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ARTICLE

La ménopause est un état physiologique, conséquence de l'arrêt de sécrétion d'œstradiol par les ovaires en involution. Ces dernières années, le traitement hormonal substitutif (THS) s'est développé en raison de son impact sur la qualité de vie [1]. Il permet de contrôler les signes objectifs de la ménopause (bouffées vasomotrices, sécheresse vaginale, troubles urinaires, troubles psychologiques) et de prévenir les complications osseuses et cardiovasculaires [2-11].

Le cancer du sein, tumeur maligne la plus fréquente chez la femme, représente 25 % des cancers féminins. Plus des deux tiers des femmes atteintes sont ménopausées lors du diagnostic.

Les œstrogènes utilisés comme traitement substitutif de la ménopause ont été l'objet de nombreuses études épidémiologiques pour évaluer les risques de leur utilisation [12]. Une étude récente a créé un sérieux doute quant à leur totale innocuité sur le risque de développement de tumeur maligne mammaire [13]. Cependant, l'augmentation suspectée de l'incidence du cancer du sein sous THS serait la conséquence d'associations de facteurs agissant indépendamment ou en synergie. Cette revue de la littérature analyse les risques de cancer du sein sous THS en tenant compte du type de THS, des doses prescrites, de la durée du THS et de l'association du THS aux facteurs de risque décrits du cancer du sein.

Rôle des hormones dans la cancérogenèse mammaire

Bases biologiques

La capacité des œstrogènes à influencer l'apparition d'un cancer mammaire est basée sur certains arguments expérimentaux, biologiques ou thérapeutiques [14-16].

La progestérone et ses dérivés synthétiques sont considérés comme protecteurs vis-à-vis du cancer du sein, considérations soutenues par des arguments expérimentaux, biologiques et thérapeutiques, mais encore contestées par certains auteurs [15-19].

Deux théories s'affrontent pour expliquer le rôle des hormones dans la cancérogenèse mammaire. Selon la première, l'apparition du cancer mammaire serait secondaire à une inéquation entre les taux d'œstrogènes et de progestatifs [20]. À partir de ces constatations, Korenman [21] a avancé la théorie de la « fenêtre œstrogénique ». Deux périodes d'induction tumorale existeraient chez la femme, la première avant l'apparition de cycles ovulatoires dans l'enfance et la seconde en périménopause [21, 22].

Selon la seconde hypothèse, le développement du cancer du sein serait lié à l'action conjuguée et synergique des œstrogènes et des progestatifs entraînant une hyperactivité mitotique [23-25]. Celle-ci serait à la base de la transformation cellulaire et du développement tumoral.

Le rôle des hormones dans la cancérogenèse mammaire est plus que probable ; cependant, son interaction avec d'autres facteurs comme le risque génétique est mal connue.

Rôle des œstrogènes endogènes dans le risque de cancer du sein

L'influence des œstrogènes et des progestatifs sur la carcinogenèse mammaire humaine a été revue récemment [26, 27]. De nombreux facteurs liés au cancer du sein mettent en cause le système hormonal : la puberté précoce, l'âge au premier enfant viable, la ménopause tardive, l'effet protecteur de l'ovariectomie bilatérale, le nombre d'enfants, le poids [23, 28-31].

L'effet de l'âge tardif au premier enfant serait dû au ralentissement du cycle cellulaire mammaire après la première grossesse permettant une meilleure réparation des dommages de l'ADN accumulés antérieurement.

Des concentrations d'œstrogènes persistant de façon élevée chez la femme ménopausée favorisent le développement du cancer du sein et des concentrations élevées après le diagnostic de cancer du sein aggraveraient le pronostic [27]. Une revue récente de la littérature a montré que la concentration sanguine d'œstrogènes était significativement plus élevée chez les femmes ménopausées ayant un cancer du sein que chez celles n'en ayant pas. La même conclusion a été faite pour les concentrations urinaires d'œstrogènes [32]. La concentration élevée d'androgènes après la ménopause serait un facteur de risque de cancer du sein, mais, analysé en fonction des concentrations d'œstrogènes ou de la concentration de sex binding protein, ce facteur n'est plus retrouvé [27].

Il est difficile aujourd'hui de savoir quelle fraction hormonale est la plus en cause dans le développement du cancer du sein et à quelle concentration le risque de cancer du sein devient important [27].

Analyse de la littérature

Nous avons repris les études analysant l'association traitement hormonal substitutif et cancer du sein entre 1980 et 1998. Les références des articles ont été obtenues grâce aux bases de données Medline et Cancerlit. Trois types d'études ont été publiées : études de cohorte, études cas-témoins et métaanalyses. Les difficultés d'analyses de ces différentes études sont basées sur plusieurs arguments.

Aucune durée minimale de THS ne permet de conclure qu'une femme a reçu un traitement substitutif qui pourrait être considéré comme efficace ; les études ont considéré les durées de THS comme des intervalles avec souvent un intervalle minimal « inférieur à 1 an ». Chaque type d'étude présente des inconvénients. Les études de cohorte nécessitent un grand nombre de sujets et une longue durée d'observation car l'incidence des cancers du sein est faible et l'émergence radioclinique tardive [33]. La fréquence et le type de surveillance des femmes dans ces études sont une source de biais qui peut expliquer les différences observées. Les études cas-témoins construisent une population témoin tenant compte des caractéristiques de la population exposée ; leur puissance dépend des caractéristiques de la population témoin [34]. D'autre part, la construction de ces études est basée sur les souvenirs du traitement reçu par les femmes incluses, ceux-ci peuvent être parcellaires et sources de contradictions entre les études. Il est important de garder à l'esprit dans cette analyse l'hétérogénéité des populations témoins choisies qui peuvent être d'origine hospitalière ou de voisinage. Cela peut induire des biais de comparabilité d'une étude à l'autre. Les métaanalyses reprennent théoriquement les données individuelles d'études randomisées afin de donner une plus grande puissance à l'analyse statistique. Cette méthodologie a été étendue aux études épidémiologiques. Cependant, les métaanalyses ne suppriment pas les biais, elles peuvent au contraire les augmenter par un effet « loupe » [35].

