Analyse de la prescription de facteurs de croissance hématopoïétique dans 19 centres anticancéreux

ARTICLE

La mise en évidence, dans les années soixante-dix, de substances naturelles stimulant la production des cellules sanguines (colony stimulating factors) [1] a abouti en 1984 à l'identification de gènes codant pour les facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) [2]. Le développement clinique du premier granulocyte-colony stimulating factors ou G-CSF (filgrastime) a débuté aux États-Unis en 1986 et l'autorisation de mise sur le marché (AMM) a été obtenue en 1991, puis quelques mois plus tard en Europe avec différentes modalités d'administration [3]. En 1993, une seconde forme de G-CSF (lénograstime), plus proche de la molécule naturelle en ceci qu'elle est glycosylée, a également obtenu l'AMM européenne [4].

Différentes extensions d'AMM, telles que les greffes de moelle autologue, la mobilisation des cellules souches du sang périphérique (CSSP) avec ou sans chimiothérapie, les indications pédiatriques, ont élargi depuis leur champ d'application. Ces molécules innovantes ayant eu un développement rapide permettent de mettre en application deux concepts importants en oncohématologie : dose-intensité et intensification de dose. Pour autant, après sept ans d'utilisation, de nombreux problèmes restent non résolus : Quelle est la date optimale de début de traitement ? Quelle est la durée optimale de traitement ? Quelle est la dose optimale et qu'en est-il des indications en traitement curatif d'une neutropénie fébrile ?

L'AMM concernant les FCH a été précisée par des règles de prescription décrites dans les Standards Options Recommandations (SOR) publiés par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) [5] et définis par la Société américaine d'oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology) [6, 7].

Cela nous a conduits à analyser les pratiques de prescription concernant ces médicaments dans les centres de lutte contre le cancer français (CLCC). Après avoir colligé les prescriptions réalisées dans 19 centres anticancéreux, nous les avons analysées en termes d'indications thérapeutiques et de localisations tumorales. Puis, nous avons comparé les pratiques de prescription aux recommandations diffusées par la FNCLCC et les avons discutées par rapport à ces dernières.

Résultats

Analyse globale

Sept cent cinquante-cinq prescriptions nominatives de FCH ont été colligées dans les 19 centres anticancéreux français sur une période de 2 mois et concernent 518 patients. Le nombre de prescriptions par centre est très variable avec des extrêmes allant de 9 à 114.

En moyenne, moins de 4 % des cycles de chimiothérapie prescrits sur la même période ont bénéficié d'un support de FCH (1 à 12 % en fonction des centres). La durée moyenne de traitement est de 7,95 jours avec une grande variabilité en fonction des centres (de 7 à 13 jours).

La figure 1 représente la répartition de 755 fiches colligées en fonction de la localisation tumorale primitive du patient. Deux localisations représentent plus de la moitié des prescriptions : les lymphomes malins non hodgkiniens et les cancers du sein. Les autres localisations majeures concernent les sarcomes des tissus mous de l'adulte ou de l'enfant (18 %), les tumeurs testiculaires (7 %), les tumeurs gynécologiques (6 %). Neuf pour cent des prescriptions ont été réalisées dans des localisations diverses dont les tumeurs des voies aérodigestives supérieures, le cancer du poumon et le cancer de la vessie. Les autres indications hématologiques (leucémies et maladie de Hodgkin) représentent 6 % des indications.

La figure 2 illustre les indications thérapeutiques des FCH retenues pour la prescription. L'utilisation en prophylaxie primaire, c'est-à-dire dès le premier cycle de chimiothérapie, reste majoritaire (44 % des cycles de G-CSF). L'utilisation en prophylaxie secondaire, c'est-à-dire après un premier épisode de neutropénie fébrile, concerne 22 % des cycles de G-CSF. La prescription de G-CSF dans le traitement curatif de la neutropénie fébrile constitue 9 % des prescriptions (jusqu'à 30 % dans certains centres). Enfin, les prescriptions lors d'intensifications thérapeutiques représentent 21 % des cycles de G-CSF ; dans certains centres, elles représentent jusqu'à 55 % de l'ensemble des cycles aussi bien pour prélèvement que pour réinjection de CSSP. Enfin, 144 prescriptions ont été réalisées dans le cadre d'essais thérapeutiques (19 %).

