ARTICLE
Le cancer du sein est la pathologie néoplasique la plus fréquente
de la femme, avec une incidence et une mortalité élevées
surtout dans les pays développés. En France, plus de 10
000 décès lui sont attribués chaque année
pour environ 24 000 nouveaux cas estimés (Lion et al., 1990).
Afin de combattre cette maladie, les recherches se sont orientées
ces dernières décennies non seulement vers le dépistage
mais aussi vers d'autres possibilités de traitement. C'est ainsi
que depuis les années soixante-dix le tamoxifène est entré
dans l'arsenal thérapeutique des carcinomes mammaires. À
l'heure actuelle, cet antiœstrogène de synthèse a une
place importante dans le traitement du cancer du sein. Devant l'efficacité
et la bonne tolérance clinique de cette thérapie à
visée hormonale, les indications ont été progressivement
élargies. En effet, le tamoxifène est reconnu pour améliorer
la survie avec de plus une prévention des cancers du sein controlatéral
(EBCTCG, 1992). Ainsi, prescrit à l'origine essentiellement à
des patientes ménopausées avec un cancer du sein métastatique
et hormono-dépendant, la prescription du tamoxifène a été
peu à peu étendue et il est actuellement utilisé
quel que soit le stade de la maladie et parfois chez des femmes préménopausées.
Devant la constatation d'une diminution de l'incidence de cancers controlatéraux
chez les femmes traitées par tamoxifène (EBCTCG, 1992) et
les données expérimentales démontrant un effet préventif
du traitement sur l'apparition de cellules malignes mammaires (Gottardis
et Jordan, 1987 ; Jordan et Allen, 1980 ; Ueo et al., 1993), ce
médicament a aussi été proposé comme traitement
préventif du cancer du sein pour les femmes à haut risque
de développer la maladie. Un argument supplémentaire pour
cette indication est représenté par son potentiel préventif
sur l'ostéoporose et le risque cardiovasculaire chez les femmes
ménopausées (Cuzick, 1996 ; Helzlsouer et Bush, 1994 ; Love,
1989 ; 1990 ; Love et al., 1991 ; 1992 ; Vogel et Saenz, 1995).
Le tamoxifène en tant que traitement préventif reste cependant
un sujet controversé (Sasco, 1994 ; Sasco et al., 1995a).
En effet, de nombreuses études menées in vitro et
in vivo ont démontré des propriétés
cancérogènes chez le rat et la souris au niveau hépatique,
avec induction d'adduits d'ADN (Greaves et al., 1993 ; Hard et
al., 1993 ; Williams et al., 1993). Les données cliniques
chez la femme indiquent de plus une augmentation de survenue de certaines
pathologies endométriales telles qu'une hyperplasie ou des polypes
(De Muylder et al., 1991 ; Lahti et al., 1993 ; Sasco et
al., 1995a). Il a aussi été noté une augmentation
d'incidence des tumeurs malignes de l'endomètre chez des patientes
ayant reçu du tamoxifène pour des carcinomes du sein aussi
bien dans des essais randomisés (Andersson et al., 1991
; Fisher et al., 1994 ; Rutqvist et al., 1995) que dans
la plupart des études cas-témoins (Hardell, 1988a ; 1988b
; 1990 ; Lutz et al., 1994 ; Sasco et al., 1995b ; 1996
; van Leeuwen et al., 1994) à l'exception d'une (Cook et
al., 1995) et enfin dans une étude de cohorte (Curtis et
al., 1996), ce qui a amené le Centre international de recherche
sur le cancer (CIRC) à classifier le tamoxifène comme molécule
cancérogène pour l'utérus (IARC, 1996). Cette association
serait liée à la durée du traitement (Sasco, 1996
; Sasco et al., 1995b ; van Leeuwen et al., 1994) et probablement
à la dose cumulée (van Leeuwen et al., 1994). Enfin
elle varie selon le statut ménopausique (Sasco, 1996) et l'âge
(Lutz et al., 1994) de la femme. De plus, une relation entre tamoxifène
et développement du cancer de l'endomètre de haut grade
ou de formes histologiques particulières avec une évolution
plus agressive a été évoquée (Altaras et
al., 1993 ; Clarke, 1993 ; Dallenbach-Hellweg et Hahn, 1995 ; Deprest
et al., 1992 ; Magriples et al., 1993 ; Sasco et al.,
1995c) mais pas toujours retrouvée (Curtis et al., 1996).