Le nombre de facteurs de confusion dans l'analyse des données est important. Il existe des biais inhérents à la pathologie cancéreuse et aux facteurs de risque propres à cette pathologie. En effet, le THS est souvent proposé à des femmes de haut niveau socio-économique dont le risque de cancer du sein est plus important que celui du reste de la population, et ce facteur n'est souvent pas pris en compte dans les différentes études [27]. D'autre part, certains biais sont liés aux données insuffisantes de certains articles : il est souvent difficile de discerner le type de THS utilisé et la régularité avec laquelle le traitement a été pris. Ces incertitudes doivent conduire à une grande prudence quant aux conclusions que nous tenterons de tirer de cette analyse, le but étant plus d'avoir matière à réflexion et à argumentation que de construire des dogmes.

Dans cette revue, les risques relatifs ou les odds ratios sont accompagnés des bornes de l'intervalle de confiance à 95 %. Le risque relatif de cancer du sein chez les femmes traitées par hormonothérapie substitutive est significativement différent dans le groupe témoin (femmes ne prenant pas de THS) si les valeurs de l'intervalle de confiance à 95 % n'encadrent pas 1,0.

Risque de cancer du sein en fonction des caractéristiques du THS

Risque global de cancer du sein sous THS de la ménopause (tableaux I, II et III)

Treize études de cohorte ont rapporté le risque global de cancer du sein chez la femme ménopausée mise sous THS par rapport à des femmes ménopausées non traitées. Trois n'ont pas conclu à une augmentation de risque [36-38],
10 ont calculé une augmentation de risque statistiquement significative allant de 10 à 80 % [13, 22, 39, 40-46]. Risch et Howe [44] ont évalué un accroissement de risque de 7,2 % par année de prise de THS. Pour Schairer et al. [45], Thomas et al. [46] et Dupont et Page [47], seules les femmes soumises à un THS associant œstrogènes et progestatifs ont présenté un risque augmenté statistiquement significatif. D'autres auteurs n'ont retrouvé cette augmentation que pour les femmes sous œstrogènes seuls [13, 22, 44].

Parmi les 27 études cas-témoins, 7 ont montré un risque inférieur à 1 correspondant à une diminution non significative de l'incidence du cancer du sein sous THS allant de 10 à 50 % [23, 29, 34, 48-51], 4 ont montré un risque égal pour les deux groupes de femmes (avec et sans THS) [52-55] et 15 ont noté un risque supérieur à 1, augmentation allant de 1 à 84 % [39, 54, 56-68] dont 3 avec un risque statistiquement significatif [58, 61, 63] allant de 20 à 84 %.

Sept métaanalyses cumulant 12 à 51 études ont recalculé le risque global pour les femmes mises sous THS. L'une a retrouvé une diminution non significative du risque chez les femmes sous THS [69]. Deux autres ont montré un risque statistiquement non significatif, supérieur à 1,0 [4, 70] et 4 ont montré un risque significatif supérieur à 1,0 [11, 71-73], correspondant à une augmentation de l'incidence de cancer du sein allant de 6 à 30 %. Pour Dupont et Page [71], l'augmentation de risque de développer un cancer du sein est de 7 % après 10 ans d'une prise d'œstrogènes quotidienne à la dose de 0,625 mg.

Globalement, des 47 études, 31 ont conclu à un risque relatif supérieur à 1 de cancer du sein sous THS, dont 16 avec un risque relatif statistiquement significatif. Il ne semble pas possible de conclure à l'innocuité du THS vis-à-vis du cancer du sein. Cependant, ces résultats sont hétérogènes. Cette hétérogénéité peut être mise sur le compte de facteurs méthodologiques, de données différentes d'une analyse à l'autre ou de biais dont nous avons vu plus haut la variété. Cela conduit à analyser ces résultats en séparant différentes causes de confusion.

Type de THS (tableau IV)

Seize études ont analysé le risque de cancer du sein en fonction du type de THS : 5 études de cohorte [13, 37, 39, 44, 45], 8 études cas-témoins [53, 55, 57, 60, 64, 66, 74, 75] et 3 métaanalyses [11, 70, 72]. De l'ensemble de ces études, il ressort que le type de traitement varie par le type de molécule, la voie d'administration et la dose prescrite.

Œstrogènes

Des 13 études ayant analysé le risque associé à la prise d'œstrogènes exclusifs, 3 ont présenté une augmentation significative du risque de cancer du sein [40, 44, 60]. Aucune n'a retrouvé un effet protecteur des œstrogènes.

L'utilisation d'œstrogènes conjugués a été étudiée par Colditz et al. [13, 76] dans l'étude du Nurses' Health Study. Ils ont conclu à l'augmentation significative du risque de cancer du sein par 2 fois (en 1992 et dans la mise à jour de 1995). Des 8 études cas-témoins, seuls Kaufman et al. [60] ont trouvé une augmentation significative du risque à 1,2 [1,0-1,16].

Dans la métaanalyse de Sillero-Arenas et al. [72], une augmentation du risque de cancer du sein sous œstrogènes conjugués a été retrouvée mais ce résultat n'a pas été confirmé par 2 métaanalyses plus récentes [11, 70].

La plupart des traitements étudiés étaient donnés per os. Certains auteurs ont souligné le risque plus important pour les œstrogènes utilisés par voie injectable [23, 59]. Deux phénomènes pourraient expliquer cette augmentation de risque, une action directe sur le parenchyme mammaire sans détoxication hépatique et des taux hormonaux sériques plus élevés augmentant la concentration d'œstrogènes dans le parenchyme mammaire [59].

Œstroprogestatifs

Le rôle des progestatifs dans l'augmentation du risque de cancer du sein est controversé. L'ajout d'un progestatif a pour but de diminuer le risque de cancer de l'endomètre [4, 77, 78] et par analogie l'incidence du cancer du sein [79, 80]. Les résultats de la littérature sont très contradictoires.