Analyse de la conformité aux Standards Options Recommandations

La conformité des prescriptions de FCH par rapport aux SOR en fonction de la localisation tumorale traitée est résumée dans le tableau I. Quatre-vingt-douze fiches de prescription concernent des localisations tumorales pour lesquelles l'intérêt du maintien de la dose-intensité n'a pas été établi : tumeurs des voies aérodigestives, cancers du poumon non à petites cellules, tumeurs recto-coliques ou œsophagiennes, tumeurs gynécologiques autres que le cancer de l'ovaire. Ces prescriptions ont été considérées comme non conformes aux SOR. Les prescriptions réalisées dans le cadre d'un traitement curatif d'une neutropénie fébrile ont été considérées comme non conformes, soit 49 cycles. Toutes les prescriptions (148 cycles) réalisées dans le cadre d'intensifications thérapeutiques pour la mobilisation ou la réinjection de CSSP ont été jugées comme conformes, la plupart d'entre elles étant réalisées dans le cadre d'essais thérapeutiques (sein, ovaire, sarcome de l'enfant) ou dans le cadre de protocoles validés (lymphome, testicule). Quatre-vingt-dix-sept prescriptions réalisées dans le cadre d'une prophylaxie primaire ont été jugées non conformes car l'administration a été faite en première intention pour des protocoles n'entraînant pas une forte proportion de neutropénie fébrile. Finalement, 14 prescriptions de FCH dans le cadre d'une prophylaxie secondaire ne se justifiaient pas, car réalisées pour des traitements chimiothérapiques palliatifs. Au total, 503 prescriptions de FCH sont conformes aux SOR, soit 67 % des cycles.

Évolution des dépenses de FCH

La figure 3 représente l'évolution des dépenses et des prix unitaires des FCH au cours des quatre dernières années. Après une forte hausse entre 1994 et 1995, une diminution notable des dépenses est constatée entre 1995 et 1997, de l'ordre de 9 %. Toutefois, elle doit être pondérée par les diminutions des prix unitaires de l'ordre de 5,5 %. Au total, les consommations de FCH dans les centres anticancéreux français ont diminué sur les trois dernières années de 3,8 %.

Discussion

L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques en oncohématologie est maintenant parfaitement codifiée par des recommandations à la fois nationales [5] et internationales [6, 7]. Il nous a paru intéressant d'effectuer une enquête concernant leur utilisation dans 19 des 20 centres anticancéreux français. Cette étude prospective a été réalisée par les pharmaciens dispensateurs au cours des deux premiers mois de l'année 1997 et, dans un souci de totale objectivité, les médecins prescripteurs n'ont pas été informés du déroulement de cette étude. Nous avons ainsi colligé 755 fiches de prescription dont nous avons pu juger l'exhaustivité par les dépenses de FCH des différents centres sur la période considérée. Environ 4 % des cycles de chimiothérapie prescrits sur la période ont bénéficié d'un support par facteurs de croissance hématopoïétiques avec toutefois une variabilité importante due au fait que certains centres anticancéreux ont un recrutement hématologique. Bien que non standardisée dans les recommandations, la durée moyenne de traitement est d'environ 8 jours. En effet, la date de début et la durée du traitement sont très variables en fonction des essais thérapeutiques réalisés [8-13]. Il est toutefois bien établi, d'une part, que l'administration de FCH simultanément à la chimiothérapie anticancéreuse induit une aggravation de l'intensité de la durée de neutropénie et, d'autre part, que l'encadrement du nadir et la poursuite de l'administration des FCH jusqu'à la normalisation des polynucléaires neutrophiles (PNN) sont primordiaux [9, 15-20]. Pour autant, le moment optimal pour débuter les FCH et le nombre de jours minimal pour encadrer le nadir des PNN ne sont pas totalement codifiés en dépit d'essais cliniques ayant démontré la faisabilité de l'administration différée de FCH par rapport à la fin de la chimiothérapie et la diminution de la durée de traitement [18, 20-26]. De telles stratégies sont très importantes en termes d'économie à la fois des réserves médullaires du patient et de santé.

Les localisations les plus fréquemment impliquées dans les prescriptions de FCH de notre étude sont celles pour lesquelles le concept de dose-intensité a été validé : lymphomes malins non hodgkiniens [27], cancer du sein [28-31], cancer de l'ovaire [32], cancers testiculaires [33], ou est en cours de validation dans le cadre d'essais cliniques (sarcome des tissus mous, cancer de la vessie) [34, 35].

