Chimiothérapie intensive avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans le cancer de l’ovaire : analyse de 67 patientes traitées à l’institut Paoli-Calmettes et revue de la littérature

ARTICLE

Le cancer épithélial de l'ovaire est diagnostiqué dans plus de 70 % des cas à un stade avancé III ou IV de la FIGO. Malgré les progrès du traitement conventionnel associant chirurgie d'exérèse maximale et chimiothérapie systémique à base de platine, le pronostic reste sombre avec 20 % de survie à long terme et une médiane de survie comprise entre 20 et 30 mois [1, 2]. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont donc nécessaires.

Le cancer de l'ovaire à un stade avancé est une tumeur chimiosensible en première ligne thérapeutique avec des taux respectifs de réponses complètes cliniques et histologiques (RCH) de 80 et 40 % avec des associations d'alkylants et sels de platine. Cependant, près de la moitié des patientes en RCH auront une progression de la maladie conduisant à une probabilité de survie à 5 ans de 20 %. Ces rechutes témoignent de l'existence et/ou de l'apparition de contingents tumoraux chimiorésistants dont l'éradication est un élément essentiel de l'amélioration du pronostic par les nouvelles stratégies antitumorales [3].

L'effet-dose est une propriété générale des alkylants dont la toxicité, essentiellement médullaire, peut être contrôlée par réinjection de cellules souches hématopoïétiques. Le concept de dose-intensité s'applique au cancer de l'ovaire comme l'ont démontré Levin et Hryniuk, notamment pour le cisplatine [4]. Cette augmentation de la dose-intensité des alkylants peut être réalisée par chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique qui permet une multiplication des doses par un facteur allant de 4 à 10. À ces doses, la chimiothérapie est théoriquement capable de vaincre tout ou partie de la chimiorésistance déjà établie et/ou d'empêcher le développement du phénotype chimiorésistant en détruisant une fraction plus importante de cellules tumorales avant l'émergence des clones résistants. Cette approche a été utilisée avec succès dans les lymphomes [5], le cancer du testicule, le cancer du sein [6]. Elle méritait d'être évaluée dans le cancer de l'ovaire.

Nous rapportons l'expérience de l'institut Paoli-Calmettes entre 1980 et 1994 où 67 patientes atteintes de cancer de l'ovaire de mauvais pronostic ont été traitées par chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique. Il s'agit d'une étude rétrospective analysant la faisabilité de la technique, les taux de réponse et de survie qu'il sera nécessaire de comparer ensuite aux résultats des traitements conventionnels.

Résultats

Toxicité

La durée médiane d'hospitalisation était de 29 jours (12-67).

La toxicité hématologique a été sévère (tableau I). Toutes les patientes ont eu une aplasie profonde après l'intensification avec des taux de polynucléaires neutrophiles (PN) inférieur à 0,1.10⁹/l et de plaquettes inférieur à 20.10⁹/l. Le délai médian d'ascension des PN supérieurs à 0,5.10⁹/l était de 13 jours (9-42) et celui des plaquettes supérieures à 20.10⁹/l était de 21 jours (5-100). Toutes les patientes ont développé un épisode fébrile pendant la neutropénie nécessitant une durée médiane d'antibiothérapie générale de 14 jours (5-97) et d'antifongiques de 9 jours (0-50).

Les toxicités extra-hématologiques étaient essentiellement digestives avec une mucite oro-pharyngée de grade 3-4 chez 54 % des patientes, une diarrhée de grade 3-4 chez 5 % des patientes, nausées et vomissements étant le plus souvent bien contrôlés par les antiémétiques. Aucune maladie veino-occlusive n'a été observée.

Quatre patientes sont décédées de toxicité (6 %). Ces décès sont survenus en période d'aplasie et/ou de profonde immunosuppression : 1 dans le groupe consolidation à J12 par choc septique à streptocoque et défaillance multiviscérale, 3 dans le groupe rattrapage par aspergillose diffuse (J50 et J67) et hépatite virale fulminante (J60).