Cette association doit absolument être étudiée et
analysée avec plus de précision, soit par des études
cas-témoins, soit par des études de cohorte. Cette démarche
est indispensable afin de pouvoir en tirer des conséquences sur
la conduite à tenir tant sur le plan thérapeutique que pour
le suivi des patientes.
Nous présentons dans cet article une série de 11 patientes
aux antécédents de cancer du sein traité par tamoxifène
et ayant présenté par la suite une pathologie néoplasique
endométriale. Cette série de cas est intéressante
car sa description permet de poser un certain nombre de questions sur
le rôle cancérogène du tamoxifène et sur le
type histologique des tumeurs endométriales qu'il pourrait induire.
Résultats
Antécédents
Les antécédents personnels de la vie reproductive et familiaux
de cancer les plus marquants sont résumés dans le tableau
I. Pour 2 patientes (nos 6 et 9), la notion de cancer
gynécologique (sein et col) est retrouvée dans la famille
ainsi que d'autres types de cancers pour les cas nos 6 et 10.
Nous nous limiterons ici aux facteurs de risque du cancer du sein. Tout
d'abord, la nulliparité n'est observée que pour 1 patiente
(n° 7), 5 (nos 1, 3, 6, 8 et 10) sur les 10 restantes
ont eu 1 enfant, dont 2 d'entre elles après 35 ans (nos
8 et 10), enfin 4 (nos 2, 4, 5 et 9) ont mené 3 grossesses
à terme et 1 patiente a eu 4 enfants. Pour les femmes ménopausées,
le délai âge aux premières règles-ménopause
varie de 37 à 42 ans mais cette donnée n'a pu être
retrouvée que pour 8 patientes. Les 3 autres patientes n'étaient
pas ménopausées au moment du diagnostic du cancer du sein
; 2 d'entre elles ont eu une castration par radiothérapie. Sur
10 patientes, 4 (nos 3, 7, 9 et 10) ont eu leurs premières
règles à 12 ans ou plus tôt et 5 (nos 5,
6, 7, 10 et 11) leur ménopause après 50 ans.
Cancer du sein
Les principaux résultats concernant la tumeur mammaire sont résumés
dans le tableau II. Le cancer du sein a été diagnostiqué
pendant la période 1979-1990, et de ce fait les traitements ainsi
que les données sur les récepteurs hormonaux peuvent être
variables, mais toutes les patientes ont reçu à un moment
donné du tamoxifène.
L'âge au diagnostic varie de 43 à 76 ans avec une médiane
et une moyenne de 61 et 57,5 ans respectivement. Les 3 patientes (nos
1, 2 et 9) les plus jeunes (âgées de 43, 48 et 45 ans respectivement)
au moment du diagnostic n'étaient pas ménopausées,
pour les autres le délai ménopause-cancer du sein varie
de 3 à 24 ans.
Sur le plan histologique, nous retrouvons 6 carcinomes canalaires dont
1 in situ, 2 carcinomes lobulaires, 1 carcinome glandulaire atypique
et enfin 2 adénocarcinomes sans autre précision peu ou moyennement
différenciés. Le statut des récepteurs hormonaux
n'est connu que pour 8 patientes et ils sont tous positifs pour les œstrogènes.
Les récepteurs pour la progestérone ne sont positifs que
pour 3 patientes (nos 8, 9 et 10) et inconnus pour 1 (n°
7). Aucune de ces femmes n'avait, au moment du diagnostic, de métastase
à distance.