Gambrell et al. [22] ont calculé une incidence du cancer du sein de 342 cas pour 100 000 femmes ne prenant pas de THS et une incidence de 67 cas pour 100 000 femmes prenant une association œstroprogestative. Nachtigall et al. [79, 80] ont réalisé un essai randomisé chez des femmes ménopausées comparant traitement hormonal œstroprogestatif à un placebo. Après 22 ans de surveillance, 6 cas de cancers sont apparus dans le groupe placebo contre 0 dans le groupe traité. Les auteurs concluaient au rôle protecteur probable des œstroprogestatifs vis-à-vis du cancer du sein.

Au contraire, Bergkvist et al. [81] ont retrouvé un risque augmenté statistiquement non significatif de cancer du sein de 4,4 chez les femmes ayant pris une association œstroprogestative pendant au moins 6 ans, par rapport aux femmes ne prenant pas de THS. Mais, après un suivi de 7 à 11 ans, Persson et al. [37], reprenant l'étude, notaient une augmentation significative du risque de cancer du sein (1,3 [1,1-1,4]). Dans une conclusion identique, Colditz et al. [13, 76] notaient la nécessité de suivre de façon prolongée les femmes entrées dans l'étude du Nurses' Health Study pour mettre en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein sous œstroprogestatifs.

Enfin, Risch et Howe [44] concluaient à l'absence d'augmentation de risque sous progestatifs seuls alors qu'ils retrouvaient une augmentation significative du risque sous œstrogènes seuls et que Colditz et al. [76] ont noté une augmentation du risque de cancer du sein par ce traitement de 124 %. Aucune étude cas-témoins n'a conclu à l'augmentation de risque sous association œstroprogestative [53, 55, 57, 60, 64, 73, 75]. Cette absence d'augmentation de risque a été confirmée dans 3 métaanalyses [11, 70, 72].

De l'ensemble de ces études, il ne semble pas que l'on puisse conclure à la nocivité sur le sein d'un type particulier de THS, ni à un effet protecteur des progestatifs.

Posologie des œstrogènes du THS (tableau V)

En 1976, Hoover et al. [82] estimaient qu'une prise quotidienne d'œstrogènes supérieure à 0,625 mg/j pendant plus de 10 ans augmentait de façon significative le risque de cancer du sein par rapport à l'absence de THS. Colditz et al. [13, 76] ont retrouvé une augmentation du risque de cancer du sein quelle que soit la dose quotidienne d'œstrogènes [83]. Cette analyse n'a pas été reprise dans les mises à jour ultérieures. Au contraire, Mills et al. [43] n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de cancer du sein en fonction de la dose d'œstrogènes.

Dans 7 autres études cas-témoins, aucune relation entre la dose d'œstrogènes et l'augmentation de cancer du sein n'a été mise en évidence. Ross et al. [67] et Brinton et al. [56] ont conclu à une augmentation significative du risque de cancer du sein, pour une dose d'œstrogènes supérieure à 0,625 mg/j, mais la comparaison a été basée sur la dose totale d'œstrogènes durant toute la période de prise du THS.

Trois métaanalyses n'ont pas retrouvé d'augmentation de risque en fonction de la dose étudiée (0,625 mg ou 1,25 mg) [11, 70, 72]. Les auteurs ont toutefois précisé que les études reprises étaient trop hétérogènes pour que ces résultats soient considérés comme définitifs. De plus, du fait des nombreuses molécules utilisées, il est difficile de comparer les doses d'œstrogènes utilisés par les femmes sous THS.

Les études décrites ne semblent pas montrer une augmentation du risque de cancer du sein en fonction de la dose d'œstrogènes. Cependant, une dose d'œstrogènes inférieure ou égale à 0,625 mg/j semble suffisante pour obtenir une substitution efficace [83, 84]. Il est donc raisonnable d'admettre que de faibles doses quotidiennes d'œstrogènes n'augmentent pas le risque de tumeur du sein [72] ; cependant, du fait des différentes molécules utilisées, il est difficile de comparer les doses utilisées.

Risque de cancer du sein et durée du THS

Le problème de l'augmentation du risque relatif du cancer mammaire pour les femmes sous THS ou l'ayant arrêté est complexe, d'autant plus que ces femmes ont fait l'objet d'une surveillance attentive. Trois analyses peuvent être faites pour tirer quelques informations de l'ensemble des études : le risque chez les femmes en cours de THS, le risque en fonction de la durée de prise de THS que les femmes suivent un THS ou l'aient arrêté et le risque de cancer du sein chez les femmes ayant interrompu le THS.

* Risque de cancer du sein chez les femmes en cours de THS (tableau VI)

Pour ces femmes, l'excès de risque statistiquement significatif de cancer du sein varie d'après la littérature de 23 à 153 % [13, 43, 55, 70, 72]. Pour Colditz et al. [13, 76], ce risque ne devient statistiquement significatif qu'après une durée de THS supérieure à 5 ans.

* Durée du THS (tableau VII)

Dans un grand nombre d'études de cohorte, le risque de cancer du sein augmentait linéairement avec la durée du THS [39, 51, 53, 76, 83, 85]. Seules 3 études de cohorte ont rapporté une augmentation statistiquement significative du risque avec l'allongement de la durée du traitement. Selon les auteurs, l'augmentation significative du risque de cancer du sein apparaît après une durée de traitement de 5 à 9 ans [39, 43, 83]. Dans certaines des études cas-témoins, la même relation a été décrite. La période charnière se situerait de 2 ans à plus de 12 ans [48, 57-59, 61-63, 86]. Cependant, 2 études cas-témoins ont décrit une diminution du risque de cancer du sein avec la durée du THS ; celui-ci est maximal dans la première année de traitement puis décroît [59, 86]. Dans les 3 métaanalyses, une augmentation du risque avec la durée du traitement a été statistiquement confirmée, après 5 ans de traitement [72], après 10 ans de prise [70] et après 15 ans de prise pour la métaanalyse la plus récente, avec une tendance non significative à partir de la cinquième année de traitement [11].