Réponse antitumorale et survie dans le groupe rattrapage (tableau II)

La réponse tumorale à l'intensification a pu être évaluée chez 21 des 30 patientes. La réponse n'a pu être évaluée chez les 3 patientes décédées précocement et chez 6 patientes pour lesquelles l'évaluation, qui ne pouvait être que chirurgicale, n'a pas été effectuée. Nous avons obtenu 9 réponses objectives (43 %) avec 3 réponses complètes (RC = 14 %) et 6 réponses partielles (RP = 29 %) et 12 échecs (maladie stable ou progression). Les 3 réponses complètes sont survenues chez des patientes réfractaires primaires. La durée médiane des réponses a été de 5 mois (1-19+). Globalement, sur un suivi médian de 54 mois (7-167) après la greffe, 24 patientes ont progressé dans un délai médian de 5 mois (1-16), essentiellement au niveau abdominal ; 26 décès sont notés (87 %) dont 3 d'origine toxique et 23 liés directement à la maladie. Quatre patientes sont en vie, respectivement 7, 17, 22 et 50 mois après la greffe ; toutes avaient subi une intensification en situation réfractaire primaire, y avaient répondu (3 RC et 1 RP) et sont exemptes de progression. Dans le groupe de patientes réfractaires primaires, 20 % sont en vie et sans progression entre 7 et 50 mois après la greffe, soit 14 % de survie globale à 2 ans pour une médiane de 11 mois. Finalement, dans le groupe rattrapage, la survie médiane globale après l'intensification est de 10 mois avec une survie à 2 ans estimée à 8 % et la survie médiane sans progression est de 5 mois après l'intensification (figure 1).

Survies globale et sans progression dans le groupe consolidation (tableau III)

Avec un suivi médian de 42 mois après le diagnostic (17-161), 20 patientes sur 37 (54 %) ont progressé dans un délai médian de 9 mois (2-52) après la greffe. Ces progressions ont concerné un ou plusieurs sites en même temps. Les sites étaient intra-abdominal le plus souvent (9 patientes), mais également hépatique, pleural, pulmonaire, cutané et cérébral. Dix-huit patientes sont décédées, 1 décès étant d'origine toxique et 17 liés à la progression de la maladie.

Finalement, 15 patientes sont vivantes sans progression et 19 sont vivantes 14 à 97 mois après le diagnostic. La survie sans progression à 5 ans est de 28 %, avec une médiane de 35 mois, et la survie globale à 5 ans de 48 % avec une médiane de 41 mois (figure 2).

Plusieurs facteurs ont été examinés pour leur impact possible sur la progression de la maladie et la survie (âge, stade FIGO III ou IV, importance du résidu tumoral initial, conditionnement de chimiothérapie intensive, réponse histologique au deuxième regard avant intensification). En analyse univariée seule, la réponse histologique constatée lors du deuxième regard avant intensification avait une valeur pronostique : une réponse complète histologique était significativement plus favorable qu'un résidu tumoral microscopique ou macroscopique en termes de survie sans progression (42 % versus 19 % à 5 ans) et de survie globale (76 % versus 27 % à 5 ans). En revanche, l'âge (inférieur à 40 ans versus supérieur à 40 ans), le résidu tumoral initial (absent ou inférieur à 2 cm versus supérieur à 2 cm), le stade FIGO (III versus IV), la présence ou non de carboplatine dans le conditionnement n'influençaient pas significativement le risque de progression ou de décès.

Discussion

En dépit des taux élevés de réponses initiales obtenues avec la chimiothérapie à base de platine, la plupart des patientes ayant un cancer avancé de l'ovaire meurent de progression ultérieure de leur maladie. On sait que la chimiorésistance peut être vaincue dans les hémopathies malignes et les lymphomes par une chimiothérapie intensive à base d'alkylants, utilisée précocement dans l'évolution de la maladie. Cela a fait suggérer une efficacité potentielle dans le cancer de l'ovaire. Nous rapportons ici l'expérience de l'institut Paoli-Calmettes où une série de 67 patientes a été traitée pour un stade avancé de cancer de l'ovaire par chimiothérapie intensive et réinjection de cellules souches hématopoïétiques entre 1980 et 1994. C'est à notre connaissance la plus importante série unicentrique publiée sur ce sujet.

