fluoro-uracile (5FU) à
la dose de 1 000 mg/m2 en perfusion continue sur 24 heures
dans un litre de sérum NACL 0,9 % de J1 à J5.
En cas de progression des lésions après deux cures, une
chirurgie radicale suivie d'irradiation locorégionale (56-65 Gy,
1,7 Gy/fraction-5 fractions/semaine) est proposée. En cas de contre-indication
à la chirurgie, une irradiation exclusive (70-75 Gy, 1,7 Gy/fraction,
5 fractions/semaine) est mise en route. En l'absence de progression après
2 cures de chimiothérapie, une troisième cure est réalisée,
suivie : d'une irradiation exclusive (70-75 Gy, 1,7 Gy/fraction, 5 fractions/semaine)
en cas de rémission complète ; ou d'une chirurgie radicale
suivie d'irradiation postopératoire en cas de réponse partielle
ou stabilisation. En cas de contre-indication à la chirurgie, une
irradiation exclusive hyperfractionnée selon la technique décrite
par Horiot et al. [15] (80,5 Gy, 1,15 Gy/fraction, 10 fractions/semaine)
est proposée.
L'irradiation postopératoire intervient 4 à 6 semaines
après la chirurgie. La dose minimale délivrée est
de 56 Gy en cas de recoupes chirurgicales négatives. Elle a été
augmentée à 60 Gy si le délai de prise en charge
était supérieur à 6 semaines. En cas de recoupes
chirurgicales positives, la dose sera augmentée à 65 Gy.
L'irradiation exclusive intervient 4 à 6 semaines après
la chimiothérapie. En l'absence d'adénopathie palpable,
une dose de 50 Gy minimale est exigée. Les aires ganglionnaires
spinales bilatérales reçoivent 50 Gy par complément
aux électrons de 7 à 10 MeV. Les aires ganglionnaires cervicales
moyennes, inférieures, sus-claviculaires sont traitées par
un champ antérieur direct, avec protection laryngée médiane,
jusqu'à la dose de 50 Gy en 25 fractions, 5 semaines.
Critères de réponse
Tout patient recevant au moins une cure a été évalué.
L'évaluation multidisciplinaire comportait un examen clinique,
une laryngoscopie indirecte et une panendoscopie avec prélèvements
histologiques afin d'authentifier la réponse complète.
Le degré de rémission est évalué selon les
normes de l'OMS [16]. La réponse complète est définie
par la disparition clinique complète de la tumeur et la réponse
partielle correspond à la diminution de 50 % ou plus du produit
des diamètres de la lésion. L'impossibilité de faire
état d'une diminution de 50 % du volume total ou d'une augmentation
de 25 % du volume total de la tumeur définit la stabilité
; alors que l'augmentation de 25 % ou plus du volume tumoral définit
la progression.
Toxicité
L'évaluation de la toxicité s'appuie sur la classification
OMS [17]. Une réduction des doses de chimiothérapie de 10
% par tranche de 5 années d'âge au-delà de 70 ans
est recommandée. En cours de traitement, si les globules blancs
sont ¾ 4 000/ml et/ou les plaquettes < 100 000/ml à J21,
la cure est reportée d'une semaine. Si les globules blancs sont
< 2 000/ml et/ou les plaquettes < 50 000/ml en cours de chimiothérapie,
une diminution de dose de 50 % des deux antimitotiques à la cure
suivante est réalisée. En cas de clairance de la créatinine
< 40 ml/min, un arrêt du CDDP est recommandé et il est
remplacé par du carboplatine. Si la clairance de la créatinine
se situe entre 40 et 60 ml/min, une diminution de dose du CDDP de 50 %
est proposée. La présence d'ulcérations non confluentes
ne permettant pas l'absorption de liquides, présentes au début
de chaque cure (grade II), fait proposer une réduction de la dose
de 5 FU de 50 %. De même, la présence de diarrhées
intolérables, exigeant un traitement par voie veineuse (grade III)
entraîne une réduction de la dose de 5FU de 50 %.
Analyse statistique
Les comparaisons de répartitions observées dans différents
sous-groupes sont réalisées par le test du c2
(Pearson test ou Fisher exact test en fonction de la taille de l'échantillon).
Les taux de survies globales et sans rechute ont été déterminés
suivant les méthodes de Kaplan-Meier [18]. Les comparaisons des
courbes de survie en fonction des facteurs pronostiques ont été
réalisées en utilisant le log-rank test [19]. Les
valeurs de p ¾ 0,05 ont été considérées
comme significatives. La survie globale a été mesurée
du J1 de la chimiothérapie au jour du décès ou de
la date de dernière nouvelle. La survie sans rechute est définie
par l'intervalle entre le traitement curatif et la date de découverte
de la rechute. Les calculs de dose-intensité ont été
réalisés selon la méthode de Hryniuk [20]. L'ensemble
de l'analyse statistique a été réalisé sur
logiciel SPSS 6.01 ® (SPSS Inc, Chicago USA 1994).
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