Au total, il existe probablement une augmentation du risque de cancer du sein chez la femme ménopausée avec la durée de la prise du traitement substitutif ; la durée de prise de THS à partir de laquelle le risque augmenterait de façon significative serait de 5 ans. Cependant, dans les études où le risque augmente avant 2 ans [43, 59, 61, 63, 86], il n'est pas possible d'éliminer un biais de surveillance ou la présence d'une lésion tumorale maligne infraclinique préexistante à la mise sous THS.

* Temps écoulé après l'arrêt du THS (tableau VII)

Dans les études de cohorte, le risque de cancer du sein diminue rapidement après l'arrêt du THS, quelle que soit la durée de prise [38, 45]. Dans l'étude du Nurses' Health Study [13, 76, 83], Colditz et al. ont noté une diminution du risque 2 ans après l'arrêt du THS.

Les résultats des études cas-témoins sont plus hétérogènes. Hulka et al. [59] ont trouvé une augmentation de risque persistant 2 à 5 ans après l'arrêt du THS. La Vecchia et al. [61, 75] ont noté une persistance de l'augmentation significative du risque de cancer du sein, quelle que soit la durée après l'arrêt du traitement, après 10 ans d'arrêt du THS. Deux autres études [53, 55] montrent une persistance de l'augmentation du risque de cancer du sein pendant la première année après l'arrêt du traitement. Dans la métaanalyse de Sillero-Arenas et al. [72], le risque était augmenté significativement à 1,17 [1,02-1,35] entre 1 et 4 ans après l'arrêt de tout traitement. La plus récente des métaanalyses a conclu à la persistance significative du risque de cancer du sein dans l'année qui suit l'arrêt du traitement [11]. Au contraire, la métaanalyse de Colditz et al. [70] n'a pas montré de persistance de l'augmentation du risque de cancer du sein après l'arrêt du THS.

Globalement, il persiste une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées après l'arrêt du THS ; en effet, la diminution du risque n'est pas linéaire dans le temps, on peut supposer que l'augmentation persiste jusqu'à 5 ans après l'arrêt de tout THS. Cette conclusion est corroborée par les constatations de la récente métaanalyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer [87] qui a évalué le risque de cancer du sein en fonction de la durée du THS et du délai entre la dernière prise et le diagnostic de cancer du sein (< 5 ans versus = 5 ans). Si la durée d'interruption du THS était inférieure à 5 ans, le risque de cancer du sein augmentait linéairement de 2,3 % par année de THS antérieur. Au contraire, si la dernière prise datait de plus de 5 ans, il n'y avait plus d'augmentation du risque en fonction de la durée de THS [11]. La diminution rapide du risque après l'arrêt du THS pourrait être due à un défaut de surveillance après l'interruption du traitement ; ce point est rarement précisé dans les études.

Risque de cancer du sein en fonction des facteurs de risque reconnus et du THS

Risque et antécédents familiaux de cancer du sein (tableau VIII)

Un antécédent de cancer dans la famille au premier degré multiplie le risque de cancer du sein par 6 [88]. Vingt-trois études ont étudié l'éventuelle relation entre l'apparition d'un cancer du sein sous THS chez des patientes aux antécédents familiaux de cancer du sein. Pour Hoover et al. [58], le risque de cancer du sein est augmenté significativement par le THS d'un facteur 3,9 en cas d'antécédents de cancers familiaux chez les femmes suivies. Pour Brinton et al. [56], si le risque de cancer du sein augmente avec les antécédents familiaux de cancer du sein, il est d'autant plus grand que les parents atteints sont du premier degré. Mais, dans 2 études plus récentes, seules les femmes sans antécédents familiaux de cancer du sein et prenant un THS avaient un risque significativement augmenté de cancer du sein [43, 76]. Trois études de cas-témoins ont retrouvé la même relation entre l'absence d'antécédent et la prise de THS. L'augmentation de risque était de 40 à 111 % [52, 55, 61]. Les 13 autres études du même type n'ont trouvé aucune corrélation quels que soient les antécédents familiaux de cancer du sein. Les métaanalyses n'ont pas apporté d'éclaircissement. Steinberg et al. [73] ont conclu à une augmentation de risque chez toutes les femmes indépendamment de leurs antécédents familiaux. Deux métaanalyses ont conclu en l'absence d'augmentation du risque quels que soient les antécédents [11, 70]. Pour Amstrong [69], il n'y avait pas d'augmentation de risque chez les femmes avec des antécédents familiaux de cancer du sein.

Il est possible que l'antécédent familial soit un facteur de risque tellement majeur que l'ajout du THS n'augmente pas le risque global de cancer du sein. A contrario, en l'absence d'antécédent, le rôle du THS serait un facteur de risque parmi les autres facteurs connus et il serait plus facilement mis en évidence.

Risque et mastopathie bénigne (tableau VIII)