Les toxicités hématologiques et non hématologiques du traitement sont importantes, mais semblables à ce qui est rapporté dans la littérature. Le taux de décès toxiques était de 6 % dans toute la population, 2 % dans le groupe consolidation et 10 % dans le groupe rattrapage. Dans une revue de la littérature analysant 13 études et 145 patientes traitées par intensification et autogreffe pour cancer de l'ovaire, nous avions rapporté un taux de mortalité toxique de 4 % proche de cette série [7]. L'importante morbidité, voire mortalité, observée dans cette série doit cependant être pondérée par plusieurs éléments : la mortalité a été observée essentiellement chez des patientes en situation tumorale réfractaire, lourdement traitées préalablement et qui ne seraient pas aujourd'hui considérées comme éligibles dans un programme d'intensification chimiothérapique. De plus, depuis le début des années quatre-vingt-dix, l'usage des facteurs de croissance hématopoïétique et des cellules souches hématopoïétiques sanguines plutôt que médullaires a considérablement amélioré la morbidité et les coûts physique et économique des intensifications chimiothérapiques [8-10] : peu de malades de cette série ont pu bénéficié de ces nouvelles technologies dont l'impact bien documenté dans de nombreuses pathologies traitées par chimiothérapie intensive devrait se retrouver dans l'indication du cancer de l'ovaire.

Dans notre groupe dit de « rattrapage », le taux de réponses objectives aux alkylants à fortes doses est de 43 % chez des patientes ayant déjà reçu en moyenne deux lignes de chimiothérapie contenant des sels de platine. Ce résultat est légèrement supérieur aux 30 % de réponse classiquement rapportés avec les taxanes, chimiothérapie de référence après échec du platine [11]. Cependant, la brève durée des réponses observées dans notre série de patientes n'incite pas à proposer l'intensification par hautes doses d'alkylants à l'ensemble des patientes progressant ou rechutant après chimiothérapie conventionnelle. Ces résultats, confortés par ceux de plusieurs courtes séries de la littérature (tableau IV), démontrent que l'escalade de doses d'agents alkylants peut vaincre temporairement, mais brièvement, une résistance des cancers ovariens à la chimiothérapie à doses traditionnelles, permettant à de rares malades une survie relativement prolongée. Ces constatations, associées à l'expérience acquise dans le traitement d'autres tumeurs, notamment hématologiques, ont laissé supposer qu'une intensification chimique réalisée plus tôt, à titre de consolidation sur une tumeur encore chimiosensible, permettrait d'améliorer les taux de survie.

Dans le groupe consolidation, les patientes étaient intensifiées en phase chimiosensible de leur maladie, quelle que soit l'importance de leur masse tumorale avant la greffe. Nous avons obtenu chez ces patientes des médianes de survie sans progression de 35 mois et de survie de 41 mois. Ces résultats ont certes été observés dans une petite série de 37 patientes sélectionnées pour leur chimiosensibilité et leur âge inférieur à 55 ans ; ils concernent cependant des patientes au pronostic généralement considéré comme défavorable, dans la mesure où 65 % d'entre elles avaient une tumeur de stade IIIc ou IV (38 %) de la FIGO et que 76 % avaient un résidu tumoral après la chirurgie initiale supérieur à 2 cm. Compte tenu de ces éléments, ces résultats, bien que concernant une série relativement petite et monocentrique, se comparent favorablement avec ceux rapportés avec une chimiothérapie conventionnelle systémique menant généralement à des médianes de survie de 20 à 30 mois [1, 2]. Seule, l'adjonction du paclitaxel au cisplatine a permis d'atteindre récemment dans une étude prospective randomisée une médiane de survie de 38 mois contre 24 mois dans le bras contrôle cyclophosphamide-cisplatine [12]. Plusieurs autres équipes ont étudié l'intérêt de la chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique dans le cancer de l'ovaire en phase chimiosensible [7, 13-19]. Le taux de réponses objectives, quand elles sont évaluées, est très élevé, avec des extrêmes allant de 62 à 100 %. Survies sans progression et survies globales 3 à 5 ans après le diagnostic sont proches de nos résultats, oscillant respectivement de 20 à 40 % et de 30 à 50 %.

Dans notre étude, seule la réponse histologique constatée au deuxième regard avait une valeur pronostique sur la survie sans progression et la survie globale en analyse univariée. Les survies étaient plus importantes en cas de RCH qu'en cas de maladie résiduelle microscopique ou macroscopique. Ces résultats confirment les constatations faites par Extra sur une population de 132 patientes incluant nos observations [18]. De la même façon, Stiff et al. [13] et Mulder et al. [14] ont rapporté des taux de réponse et/ou de survie sans progression supérieurs en cas de maladie au deuxième regard inférieure à 1 cm ou à 2 cm. Le taux de survie de 76 % à 5 ans en cas de RCH observé dans notre étude est par ailleurs supérieur au taux de 66 % à 5 ans retrouvé par l'équipe de Bolis [20] dans une série de 140 patientes ayant une RCH après chimiothérapie conventionnelle seule.