Neuf patientes ont eu en première intention une mastectomie dont
8 une mastectomie radicale. La patiente n° 7 a été
traitée par mastectomie conservatrice. Le cas n° 10 a reçu
une chimiothérapie puis a été secondairement opéré.
Enfin le cas n° 6 a eu une tumorectomie pour cancer in situ
associée à un curage ganglionnaire. L'histologie des différents
curages a montré un envahissement ganglionnaire chez 5 des 11 patientes.
À cette chirurgie a été associée une chimiothérapie
adjuvante pour 7 patientes ; seul 1 cas (n° 10) a reçu un
protocole chimiothérapique (FEC : 5 fluoro-uracile, farmorubicine,
cyclophosphamide) avant l'intervention chirurgicale. Les protocoles étaient
variables : 5 patientes ont reçu du FAC (5 fluoro-uracile, adriamycine,
cyclophosphamide) seul (nos 3 et 11) ou suivi par des cures
de CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, 5 fluoro-uracile) (nos
2, 4 et 9). Une patiente (n° 7) a été traitée
par 5-fluoro-uracile et cyclosphosphamide. Le nombre de cures variait
de 1 à 12.
Toutes les patientes sauf 1 (n° 1) ont eu une radiothérapie
locorégionale adjuvante. L'irradiation concernait le champ thoracique
seul ou associé aux chaînes ganglionnaires. Deux patientes
(nos 2 et 9), non ménopausées, ont eu de plus
une castration par radiothérapie.
Le traitement hormonal par tamoxifène concerne tous les cas.
Ces patientes ont toutes été traitées à la
dose de 20 mg/jour en 1 ou 2 prises. Cette hormonothérapie a été
débutée dans les semaines qui ont suivi la chirurgie. Dans
les dossiers médicaux, aucun problème d'intolérance
ou d'effet secondaire n'a été noté. Seule la patiente
n° 1 a présenté plusieurs particularités. En
effet, le traitement a débuté 3 ans après la chirurgie
pour élévation de l'antigène carcinoembryonnaire.
Mal tolérée, avec présence de nausées, la
posologie a été diminuée à 10 mg/jour puis
le traitement a été arrêté par la patiente
et repris quelques mois après à raison de 20 mg/jour. Avant
le diagnostic du cancer de l'endomètre, les durées de traitement
par tamoxifène sont variables allant de 7 mois à 9 ans et
7 mois (médiane : 5 ans ; moyenne : 5,4 ans) et les doses totales
cumulées varient de 4,2 g à 64,2 g. Ces données sont
précisées dans le tableau
II. Pour les patientes nos 5, 6, 9 et 11, le tamoxifène
a été arrêté avant le diagnostic du cancer
de l'endomètre avec un délai d'environ 1,5 an à plus
de 9 ans. Pour 2 patientes, le traitement par tamoxifène a été
arrêté 1 mois après le diagnostic de la pathologie
endométriale néoplasique (nos 2 et 8).
Cancer de l'endomètre
Entre le cancer du sein et le diagnostic du cancer de l'endomètre,
3 patientes ont présenté des événements notables.
Le cas n° 1 a subi une hystérectomie pour métrorragies
à répétition en période périménopausique,
avec découverte de polypes endométriaux avant de faire un
cancer sur la collerette d'hystérectomie. La patiente n° 5
a eu 2 curetages pour métrorragies sans cellules cancéreuses.
Le cas n° 7 a présenté un deuxième cancer du
sein (colloïde mucipare) et le cas n° 9 a eu des métastases
vertébrales traitées par médroxyprogestérone
avec arrêt du tamoxifène.
L'intervalle entre le cancer du sein et le cancer de l'endomètre
est variable, et va de 8 mois à environ 13 ans et 1 mois avec une
médiane de 7 ans et 3 mois et une moyenne de 7 ans et 4 mois. L'âge
au moment du diagnostic va de 52 à 84 ans.