Dans la genèse du cancer du sein, certains auteurs ont décrit la « dégénérescence » d'une pathologie bénigne mammaire [47]. Dans les études, le type de maladie bénigne du sein est rarement précisé. Aussi, la prise de THS chez des femmes ayant un antécédent de maladie bénigne du sein (MBS) ou la poursuite de THS après diagnostic de MBS pourrait augmenter l'incidence du cancer du sein. Vingt articles ont analysé l'effet de l'adjonction de THS chez des femmes ayant un antécédent de MBS. Dans 2 des 3 études de cohorte [43, 76], le risque de cancer du sein était augmenté de 42 à 50 % chez les femmes n'ayant pas d'antécédent de MBS [33, 76]. Chez les femmes ayant arrêté le THS, Colditz et al. [76] n'ont pas retrouvé d'augmentation de risque. Toutefois pour Mills et al. [43], le risque était aussi augmenté de 169 % chez les femmes ayant un antécédent de MBS, laissant apparaître un caractère promoteur du THS sur la MBS. Sur les 17 études cas-témoins, une seule a laissé apparaître une augmentation du risque significative de 3,2 à 5,7 (en fonction de la dose et de la durée de la prise d'œstrogènes) chez les femmes ayant un antécédent de MBS et soumises à un THS [67]. Cependant, 6 études ont contredit ces résultats en montrant une augmentation de 40 à 208 % du risque de cancer du sein chez les femmes n'ayant pas d'antécédent de MBS et prenant un THS [54, 55, 59, 61, 70, 75]. Cependant, Kaufman et al. [48] ont retrouvé un effet protecteur du THS contre le cancer de sein chez les femmes sans antécédent de mastopathie. Les 3 métaanalyses n'ont pas permis de conclure. En effet, Steinberg et al. [73] ont trouvé un risque significativement augmenté chez toutes les femmes qu'elles aient ou pas d'antécédent de MBS. Colditz et al. [70] ont seulement conclu qu'il n'y avait pas de risque chez les femmes ayant un antécédent de MBS et prenant un THS. Dans la métaanalyse la plus récente [11], il n'existe pas d'augmentation du risque chez les femmes prenant un THS quels que soient la durée de traitement et les antécédents de MBS.

Malgré l'hétérogénéité des résultats observés, certains auteurs ont étudié la séquence la plus à risque d'évolution vers une tumeur maligne : découverte d'une MBS antérieure au commencement du THS (MBS-THS) ou découverte d'une MBS postérieure à la prise de THS (THS-MBS). Hoover et al. [82] ont conclu à un risque de cancer du sein de 2 pour la séquence MBS-THS et de 7 pour la séquence inverse. Dupont et al. [40] ont affirmé que le THS empêchait les MBS d'évoluer vers des tumeurs malignes. Le risque est de 0,89 [0,61-1,3] pour la séquence MBS-THS contre 1,8 [1,1-3,0] pour la séquence THS-MBS, confirmant ainsi les conclusions de Hoover et al. [58]. Vakil et al. [89] ont conclu que la diminution de cancer du sein constatée sous THS serait secondaire à la diminution de MBS sous THS. Ainsi un antécédent de MBS ne contre-indique pas la mise sous THS [40]. Cependant, Brinton et al. [52] ont calculé un risque à 3,0 [1,6-6,5] pour la séquence MBS-THS. Ross et al. [67] ont estimé que la MBS et le THS agissaient en synergie pour développer un cancer. Thomas et al. [46] ont conclu qu'il n'y avait pas d'augmentation du risque de cancer du sein si les œstrogènes étaient administrés avant le diagnostic de mastopathie bénigne alors que les œstrogènes prescrits après le diagnostic de mastopathie bénigne étaient associés à une augmentation du risque relatif de cancer du sein. Les MBS regroupent de multiples entités anatomopathologiques dont les risques d'évolution vers le cancer du sein sont différents [47]. Ainsi l'association de lésions prolifératives de l'épithélium canalaire, de calcifications, d'une maladie fibrokystique pourrait être un facteur d'évolution du MBS vers un cancer du sein sous THS [46].

De l'ensemble de ces études, il ne ressort pas d'augmentation nette du risque de cancer du sein chez les femmes ayant des antécédents de MBS et traitées par hormones substitutives en postménopause. Cela semble atténuer l'hypothèse du rôle promoteur des hormones sur la MBS vers son éventuelle évolution vers un cancer.

Risque et âge des premières règles (tableau IX)

La puberté précoce a été décrite comme un facteur de risque du cancer du sein. Deux études de cohorte et 7 études cas-témoins ont analysé l'interaction entre la prise d'un THS et l'âge de la puberté. Quatre études n'ont pas trouvé d'interaction [46, 53, 60, 86]. Une étude de cohorte [60] et 3 études de cas-témoins [52, 73, 75] ont conclu que les femmes soumises à un THS et qui avaient des premières règles tardives, avec un âge charnière à 13-14 ans, avaient un risque de cancer du sein augmenté par rapport aux femmes ne prenant pas de THS. Cependant, Colditz et al. [76] ont trouvé, chez les femmes ayant eu une puberté à un âge inférieur ou égal à 13 ans et poursuivant un THS, un risque statistiquement augmenté de cancer du sein. Cela n'a pas été confirmé par la métaanalyse la plus récente, et ce quelle que soit la durée de la prise de THS [11].

La prise de THS à la ménopause pourrait augmenter le risque de cancer du sein chez les femmes ayant eu des premières règles tardives en allongeant la durée de l'imprégnation œstrogénique par rapport aux femmes ne poursuivant pas un THS mais ayant eu des premières règles tardives ; en revanche, chez les femmes ayant eu une puberté précoce, l'adjonction d'un THS ne semble pas augmenter le risque de cancer du sein par rapport à celles ne prenant pas de THS.

Risque et prise antérieure de traitement hormonal contraceptif (tableau IX)

Une métaanalyse a conclu à l'augmentation de risque de cancer du sein après prise d'un traitement hormonal contraceptif [87]. Quatre études et une métaanalyse ont étudié la relation entre la prise de contraceptif oral et la prise de traitement hormonal substitutif [11, 38, 60, 73, 76]. Aucune n'a trouvé d'augmentation de risque chez les femmes ayant bénéficié de ces deux traitements par rapport à celles ayant bénéficié du traitement contraceptif sans prendre de THS à la ménopause.