Selon les recommandations de l'AMM, les FCH peuvent être administrés d'une part pour réduire la durée des neutropénies sévères après administration de chimiothérapies connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles et d'autre part chez des patients recevant une thérapeutique myélosuppressive suivie de greffe de moelle. Ces indications thérapeutiques sont donc extrêmement larges et s'adressent à l'ensemble des protocoles de chimiothérapie conventionnelle, ce qui n'a pas de fondement sur les plans clinique et économique [3, 4]. L'objectif des SOR est de préciser, sur des données bibliographiques, les situations cliniques dans lesquelles l'administration de FCH est justifiée. C'est pourquoi nous avons vérifié la conformité des prescriptions de FCH avec les recommandations émises dans les SOR [5], et non par rapport à l'AMM. Cette conformité a été déterminée en fonction de deux critères majeurs : d'une part, la localisation tumorale pour laquelle le patient était traité et d'autre part l'indication de la prescription. Les FCH ont été administrés pour maintenir la dose-intensité de protocoles de chimiothérapie administrés à des patients porteurs de tumeurs des voies aérodigestives supérieures, de cancers pulmonaires ou de tumeurs gynécologiques autres que le cancer de l'ovaire. Ces prescriptions ont été considérées comme non conformes aux SOR car elles concernent des tumeurs pour lesquelles soit le concept de dose-intensité n'a pas été validé, soit il est contestable. Cela représente 92 fiches de prescription, soit 12,2 %. Les autres prescriptions ont été analysées en fonction de l'indication médicale. Il est maintenant établi que le bénéfice de l'administration de FCH en prophylaxie primaire n'est démontré que pour des protocoles de chimiothérapie connus pour induire plus de 40 % de neutropénie fébrile [8, 10, 12, 36, 37] ; c'est le cas des protocoles suivants : ACVBP [46] dans les LMNH, FFE [37] et FEC100 [46] dans le cancer du sein ou encore protocole MAID [46] dans les sarcomes des tissus mous. Des protocoles de chimiothérapie, tels que le DHAP [46], le FAC [46], le FEC50 [46], le topotécan [46] en monochimiothérapie ou encore le méthotrexate administré à fortes doses, ne répondent pas à de tels critères et la prescription de FCH dans ces conditions est donc non conforme.

Bien que l'utilisation de FCH dans le traitement en prophylaxie secondaire repose plus sur une utilisation consensuelle que sur des études prospectives randomisées [8], ces indications représentent un quart des prescriptions réalisées dans les CLCC. Les recommandations des SOR [5] stipulent que cette administration n'est justifiée que si le patient ne présente pas d'autres toxicités limitantes (par exemple thrombopénie) et si une réduction de la dose-intensité de la chimiothérapie semble préjudiciable au patient. Nous avons donc considéré comme non conformes les prescriptions en situation palliative dans lesquelles des concessions posologiques doivent être privilégiées et les prescriptions pour des localisations tumorales dans lesquelles l'intérêt du respect de la dose-intensité n'est pas démontré [38, 39]. Une autre indication très controversée est le traitement curatif de la neutropénie fébrile induite par la chimiothérapie. Aucune réduction de la mortalité infectieuse et la durée de la fièvre n'a pu être mise en évidence dans les différents essais publiés [40-44]. D'après les SOR, seuls pourraient être redevables d'une telle prescription les patients présentant des signes de gravité, dans la mesure où 2 essais sur 5 montrent une réduction de la durée de la neutropénie sous FCH ; pour autant, cette réduction n'est que de 3 jours contre 4 dans l'essai principal [40] ; la conformité aux SOR a donc été jugée avec rigueur, sans tenir compte des particularités individuelles des patients, ce qui explique pourquoi nous avons considéré toutes les prescriptions en curatif comme non conformes.

Un quart des prescriptions de FCH ont été réalisées dans le cadre d'intensifications thérapeutiques, dont la plupart concernent soit des essais thérapeutiques : cancer du sein dans le cadre du protocole Pegase [45], cancer de l'ovaire, soit des localisations pour lesquelles le concept d'intensification de dose avec réanimation hématologique a été validé (lymphomes en rechute chimiosensible, tumeurs germinales de mauvais pronostic). Parmi ces prescriptions, 89 cycles de FCH ont été réalisés pour mobiliser les CSSP, ce qui représente l'intérêt majeur de ces médicaments ; cette technique supplante largement à l'heure actuelle les greffes de moelle osseuse autologue de par sa facilité de prélèvement, sa richesse en progéniteurs hématopoïétiques, une hospitalisation écourtée en unité stérile [5].