Toutes les patientes ont présenté une symptomatologie
qui a orienté vers une pathologie utérine. La plainte fonctionnelle
la plus fréquente était la présence de métrorragies
pour 7 patientes, mais d'autres problèmes ont aussi été
signalés tels que des douleurs pelviennes, des troubles urinaires
(incontinence, dysurie) ou encore une constipation. Par ailleurs, toutes
les patientes étaient ménopausées au moment de ce
diagnostic.
Dans cette série, nous avons pu observer 5 tumeurs avec au moins
une composante sarcomateuse dont 3 (nos 4, 6 et 11) carcinosarcomes
affirmés (mulléroblastomes), 1 léiomyosarcome (n°
2) et 1 sarcome du chorion cytogène (n° 5). Un quatrième
mulléroblastome (n° 10) a été identifié
lors du curetage massif mais l'analyse du produit résiduel de l'hystérectomie
n'a révélé qu'un adénocarcinome bien différencié.
Enfin, les 5 derniers cas sont des adénocarcinomes soit papillaires
(no 9), soit tubulo-acineux (n° 1), soit peu (n°
8) ou bien différenciés (n° 7) ou encore sans autre
précision (n° 3).
Les différents traitements sont résumés dans le
tableau III. Huit patientes
ont subi une hystérectomie au moment du diagnostic, soit comme
seul traitement (nos 5, 6, 7 et 11), soit associée à
une radiothérapie adjuvante (n° 4) ou au tamoxifène
seul (n° 10) ou encore au tamoxifène plus radiothérapie
(nos 3 et 9). Le cas n° 1 avait déjà été
hystérectomisé 3 ans auparavant ; son traitement a consisté
en une exérèse de la tumeur associée à une
curiethérapie, une radiation pelvienne et au maintien du tamoxifène.
Les 2 dernières patientes ont été traitées
par radio- et curie-
thérapie associées à une chimiothérapie (n°
2) ou suivies d'une laparotomie exploratrice (n° 8).
Suivi et évolution (tableau
III)
Trois patientes ont présenté un troisième cancer,
soit avant le cancer de l'endomètre pour le cas n° 7 avec
un carcinome mammaire, soit après pour le cas n° 1 (cancer
des ovaires) et le cas n° 9 (adénocarcinome rectal). Ces 3
patientes étaient encore en vie à la date des dernières
nouvelles.
À notre connaissance, 7 patientes sont décédées,
avec une survie allant de 4 mois à 2 ans et 4 mois après
le cancer de l'endomètre et de 2 ans et 8 mois à 13 ans
et 4 mois après le diagnostic du cancer du sein. Pour les autres
patientes, la survie varie d'au moins 4,5 ans à au moins 15 ans.
Discussion
La survie globale après cancer du sein est bonne avec
1 seul cas de deuxième cancer du sein. Plusieurs patientes ont
présenté une pathologie endométriale bénigne
telle qu'hypertrophie endométriale, myome ou polype avant le diagnostic
du cancer de l'endomètre. Les doses et les durées de prescription
du tamoxifène sont variables ; toutefois plus de la moitié
des patientes de cette série ont été traitées
pendant 5 ans ou plus. Trois patientes ont présenté un troisième
cancer et 5 sont décédées moins de 2 ans après
le diagnostic du cancer de l'endomètre. Parmi les 3 patientes non
ménopausées au moment du diagnostic du cancer du sein, nous
notons 1 léiomyosarcome à 52 ans et 2 cas de troisième
cancer. La patiente ayant présenté le cancer du tractus
digestif a eu une castration par radiothérapie, contrairement à
celle qui a eu un cancer des ovaires.
Le tamoxifène n'a plus à faire ses preuves dans le traitement
du cancer du sein métastasique et hormonodépendant de la
femme ménopausée et comme traitement adjuvant de la maladie.