Risque de cancer du sein et âge de la mère à la première grossesse à terme (tableau X)

Dix-sept études ont analysé l'âge à la première grossesse à terme chez les femmes prenant un THS et ont comparé l'incidence du cancer du sein avec des femmes ne prenant pas de THS. Dans l'étude de cohorte de Colditz et al. [76], les femmes en cours de traitement par THS ayant eu une première grossesse entre 25 et 29 ans ou entre 35 et 40 ans avaient un risque statistiquement augmenté d'avoir un cancer du sein. Dans les études cas-témoins, seuls La Vecchia et al. [61] ont retrouvé une augmentation du risque si la grossesse s'est développée à un âge inférieur à 25 ans, quelle que soit la durée de la prise de THS. Dans une seconde étude, le risque de cancer du sein était augmenté de façon significative à 1,9 pour les femmes ayant eu une grossesse au-delà de 25 ans et prenant un THS [75]. La métaanalyse de Steinberg et al. [73] a trouvé une augmentation statistiquement significative du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un THS et ayant eu une première grossesse au-delà de 30 ans. Celle du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer [11] a retrouvé une augmentation de risque chez les femmes ayant eu leur première grossesse à moins de 25 ans et ayant poursuivi le THS pendant plus de 5 ans.

Les résultats des différentes études sont trop hétérogènes pour qu'on puisse conclure à une éventuelle synergie de risque entre une grossesse tardive et un THS de la ménopause.

Risque de cancer du sein et parité (tableau X)

L'absence d'enfant est un facteur de risque de cancer du sein [88]. Seize études ont analysé le risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées prenant un THS en fonction du nombre de grossesses menées à terme par rapport à des femmes ayant le même nombre d'accouchements à terme et n'ayant pas bénéficié de THS. Colditz et al. [76], dans le suivi de la cohorte du Nurses' Health Study, ont conclu à une augmentation significative du risque de cancer du sein uniquement chez les femmes ayant eu un ou deux enfants et en cours de THS. Après l'arrêt de ce traitement, le risque disparaissait. Neuf études cas-témoins n'ont trouvé aucune corrélation entre parité et prise d'un THS [48, 53, 55, 58-60, 73, 75, 90]. Quatre études cas-témoins ont noté une relation entre la parité et le risque de cancer du sein [56, 61, 62, 86]. Le risque de cancer du sein augmentait pour les femmes ayant eu au moins trois enfants et sous THS pendant moins de 2 ans [61], ou ayant eu un à trois enfants [86] ou un ou deux enfants et sous THS pendant moins de 10 ans [62]. Ces résultats sont donc très peu comparables et aucune conclusion ne peut être tirée, d'autant plus que, dans la métaanalyse de Steinberg et al. [73], un risque de 1,5 [1,1-2,1] chez les femmes nullipares et un risque de 1,3 [1,0-1,7] pour les mono- ou multipares ont été trouvés. Dans la métaanalyse la plus récente [11], aucune augmentation de risque n'a pu être mise en évidence, quelles que soient la parité et la durée du THS.

Les résultats des différentes études sont difficiles à analyser. Les métaanalyses n'ont pas permis de conclure à une augmentation de risque quel que soit le nombre d'enfants. Il est possible que, chez les femmes nullipares, la part d'imprégnation œstrogénique du THS soit trop faible par rapport à l'ensemble de l'imprégnation pour augmenter le risque de cancer du sein. Chez les femmes ayant eu de nombreux enfants, la phase protectrice des grossesses serait suffisamment importante pour que la prise de THS n'augmente pas l'imprégnation œstrogénique de façon importante et le facteur protecteur des grossesses demeurerait. En revanche, chez les femmes ayant eu un à trois enfants, l'effet protecteur des grossesses pourrait être contrebalancé par le THS, si bien que les femmes prenant ce traitement perdraient le gain acquis par les grossesses, la différence avec les femmes ayant eu le même nombre d'enfants mais ne prenant pas de THS deviendrait significative.

Risque en fonction de l'âge à la ménopause et du type de la ménopause

Il semble que le facteur le plus important associé à l'augmentation du risque de cancer du sein sous THS soit l'âge de la femme à la ménopause [50] plus que le type naturel ou chirurgical de la ménopause. La ménopause tardive augmente la période d'imprégnation œstrogénique. Elle est considérée comme un facteur de risque du cancer du sein [88]. Une étude de cohorte et 11 études cas-témoins ont cherché une relation entre la ménopause tardive et la prise de THS dans le risque de cancer du sein (tableau XI). Dans l'étude de cohorte concernant les adventistes du septième jour, le risque global de cancer du sein sous THS était de 1,23 (NS), mais, pour les femmes ayant 45 ans ou plus lors de la ménopause, ce risque était de 1,88 [1,26-2,81]. Cette augmentation était due au risque des femmes en cours de THS [43]. Sur les 11 études cas-témoins [40, 52-54, 57, 60-62, 64, 75, 86], on retrouve, dans 6 études, une augmentation du risque relatif de cancer du sein avec l'augmentation de l'âge à la ménopause et la prise d'un THS [40, 52, 54, 57, 60, 75]. Cependant, les variations sont souvent de faibles importances. Pour Ewertz [57], l'âge à la ménopause pourrait être un facteur indépendant de cancer du sein. D'autre part, la prise du THS débutée tardivement après la ménopause contrebalancerait brutalement la diminution d'estrone (molécule œstrogénique la plus cancérogène) et dont la décroissance se poursuit après la ménopause [14]. Il semble donc que l'association THS et âge tardif à la ménopause soit liée à une augmentation du risque de cancer du sein.