Malgré les critiques que l'on peut faire à notre étude et à celles qui ont été rapportées dans la littérature, il semble que la chimiothérapie intensive dans le cancer de l'ovaire avancé est d'autant plus intéressante qu'elle s'adresse à une maladie plus chimiosensible et de volume plus réduit. Ainsi, sensibilité au platine et faible volume tumoral sont probablement les facteurs pronostiques les plus importants avec ce type de traitement [15].

En cas de maladie chimiorésistante, le taux élevé de réponses objectives ne permet pas d'améliorer la survie sans progression et la survie globale par rapport aux chimiothérapies conventionnelles habituelles en raison de la faible durée des réponses. L'intensification n'apporte donc pas de bénéfice à long terme, au prix d'une toxicité plus importante chez des patientes lourdement prétraitées. Elle ne devrait donc être réalisée que dans le but principal de définir le meilleur conditionnement chimique dans le cadre d'essais prospectifs de phase I-II.

En revanche, lorsque la tumeur est chimiosensible, l'intensification semble donner un taux de réponse, une survie sans progression et une survie globale supérieurs à ceux des traitements classiques, et sa toxicité semble acceptable. Ce traitement pourrait donc avoir un rôle à jouer en tant que thérapeutique de consolidation dans le traitement du cancer de l'ovaire de mauvais pronostic, après avoir vérifié la chimiosensibilité de la tumeur par une chimiothérapie d'induction conventionnelle. Sa place doit donc être évaluée au moment du deuxième regard chez des patientes en réponse complète histologique, mais à haut risque de rechute (stade initial III ou IV de la FIGO, résidu tumoral important après chirurgie première, atteinte ganglionnaire initiale, grade histologique élevé) et chez des patientes en réponse à la chimiothérapie, mais possédant un résidu micro- ou macroscopique. Le bénéfice exact reste difficile à évaluer et seules des études randomisées comparant chimiothérapie intensive et chimiothérapie conventionnelle de référence, qui reste d'ailleurs à définir, le permettront.

Plusieurs axes de recherche clinique restent à être approfondis dans le futur. La définition du meilleur conditionnement chimique en termes d'efficacité et de toxicité doit être assurée : la tendance actuelle est de privilégier les associations d'alkylants et d'organoplatines, et, parmi les alkylants, ceux dont les doses maximales tolérées sont très supérieures aux doses usuelles (thiotépa, cyclophosphamide, melphalan). L'utilisation du paclitaxel dans les régimes d'intensification doit être évaluée en raison des taux élevés de réponses sur les cancers ovariens réfractaires au platine et en raison de l'existence d'un effet-dose [21]. Les résultats préliminaires rapportés par Fennelly et al. [22] chez 16 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé (stades IIC à IV) traitées par chimiothérapie intensive avec 2 cures de paclitaxel-cyclophosphamide et G-CSF et cytaphérèses sont encourageants. Les toxicités sont tolérables, les taux de réponses histologiques évalués chez 13 patientes sont de 100 % avec 5 RCH (38 %), 6 réponses avec résidu microscopique (46 %), 2 RP macroscopiques (15 %). La réalisation de plusieurs intensifications séquentielles maintenant cliniquement accessibles grâce aux facteurs de croissance hématopoïétique et à la réinjection répétée des cellules souches périphériques est une stratégie cohérente soutenue par plusieurs modèles expérimentaux [23, 24] : elle devrait permettre une nouvelle augmentation de la dose-intensité des principaux agents antitumoraux et leur administration à doses optimales. La réalisation d'une intensification chimiothérapique en première ligne, d'emblée après la chirurgie initiale, avant l'émergence potentielle de clones chimiorésistants dans le but d'obtenir une RCH, facteur pronostique principal en termes de survie à long terme, est une évolution stratégique qui semble prioritaire pour améliorer la survie. Récemment, l'équipe de Benedetti [25] a rapporté avec une telle stratégie des résultats encourageants avec, sur 19 patientes évaluables, 84 % de réponse dont 37 % de réponses complètes histologiques et 26 % de réponses partielles microscopiques.