Cet agent thérapeutique endocrinien a, en effet, des résultats
notables au niveau non seulement de la survie sans récurrence de
la maladie et de la survie globale, mais aussi dans la prévention
de la survenue d'un cancer du sein controlatéral (EBCTCG, 1992).
Depuis le milieu des années quatre-vingt, le tamoxifène
appartient à l'arsenal thérapeutique des tumeurs cancéreuses
mammaires. Il est devenu un des traitements de choix pour cette pathologie
et est actuellement, pour l'Organisation mondiale de la santé,
un médicament essentiel de la chimio-
thérapie du cancer du sein (WHO, 1985). Cependant, l'association
entre traitement par tamoxifène et survenue de cancer de l'endomètre
chez la femme est maintenant reconnue (IARC, 1996). D'abord suspectée
devant le nombre de rapport de cas et de séries de cas, cette association
a été établie à partir des données
à long terme d'essais randomisés conduits aux États-Unis
(Fisher et al., 1994) et dans le nord de l'Europe (Rutqvist et
al., 1995), et de plusieurs études cas-témoins (Hardel,
1988a ; 1988b ; 1990 ; Sasco, 1996 ; Sasco et al., 1995b, van Leeuwen
et al., 1994). Seule une étude cas-témoin américaine
ne retrouve pas cette association, avec toutefois une durée moyenne
de traitement inférieure à 2 ans (Cook et al., 1995).
Le risque relatif de développer un cancer de l'endomètre
après traitement par tamoxifène est d'environ 1,3 d'après
les résultats des investigations épidémiologiques
les plus récentes. Il faut cependant noter que ce risque a été
évalué à 3 ou plus pour une durée de traitement
supérieure à 5 ans avec une tendance significative selon
la durée dans 2 études (Sasco et al., 1995b ; 1996
; van Leeuwen et al., 1994), et atteint des valeurs encore plus
élevées lors de la prescription de tamoxifène à
des femmes non ménopausées (Sasco, 1996). La carcinogénicité
de ce produit est de plus appuyée par des résultats qui
proviennent d'expérimentations réalisées in vitro
et in vivo (Sasco, 1994), données qui concernent surtout
le foie (Pathak et Bodell, 1994 ; Vancutsem et al., 1994).
Nos connaissances sur les mécanismes cancérogènes
du tamoxifène sont encore au stade d'hypothèses. Leur transposition
clinique reste controversée et débattue (Saez et Sasco,
1995). Un des mécanismes potentiels est représenté
par les propriétés partiellement œstrogéniques
de la molécule. En effet, le tamoxifène peut agir, selon
l'organe et à des degrés variables, comme agoniste ou antagoniste
des œstrogènes. Dans une espèce donnée, cette
activité est non seulement modulée par le microenvironnement
hormonal local (Furr et Jordan, 1984) mais aussi influencée par
le statut ménopausique. Le tamoxifène peut agir comme un
antiœstrogène sur la croissance des cellules endométriales
du fait de sa capacité à occuper, de manière compétitive,
les récepteurs aux œstrogènes. Cependant, lorsque l'environnement
est pauvre en œstrogènes, comme lors de la ménopause,
cette molécule peut avoir une action œstrogénique au
niveau de ces mêmes récepteurs (Saez, 1989). Par ailleurs,
le tamoxifène peut stimuler la croissance de certaines lignées
cellulaires cancéreuses endométriales tout en inhibant celle
des cellules tumorales mammaires chez la souris athymique (Gottardis
et al., 1988). Chez la femme préménopausée, il
stimule directement la stéroïdogenèse avec pour conséquence
une augmentation significative des concentrations en œstrogènes
et progestérone (De Muylder et al., 1991), alors que les
taux de gonadotrophines restent dans des valeurs normales ou ne sont que
légèrement augmentés (Manni et Pearson, 1980 ; Terada
et al., 1993). Cette augmentation de la production d'œstradiol
pourrait jouer un rôle délétère au moins à
2 niveaux, tout d'abord sur l'endomètre en favorisant le développement
de cancer et ensuite sur les ovaires. L'induction de tumeurs bénignes
ou malignes ovariennes par une stimulation continue des ovaires est une
hypothèse qui a déjà été soulevée
(Spicer et al., 1991). À l'heure actuelle, aucune association
entre tamoxifène et tumeur de l'ovaire n'est démontrée,
mais la question demeure. Dans une étude récente, 16 femmes
parmi 175 patientes traitées par tamoxifène pour cancer
du sein ont eu une hystérectomie avec ovariectomie et parmi elles
10 (62,5 %) avaient des tumeurs ovariennes (Cohen et al., 1996).