De nombreux auteurs ont recherché une corrélation entre le risque de cancer du sein et le type de ménopause naturelle ou chirurgicale en fonction de la prise ou non de THS. Vingt-huit études ont tenté de répondre à cette question (tableau XI). Une étude de cohorte [43] et 4 études cas-témoins [59, 61, 75, 91] ont trouvé une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes sous THS après une ménopause naturelle par rapport à celles n'en prenant pas. La Vecchia et al. [61] ont évolué dans leurs constatations au cours des 2 études publiées. Dans la première, seules les femmes ayant eu une ménopause naturelle et prenant un THS avaient une augmentation significative du risque de cancer du sein. Dans la seconde, effectuée neuf ans plus tard, le risque existait chez toutes les femmes prenant un THS quel que soit le type de ménopause [75]. Cette augmentation du risque chez les femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale était retrouvée par Stanford et al. [74], mais ne concernait que les femmes prenant un THS œstro-progestatif. Cependant, dans la métaanalyse de Sillero-Arenas et al. [72], une augmentation du risque de 13 % a été trouvée chez les femmes ayant eu une ménopause naturelle. Deux autres métaanalyses ont conclu à l'absence d'augmentation de risque quel que soit le type de ménopause [11, 70]. Hoover et al. [58] ont estimé que l'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale était secondaire à une normalisation du taux d'œstrogènes et augmenterait la durée de l'imprégnation œstrogénique comparée à la durée d'imprégnation des femmes ayant eu une ovariectomie sans THS. Le risque de cancer du sein augmenterait par rapport aux femmes ovariectomisées sans THS, mais serait identique à celui des femmes ayant eu une ménopause naturelle.

Au total, l'augmentation du risque de cancer du sein semble plus importante chez les femmes ayant une ménopause naturelle et prenant un THS. Plus la ménopause est tardive, plus l'augmentation du risque de cancer du sein dû au THS est nette. La prise de THS chez la femme ayant eu une ovariectomie ne semble pas augmenter le cancer du sein de façon significative par rapport aux femmes ovariectomisées ne prenant pas de THS. Cependant, aucune étude n'a étudié l'association âge de l'ovariectomie-âge de la prise de THS et cancer du sein.

Risque et ethnie

Dans l'étude européenne de La Vecchia et al. [75], le risque de cancer du sein sous THS était différent de celui trouvé par les études américaines antérieures. Cette différence serait liée à la physiologie des femmes. En effet, les femmes européennes auraient un taux basal d'œstrogènes plus bas que les femmes américaines et l'augmentation de ce taux par le THS aurait plus d'impact sur la glande mammaire. Cette constatation n'était pas retouvée par Goodman et al. [41]. Nomura et al. [86] ont constaté que les Japonaises dont le risque de cancer du sein est très bas [92], développaient plus de cancers du sein sous THS que les Caucasiennes. Ainsi, le risque de cancer du sein, possiblement induit par le THS, serait différent en fonction de l'origine ethnique des femmes, cette hypothèse n'est pas confirmée par 2 métaanalyses [11, 70].

Caractéristiques du parenchyme mammaire, du cancer du sein et de la survie des patientes traitées par hormones substitutives

Caractéristiques anatomocliniques du parenchyme mammaire sous THS

De nombreuses études ont noté une augmentation de la densité radiologique mammaire chez la femme prenant un THS [20, 66, 93]. Le risque relatif d'augmentation de la densité mammaire chez les femmes prenant un THS et chez celles n'en prenant pas était de 3,6 (IC 95 % [1,6-7,7]), mais il augmentait à 176,9 [22,8-1 372,7] pour les femmes de plus de 50 ans prenant un THS combiné [66]. Dans l'étude de Stomper et al. [94], 49 % des femmes de 50 à 79 ans sous THS avaient des seins de forte densité à la mammographie, proportion équivalente à celles des femmes de 40 à 44 ans sans THS. Pour Thurfjell et al. [95], il n'y a pas de diminution de la sensibilité de la mammographie sous THS, mais une diminution perceptible de la spécificité qui est liée à la durée et au type de THS. Cette augmentation de densité peut entraîner une diminution de la sensibilité de la mammographie pour détecter les tumeurs de petit volume [96].

Bland et al. [97] ont analysé, sur une période de 2 ans, les mammographies de femmes mises sous THS et celles de femmes n'ayant jamais pris ce type de traitement. Ils ont conclu que les critères radiologiques de malignité n'étaient pas différents. Cette étude suggère que le THS ne modifie pas le parenchyme mammaire chez la femme ménopausée. De plus, Bonnier et al. [98] n'ont pas retrouvé de différence clinique ou radiologique lors du diagnostic de cancer du sein chez les patientes sous THS et chez celles ne prenant pas de THS. D'autre part, il n'y avait pas de différence radiologique du parenchyme mammaire des tumeurs entre les deux groupes.

Caractéristiques radiocliniques, biologiques et anatomopathologiques des cancers du sein sous THS

Les femmes sous THS ont eu plus fréquemment des mammographies que les autres. Du fait qu'elles ont plus fréquemment des contrôles mammographiques, le diagnostic de tumeur maligne a été plus souvent suspecté radiologiquement que cliniquement [64, 73, 76].

Le délai entre la ménopause et le diagnostic était plus court chez les femmes prenant un THS que chez les femmes n'en prenant pas [73]. Cependant, les formes inflammatoires et d'emblée métastatiques n'étaient pas différentes, que les femmes aient eu ou pas de THS [98]. Pour certains auteurs, la taille des tumeurs au diagnostic n'était pas différente dans les deux groupes ; cela laisserait supposer un délai de développement plus rapide et ce délai plus court ne serait pas dû à une détection plus précoce, mais à une taille tumorale atteignant plus rapidement le seuil de détection radiologique [42, 83]. Pour Bonnier et al. [99], les tumeurs évoluées (T3-4 et supérieures à 40 mm) étaient plus rares dans le groupe ayant pris un THS, mais les mesures histologiques de la pièce opératoire ne montraient pas de différence entre les deux groupes.

Pour certains auteurs, le THS augmenterait l'incidence uniquement des cancers invasifs [13, 42, 75] ou in situ [45] ; cependant pour Stanford et al. [74], les deux types de lésions augmenteraient de la même façon. Pour Bonnier et al. [98], il n'y a pas de différence de présentation du type anatomoclinique, lobulaire ou canalaire infiltrant.