Si plusieurs axes de recherche s'ouvrent dans le cadre de la chimiothérapie des cancers de l'ovaire, incluant notamment l'intensification de doses supportée par les facteurs de croissance hématopoïétique et les cellules souches périphériques, il reste à démontrer prospectivement le bénéfice apporté par de telles stratégies. Ce bénéfice ne pourra être évalué que dans le cadre d'études prospectives randomisées. Ces études devront répondre prioritairement aux deux questions suivantes : quel bénéfice permet l'intensification de dose en consolidation d'une réponse chez une malade chimiosensible ? Quel bénéfice permet l'intensification de dose en première ligne par rapport à la « meilleure » chimiothérapie dite « conventionnelle », comprenant vraisemblablement du paclitaxel ? L'importance de telles études est essentielle pour deux raisons majeures : d'une part, les stades avancés de cancer de l'ovaire sont associés à une mortalité élevée, nécessitant l'exploration de nouvelles voies de chimiothérapie maintenant accessibles ; d'autre part, ces stratégies nouvelles doivent être évaluées prospectivement pour leur impact, non seulement sur la survie, mais aussi sur la qualité de vie des patientes et sur le coût global du traitement, paramètres essentiels à la diffusion générale de ces stratégies. *

Patients et méthodes

Patients

La population (n = 67) a été divisée en deux groupes en fonction de leur réponse à la chimiothérapie initiale : le groupe dit de « rattrapage » (n = 30) comprend les patientes réfractaires primaires, ayant progressé pendant la chimiothérapie, ainsi que les patientes ayant présenté une rechute sensible ou réfractaire à une chimiothérapie de rattrapage ; le groupe dit de « consolidation » (n = 37) comprend les patientes ayant répondu à la chimiothérapie de première ligne. L'évaluation de la réponse à la chimiothérapie initiale était basée sur des critères cliniques (examen clinique, CA 125 sérique, imagerie) et parfois histologiques (laparotomie de deuxième regard réalisée en l'absence de progression clinique). Les patientes étaient considérées comme répondeuses à la chimiothérapie initiale lorsque ce bilan objectivait une diminution de taille et/ou du nombre des masses tumorales.

­ Patientes traitées en « rattrapage ». Ce groupe comprenait 30 patientes dont 20 étaient réfractaires primaires, et 10 présentaient une rechute sensible (n = 4) ou réfractaire (n = 6) à une chimiothérapie de deuxième ligne. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau II. L'âge médian était de 45 ans au moment de la greffe (23-60). Les histologies de type adénocarcinome se répartissaient en 16 tumeurs séreuses et 14 tumeurs non séreuses. On retrouvait 5 stades II de la FIGO, 14 stades IIIb, 9 stades IIIc et 2 stades IV. Les patientes réfractaires primaires avaient été traitées par chirurgie et un nombre médian de 2 lignes de chimiothérapie à base de platine avant l'intensification. Les patientes ayant subi une intensification pour une rechute avaient reçu un nombre médian de 2 lignes de chimiothérapie depuis le diagnostic initial de la maladie (2-4) et toutes avaient reçu du platine dans le traitement de la rechute. Aucune patiente du groupe n'avait reçu de taxane avant l'intensification.

­ Patientes traitées en « consolidation ». Ce groupe comprenait 37 patientes. Leurs caractéristiques cliniques et histologiques sont résumées dans le tableau III. L'âge médian au diagnostic était de 48 ans (23-63). Les types histologiques se répartissaient en 25 cystadénocarcinomes papillaires séreux et 12 tumeurs non séreuses. Toutes les patientes avaient une tumeur de stade III ou IV de la FIGO : 13 stades IIIb, 10 stades IIIc, 14 stades IV. Toutes avaient subi un geste chirurgical et une chimiothérapie d'induction avant l'intensification. Le geste chirurgical allait de la simple biopsie diagnostique à l'hystérectomie avec annexectomie bilatérale, omentectomie, curage ganglionnaire, résection digestive. La chirurgie était optimale (résidu absent ou inférieur à 2 cm) dans 24 % des cas. La chimiothérapie comprenait toujours un sel de platine avec un nombre médian de 6 cycles (4-11) délivrés sur une durée médiane de 4,5 mois. Une laparotomie de deuxième regard était ensuite réalisée chez 31 patientes alors que le bilan d'évaluation tumorale ne montrait aucun signe clinique de progression. Les résultats étaient une RCH (biopsie négative) chez 15 patientes, un résidu tumoral microscopique (biopsie positive) chez 2 et un résidu macroscopique chez 14. Une exérèse chirurgicale était pratiquée chaque fois que possible. Finalement, l'intensification thérapeutique (IT) était réalisée 2 mois après le deuxième regard, soit environ 8 mois après le diagnostic.