Dans notre série, la patiente n° 1 a présenté
un cancer ovarien bilatéral. Elle a reçu, comme seul traitement
hormonal, du tamoxifène pendant plus de 10 ans dont plusieurs années
en période de pré- et périménopause. Un mécanisme
étiologique possible de ce processus néoplasique pourrait
s'expliquer par une stimulation des ovaires par le tamoxifène,
stimulation hormonale non contrebalancée.
L'hypothèse d'une action de type œstrogénique du
tamoxifène sur l'appareil génital féminin est supportée
par de nombreuses publications. En effet, soit une hyperplasie endométriale
(De Muylder et al., 1991 ; Gal et al., 1991 ; Lahti et
al., 1993 ; Rudigoz, 1994 ; Seoud et al., 1993), soit une œstrogénisation
de l'épithélium vaginal (Gal et al., 1991 ; Lahti
et al., 1993 ; Seoud et al., 1993), soit des polypes endocervicaux
ou endométriaux (Corley et al., 1992 ; De Muylder et
al., 1991 ; Ismail, 1994 ; Neven et al., 1990 ; Nuovo et
al., 1989 ; Seoud et al., 1993), soit des léiomyomes
(Boudouris et al., 1989 ; Dilts et al., 1992 ; Leo et
al., 1994) ainsi que des carcinomes de l'endomètre ou
encore des sarcomes ont été observés chez des femmes
sous tamoxifène (Fornander et al., 1989 ; Seoud et al.,
1993), modifications que nous avons relevé dans notre série
de cas. L'activité œstrogénique du tamoxifène
a été mise en évidence par la réactivation
de foyers d'endométriose, œstrogéno-dépendants
pour leur croissance, chez des femmes ménopausées traitées
par cette molécule (Buckley, 1990 ; Cano et al., 1989 ;
Cohen et al., 1994 ; Hajjar et al., 1993 ; Morgan et
al., 1994). Il a aussi été démontré que
des localisations ectopiques de tissu endométrial peuvent subir
une transformation maligne sous l'action d'influences hormonales (Brooks
et Wheeler, 1977). Le tamoxifène pourrait agir de façon
similaire du fait de ses activités hormonales. En effet, au moins
2 articles ont récemment rapporté le développement
d'endométriose et de carcinome endométrioïde sous ou
après traitement par tamoxifène chez des femmes ménopausées
(Bardi et al., 1994 ; Cohen et al., 1994). Le tamoxifène
pourrait donc être cancérogène de par ses propriétés
partiellement œstrogéniques, comme n'importe quelle autre
source de stimulation de type œstrogénique non contrebalancée
(Ziel et Finkle, 1975). Il faut néanmoins préciser qu'il
est généralement admis que les cancers endométriaux
induits secondairement par des œstrogènes sont habituellement
de faible grade, de stade peu avancé et peu invasifs. Ces cancers
sont communément de traitement aisé et de bon pronostic.