En conclusion, notre étude fait apparaître un taux de conformité de l'ordre de 66 %. Ce taux est un taux plancher car notre interprétation des SOR a été très rigoureuse : non-conformité systématique des traitements curatifs, exclusion de certaines localisations tumorales comme le cancer du poumon. Cette étude, réalisée prospectivement sur les deux premiers mois de l'année 1997, permet d'obtenir un instantané de la prescription de FCH dans les CLCC français. La diminution de la consommation observée depuis 1995 dans les centres anticancéreux français montre que la réflexion engagée dans ce type d'institutions à partir des SOR a eu une influence directe sur la consommation. Confirmant les résultats obtenus dans des études américaines [47], le pourcentage de 66 % de prescriptions conformes aux recommandations obtenu dans cette étude montre que les consommations n'ont pas encore atteint un plateau et peuvent encore diminuer dans les hôpitaux soucieux de respecter les recommandations nationales et internationales sans pour autant obérer le pronostic des patients traités par chimiothérapie myélosuppressive.

Matériels et méthodes

Il s'agit d'une étude prospective multicentrique ; ont été pris en compte tous les patients traités par FCH dans 19 centres anticancéreux français en janvier et février 1997, soit 755 fiches de prescription. Les pharmaciens de chaque centre ont colligé les informations suivantes : localisation tumorale, protocole de chimiothérapie, indications des FCH (prophylaxie primaire ou secondaire, traitement curatif, mobilisation de CSSP, réinjection de CSSP, greffe autologue, FCH préchimiothérapie même si cette indication n'est pas définie dans les SOR), durée du traitement.

Dans un souci de totale objectivité, les médecins prescripteurs n'ont pas été informés du déroulement de cette étude. L'analyse des données a consisté à estimer la durée moyenne de traitement et le pourcentage de patients ayant reçu des FCH par rapport au nombre total de patients traités par chimiothérapie sur la même période dans les 19 centres anticancéreux. Les prescriptions de FCH ont été regroupées par localisation tumorale primitive, puis par protocole de chimiothérapie. Dans une seconde partie analytique, nous avons vérifié la conformité des prescriptions par rapport aux recommandations de la FNCLCC. Cette conformité aux SOR [5] a été évaluée selon deux critères majeurs : d'une part la localisation tumorale primitive traitée et le caractère curatif de la chimiothérapie mise en œuvre, d'autre part l'indication de la prescription. Le caractère curatif ou palliatif de la chimiothérapie a été déterminé rétrospectivement en accord avec le médecin prescripteur.

Finalement, les dépenses relatives aux FCH dans les 19 centres anticancéreux concernés ont été évaluées sur les quatre dernières années. La comparaison des dépenses au cours du temps a été réalisée en tenant compte de l'évolution des prix unitaires de ces médicaments.

REFERENCES

1. Lord B, Bronchud MH, Owens S, Howell CA, Souza L, Dexter TM. The kinetics of human granulopoiesis following treatment with granulocyte colony-stimulating factor in vivo. Proc Natl Acad Sci 1989 ; 86 : 9499-503.

2. Simmers RN, Webber LM, Shannon MF, Garson OM, Wong G, Mathew AV, et al. Localization of the G-CSF gene on chromosome 17 proximal to the breakpoint in the t(15;17) in acute promyelocytic leukemia. Blood 1987 ; 70 : 330-2.

3. Autorisation de mise sur le marché n° 557 295-9. JO du 14 janvier 1994.

4. Autorisation de mise sur le marché n° 558 139-0. JO du 15 juin 1998.

5. Blay JY, Fervers B, Latour JF, Philip T. Standards, options et recommandations pour l'utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques en cancérologie. Bull Cancer 1995 ; 82 : 487s-508s.

6. Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors : evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2471-508.

7. Updates of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors : evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 1957-60.

8. Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small cell lung cancer. N Engl J Med 1991 ; 325 : 164-70.

9. Kaplan LD, Kahn JO, Crowe S, Northfelt D, Neville P, Grossberg H, et al. Clinical and virologic effects on recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients receiving chemotherapy for human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphome : results of a randomized trial. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 929-40.