Méthodes

­ Chimiothérapie intensive (tableau V). Plusieurs régimes successifs ont été utilisés durant la période de l'étude dans le cadre d'essais de phase I-II. Cinquante-neuf patientes ont reçu de fortes doses de melphalan (140 mg/m²) comme décrit précédemment [26] : le melphalan a été utilisé seul chez 19 patientes, associé au cyclophosphamide (120 mg/kg) chez 17 patientes, associé au carboplatine (1 200 mg/m²) et à l'étoposide (1 000 mg/m²) chez 19 patientes, et associé à 16 mg/kg de busulfan per os chez 1 patiente. Huit autres patientes ont été traitées par une association de thiotépa (500 mg/m²), cyclophosphamide (6 g/m²) et carboplatine (800 mg/m² et 3 par le protocole Carbopec associant carboplatine (1,2 g/m²), étoposide (1 750 mg/m²) et cyclophosphamide (6,4 g/m²). Les conditionnements étaient réalisés sous hyperhydratation et sous diazépam pour les patientes recevant thiotépa ou busulfan.

­ Greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les progéniteurs hématopoïétiques ont été collectés au niveau médullaire, puis dans le sang périphérique à partir de février 1994 selon les techniques déjà décrites dans la littérature [27, 28]. Une fois prélevé, le greffon était congelé dans du DMSO [29], sauf en cas de conditionnement par melphalan seul où il était conservé à température ambiante pendant 24 heures avant la réinjection [30]. Dans tous les cas, un contrôle de la qualité et de la quantité du greffon était effectué avant le traitement. Cinquante-neuf patientes ont été greffées avec des cellules médullaires (minimum de 2.10⁸ cellules mononucléées/kg réinjectées) et 8 avec des cellules souches périphériques (minimum de 1 à 2.10⁶ CD34+/kg réinjectées). Le G-CSF postgreffe a été utilisé à partir de 1992.

­ Réanimation hématologique. Tous les produits sanguins étaient irradiés avant transfusion à la dose de 25 Gy. Ils étaient administrés quand le taux d'hémoglobine était inférieur à 8 g/dl ou le nombre de plaquettes inférieur à 20.10⁹/l. En cas de fièvre, une antibiothérapie à large spectre était rapidement commencée par voie intraveineuse et l'amphotéricine B était rajoutée si la fièvre persistait au-delà de 48 heures. Une alimentation parentérale était donnée en cas de nutrition orale impossible.

­ Critères de jugement et méthodes statistiques. La toxicité était évaluée selon les critères de l'OMS [31]. L'efficacité était appréciée sur le taux de réponse dans le groupe rattrapage, la survie sans progression et la survie globale dans les deux groupes. L'évaluation de la réponse après la greffe comprenait un examen clinique, un dosage du CA 125 sérique et un bilan radiologique. La réponse complète (RC) était définie par la disparition de toute tumeur pendant plus de 4 semaines avec normalisation du CA 125, et la réponse partielle (RP) par la diminution d'au moins 50 % du volume tumoral pendant plus de 4 semaines, sans apparition d'autres localisations, avec diminution de 50 % du CA 125 s'il était élevé avant la greffe. Les autres résultats étaient considérés comme des échecs. La laparotomie exploratrice de troisième regard n'était pas requise pour documenter une RC.

Les survies étaient calculées à partir de la date du diagnostic dans le groupe consolidation et la date de la greffe dans le groupe rattrapage. La survie sans progression était calculée jusqu'à la survenue d'une progression et la survie globale jusqu'à la date du décès pour toutes causes de décès. La méthode de Kaplan-Meier était utilisée pour évaluer les survies. Dans le groupe consolidation, une stratification
en sous-groupes a été réalisée en fonction de l'âge
(< 40 ans versus > 40 ans), du stade initial FIGO (III versus IV), du résidu tumoral initial (absent ou < 2 cm versus > 2 cm), de la réponse histologique constatée au deuxième regard (RCH versus RP microscopique ou macroscopique), du conditionnement (avec versus sans carboplatine). Les comparaisons des courbes de survie de ces différents sous-groupes ont été faites par le test de log-rank. Aucune analyse multivariée n'a été réalisée en raison du nombre trop faible de sujets.

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