Dans leur étude, la chirurgie conservatrice n'était pas plus fréquente dans le groupe THS que dans le groupe sans THS (81 % versus 82,4 %). Il n'y avait pas de différence histologique ni de différence de proportion de tumeurs infiltrantes dans les deux groupes. Les tumeurs étaient plus souvent de grade histopronostique I (28,1 % versus 20,5 %) et plus fréquemment à recepteurs œstrogéniques négatifs et récepteurs progestatifs positifs dans le groupe THS. Il n'y avait pas de différence au niveau de l'envahissement ganglionnaire dans les deux groupes [98, 99]. Ces résultats ne corroborent pas l'hypothèse de Helzlsouer et Couzi [100] selon laquelle les cancers du sein se développant sous hormonothérapie substitutive seraient plus fréquemment récepteurs hormonaux-positifs.

Caractéristiques de la survie des femmes ayant un cancer mammaire après THS

Certaines études ont montré que la survie globale était meilleure chez les femmes sous THS au moment du diagnostic de cancer du sein ou chez celles ayant suivi auparavant un THS [5, 36, 39, 77, 101]. Cette meilleure survie était retrouvée principalement chez les femmes de plus de 50 ans ou ayant des risques de maladie coronarienne [39, 101]. De plus, la diminution de la mortalité par maladies cardiovasculaires et par fracture entraîne un bilan nul ou positif en termes de survie pour le THS [5, 12, 83]. Cependant, cette décroissance de la mortalité s'atténuerait avec la durée du THS [101]. Cette meilleure survie chez les patientes sous THS et développant un cancer du sein serait due au diagnostic plus précoce du cancer du sein et à la présence de tumeurs à récepteurs à la progestérone positifs de meilleur pronostic [99, 100]. Bonnier et al. [99] ont conclu aussi à une meilleure survie des patientes ayant un cancer du sein sous THS, avantage bénéficiant principalement aux femmes ayant eu une tumeur classée T2. Dans une étude plus récente, Bonnier et al. [98, 99] n'ont pas mis en évidence de différence de survie sans récidive, de survie sans métastase et de survie globale chez les femmes ayant eu un cancer du sein alors qu'elles prenaient un THS et chez celles n'en prenant pas. Globalement, plusieurs auteurs ont noté une diminution de la mortalité globale jusqu'à 17 % chez les femmes soumises à un THS [5, 36, 39, 77, 101]. Pour Colditz et al. [83], si le nombre de cancers diagnostiqués est plus important dans le groupe THS, le risque de mortalité n'est pas statistiquement différent entre les deux groupes (RR = 1,1 [0,67-1,84]). Pour Persson et al. [77], la mortalité chez les femmes ayant un cancer du sein sous THS était plus basse et le risque de mortalité standardisé était de 0,5 [0,4-0,6] chez les femmes mises sous traitement substitutif. Grodstein et al. [101] ont étudié une population de plus de 121 000 femmes. Globalement, chez les utilisatrices de THS, le risque relatif de mortalité est de 0,58 [0,52-0,64]. Malgré le risque augmenté de cancer du sein à 10 ans (42 %), le gain sur la mortalité chez les utilisatrices de THS est encore significatif avec un risque relatif de 0,71 [0,62-0,81] [101]. Aussi l'augmentation de l'espérance de vie chez les femmes prenant un THS laisserait plus de temps au cancer du sein pour s'exprimer, augmentant de façon artificielle le risque de cancer du sein sous THS. Mais peu d'études précisent l'âge d'apparition du cancer du sein chez les femmes prenant ou pas un THS. Seuls, Stanford et al. [74] ont constaté un délai entre la ménopause et le diagnostic de cancer du sein plus court chez les femmes prenant un THS, mais un biais diagnostique a pu s'introduire dans cette étude car le nombre de mammographies était plus important chez les femmes soumises à un THS.

CONCLUSION

Le traitement hormonal substitutif semble augmenter modérément l'incidence du cancer du sein et de façon substantielle le nombre de cas de cancer du sein. Le risque augmenterait avec la durée du THS, mais la dose d'œstrogènes ne semble pas jouer un facteur majeur ; cependant, les faibles doses étant efficaces sur les effets de la ménopause, elles doivent être préconisées. Quel que soit le type de traitement substitutif, le risque n'est pas différent et l'association œstro-progestative ne semble pas protectrice. Cependant, après l'arrêt du THS, l'incidence du cancer du sein revient rapidement identique à celle des femmes n'ayant pas eu de THS. Cette décroissance n'est pas linéaire dans le temps et le risque de cancer du sein demeure un peu plus élevé chez les anciennes utilisatrices pendant au moins 5 ans.

Les cancers du sein chez la femme sous THS seraient diag-nostiqués plus tôt du fait de la surveillance mammographique plus systématique sans que la présentation radiologique ne soit différente. Les facteurs pronostiques cliniques et histopathologiques ne seraient pas différents. Les survies globale et spécifique des patientes sous THS seraient meilleures que celles des patientes ne prenant pas de THS. Cela serait dû à l'effet conjugué d'un diagnostic précoce, d'une tumeur moins agressive et de la protection contre les effets néfastes de la ménopause.

Le THS pourrait interagir de façon synergique avec certains facteurs de risque reconnus du cancer du sein : premières règles tardives, âge tardif à la naissance du premier enfant viable et ménopause tardive. En revanche, il ne semble pas exister de synergie entre le THS et la nulliparité, les antécédents familiaux de cancer du sein et les antécédents personnels de MBS. Chez les femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale, le THS ramènerait le risque de cancer du sein à celui des femmes ayant eu une ménopause naturelle et ne prenant pas de THS.

L'excès de cancers apparaissant sous THS ne devrait pas limiter la prescription d'une hormonothérapie substitutive chez des femmes à risque d'ostéoporose et de complications cardiaques. En effet, le gain de survie secondaire à la prise de THS demeure important, même en tenant compte des femmes développant un cancer du sein. Il n'en demeure pas moins que la prescription d'un THS doit être effectuée avec circonspection, en expliquant bien les avantages et les risques à la patiente et en appliquant des règles simples comme l'utilisation de faibles doses d'œstrogènes et une surveillance gynécologique et mammaire régulière comme le conseille l'American College of Physician [102].

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