10. Pettengell R, Gumey H, Radford JA, Deakin DP, James R, Wilkinson PM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor to prevent dose-limiting neutropenia in non-Hodgkin's lymphoma : a randomized controlled trial. Blood 1992 ; 80 : 1430-6.

11. Gerhartz HH, Engelhard M, Meusers P, Brittinger G, Wilmanns W, Schlimok G, et al. A randomized double blind, placebo controlled, phase III study of recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor as adjunct to induction treatment of high-grade malignant non-Hodgkin's lymphomas. Blood 1993 ; 82 : 2329-39.

12. Trillet-Lenoir V, Green J, Manegold C, Von Pawel J, Gatzemeier U, Lebeau B, et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer 1993 ; 29A : 319-24.

13. Hamm J, Schiller JH, Cuffie C, Oken M, Fisher RI, Shepherd F, et al. Dose ranging study of recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor in small cell lung cancer carcinoma. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2667-76.

14. Meropol NJ, Miller L, Korn E, Braitman LE, Macdermott M, Schuchter LM. Severe myelosuppression resulting from concurrent administration of granulocyte colony stimulating factor and cytotoxic chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1992 ; 84 : 1201-3.

15. Neidhart JA, Mangalik A, Stidley CA, Tebich S, Sarmiento LE, Pfile JE, et al. Dosing regimen of granulocyte macrophage colony stimulating factor to support dose-intensive chemotherapy. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 1460-9.

16. Rowinsky E, Sartorius S, Grochow L, Forastiere A, Lubebjko B, Hurowitz L, et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan, an inhibitor of topoisomerase I, with granulocyte colony stimulating factor : toxicologic differences between concurrent post-treatment G-CSF administration. Proc Am Soc Clin Oncol 1992 ; 11 : 116.

17. Fukuda M, Nakano M, Kinoshita A, Watanabe K, Itoh N, Sakamoto A, et al. Optimal timing of G-CSF administration in patients receiving chemotherapy for non small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1993 ; 12 : 447.

18. Schaffer DW, Smith LS, Burris HA, Clark GM, Eckard JR, Fields SM, et al. A randomized phase I trial of chronic oral etoposide with or without granulocyte colony stimulating factor in patients with advanced malignancies. Cancer Res 1993 ; 53 : 5929-33.

19. Toner G, Woollet A, Laidlaw C, Millward M, Rishin D, Wolf M, et al. Low versus standard dose G-CSF prophylaxis after chemotherapy : a randomized, crossover comparison. Proc Am Soc Clin Oncol 1994 ; 13 : 429.

20. Crawford J, Jreisman H, Garewal H, Jones SE, Shoemaker D, Pupa MR, et al. The impact of filgrastim schedule variation on hematopoietic recovery post-chemotherapy. Ann Oncol 1997 ; 9 : 1117-24.

21. Higa G, Devore R. Optimizing the use of G-CSF based on the post-chemotherapy absolute neutrophil count. Proc Am Soc Clin Oncol 1994 ; 20 : 428.

22. Meisenberg BR, Davis TA, Melaragno AJ, Stead R, Monroy RL. A comparison of therapeutic schedules for administering granulocyte colony-stimulating factor to nonhuman primates after high-dose chemotherapy. Blood 1992 ; 79 : 2267-72.

23. Morstyn G, Campbell L, Lieschke G, Layton JE, Maher D, O'Connor, et al. Treatment of chemotherapy-induced neutropenia by subcutaneously administered granulocyte colony-stimulating factor with optimization of dose and duration of therapy. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1554-62.

24. Soda H, Oka M, Fukuda M, Kinoshita A, Sakamoto A, Araki J, et al. Optimal schedule for administering granulocyte colony-stimulating factor in chemotherapy-induced neutropenia in non small-cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1996 ; 38 : 9-12.

25. Tafuto S, Abate G, D'andrea P, Silvestri I, Marcolin P, Volta C, et al. A comparison of two GM-CSF schedules to counteract the granulo-monocytopenia of carboplatin-etoposide chemotherapy. Eur J Cancer 1995 ; 31A : 46-9.

26. Higa GM, Pharm D, Russel F, De Vore MD, Miklos L, Auber MD, et al. Biological and clinical correlates after chemotherapy and G-CSF administration. Pharmacother 1998 ; 18 : 1-8.

27. Carde P, Mackintosh FR, Rosemberg SA. A dose and time response analysis of the treatment of Hodgkin's disease with MOPP chemotherapy. J Clin Oncol 1983 ; 1 : 146-153.

28. Henderson IC, Hayes DF, Gelman R. Dose-response in the treatment of breast cancer : a critical review. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 1501-15.

29. Hryniuk WM, Bush H. The importance of dose-intensity in chemotherapy of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1984 ; 2 : 1281-8.

30. Hryniuk WM. The importance of dose-intensity in the outcome of chemotherapy. In : Imp Adv Oncol. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA. 1990 ; Philadelphia PA, Lippincott, 1988 : 121-41.

31. Hryniuk WM, Levine MN. Analysis of dose-intensity in chemotherapy of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986 ; 4 : 1162-70.

32. Kaye SB, Lewis CR, Paul J, Cassidy J, Lewis CR, Duncan ID, et al. Mature results of a randomized trial of two doses of cisplatin for the treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 2113-6.

33. Samson MK, Rivkin SE, Jones SE, Costanzi JJ, Lobuglio AF, Stephens RL, et al. Dose-response and dose-survival advantage for high versus low-dose cisplatin combined with vinblastine and bleomycin in disseminated testicular cancer. A Southwest Oncology Group study. Cancer 1984 ; 53 : 1029-35.

34. Chevreau C, Roché H, Chatelut E, Suc E, Grégoire N, Rishman P, et al. Phase I and phase II studies of carboplatin (CBDCA)-methotrexate (MTX)-Velbe (VLB) with support of G-CSF and AUC dosing of CBDCA in patients suffering from advanced urothelial carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 328.

35. Bui N, Demaille MC, Chevreau C, Blay JY, Cupissol D, Rios M, et al. qMAID vs MAID + 25 % with G-CSF in adults with advanced soft tissue sarcoma(STS). First results of a randomized study of the FNCLCC sarcoma group. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 517.

36. Bui BN, Chevallier B, Chevreau C, Krawski I, Peny AM, Thyss A, et al. Efficacy of lenograstim on hematologic tolerance to MAID chemotherapy in patients with advanced soft tissue sarcoma and consequences on treatment dose-intensity. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 2629-36.

37. Chevallier B, Chollet P, Merrouche Y, Roche H, Fumoleau P, Kerbrat P, et al. Lenograstim prevents morbidity from intensive induction chemotherapy in the treatment of inflammatory breast cancer. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1564-71.

38. Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 499-508.

39. Savarese DMF, Hsieh CC, Stewart FM. Clinical impact of chemotherapy dose escalation in patients with hematologic malignancies and solid tumors. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2981-95.

40. Maher D, Lieschke GJ, Bishop J. Filgrastim in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1994 ; 121 : 492-501.

41. Biesma B, De Vries EG, Willemse PH, Sluiter WJ, Postmus PE, Limburg PC, et al. Efficacy and tolerability of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with chemotherapy-related leukopenia and fever. Eur J Cancer 1990 ; 26 : 932-6.

42. Rikonen P, Saarinen UM, Makipernaa A, Hovi L, Komulainen A, Pihkala J, et al. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of febrile neutropenia : a double-blind placebo-controlled study in children. Pediatr Infect Dis 1994 ; 13 : 197-202.

43. Anaissie EJ, Vartivarian S, Bodey GP, Legrand C, Kantarjian H, Abi Said D, et al. Randomized comparison between antibiotics alone and antibiotics plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Am J Med 1996 ; 100 : 17-23.

44. Mayodormo JI, Rivera F, Diaz Puente MT, Lianes P, Colomer R, Lopez Brea M, et al. Improving treatment of chemotherapy-induced neutropenic fever by administration of colony-stimulating factor. J Natl Cancer Inst 1995 ; 87 : 803-8.

45. Gisselbrecht C, Viens P, Lotz JP, Biron P, Asselain B, Maraninchi D, et al. « Pegase » program for evaluation of autologous stem cell transplantation in breast cancer. Bone Marrow Transplant 1996 ; 18 : S21-3.

46. Cytotoxiques : utilisation pratique. Dossier du CNIMH 1998 ; XIX : 2-3.

47. Somerfield MR, Feinglass J, Smith TJ. Decrease in misuse/overuse of hematopoietic colony stimulating factors (CSFs) for solid tumors and lymphomas : results from ASCO surveys related to the 1994 and 1996 CSF guidelines. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 421.