Cet état de fait est partiellement en contradiction avec les résultats
de plusieurs études où une fréquence élevée
de cancers de haut grade (Andersson et al., 1992 ; Fornander
et al., 1993) ou de formes histologiques particulières de cancer
de l'endomètre a été observée après
traitement par tamoxifène (Magriples et al., 1993 ; Malfetano,
1990 ; Silva et al., 1994). Notre série est caractérisée
par la survenue de formes histologiques particulières de cancer
de l'endomètre, ou de progression agressive de la maladie avec
une haute proportion de récurrence loco-régionale après
un court délai. Plus de la moitié des cas ont eu une survie
inférieure à 2 ans (médiane : 14 mois, moyenne :
15 mois). Des résultats similaires ont été rapportés
dans l'étude danoise où une survie moyenne observée
après diagnostic du cancer de l'endomètre sous traitement
par tamoxifène était seulement de 2,2 ans (Andersson
et al., 1991). De plus, 2 études rétrospectives (Magriples
et al., 1993 ; Silva et al., 1994) rapportent une tendance
élevée chez les utilisatrices de tamoxifène pour
traitement d'un carcinome mammaire à développer une tumeur
de l'endomètre de haut grade avec des caractéristiques histologiques
particulières comparées aux groupes de contrôle sans
tamoxifène. Les formes histologiques comprenaient des carcinomes
séreux ou à cellules claires, des tumeurs mullériennes
et des léiomyosarcomes. Si une relation de cause à effet
entre traitement par tamoxifène et survenue de ces formes histologiques
rares de cancer de l'endomètre reste encore spéculative,
elle n'est pas à écarter. Des études de type cas-témoins
basées sur des populations incluant un nombre suffisant de chaque
type histologique sont requises dans le futur pour clarifier cette éventuelle
association. Si une relation causale était démontrée,
la carcinogénicité du tamoxifène pourrait être
reliée à des mécanismes coexistants à son
activité partiellement œstrogénique ou à d'autres
mécanismes d'action. Les études sur cultures cellulaires
fournissent des indices sur les mécanismes hormono-dépendants
du tamoxifène. En effet, une expérience a démontré
une stimulation dose-dépendante, par cette molécule, de
la croissance de cellules humaines de cancer de l'endomètre (Anzai
et al., 1989). La stimulation par l'œstradiol était moins
importante et sur une variante de cette lignée de cellules cancéreuses
seul le tamoxifène pouvait promouvoir la croissance cellulaire.
Le caractère génotoxique du tamoxifène a été
évoqué devant sa capacité à former des adduits
à l'ADN. Ces propriétés ont fourni une autre voie
pour expliquer les mécanismes de son action carcinogène
dans l'espèce humaine. Les données expérimentales
actuelles sur l'activité génotoxique du tamoxifène
concernent le foie (Hard et al., 1993 ; Williams et al., 1993)
et à un moindre degré le poumon et les reins (Randerath
et al., 1994). Dans les conditions d'études in vitro et
in vivo chez le rat, la formation d'adduits hépatiques résulte
de l'activation des microsomes hépatiques (Pathak et Bodell, 1994).
Ce type d'activation a aussi été observé in vitro
sur des hépatocytes humains (Mani et al., 1994) avec
toutefois un taux d'activité métabolique moindre par rapport
à celui observé chez le rat (Lim et al., 1994). Jusqu'ici,
il y a peu d'évidence que le tamoxifène augmente le risque
de développer un cancer hépatique chez la femme. Cependant,
ces résultats ne sont peut-être que faussement rassurants
du fait tout d'abord de la latence prolongée de 20 ans environ
pour développer un cancer hépatique chez l'homme, le tamoxifène
n'ayant pas été utilisé depuis suffisamment longtemps
pour établir son innocuité à long terme. En outre,
il y a probablement une sous-évaluation de l'incidence des tumeurs
hépatiques primitives chez les femmes ayant eu auparavant un cancer
du sein et recevant ou non du tamoxifène, les biopsies n'étant
pas réalisées systématiquement devant la découverte
d'images hépatiques le plus souvent considérées comme
métastases du cancer du sein.
Pour conclure, les médecins doivent être informés
des propriétés carcinogènes du tamoxifène
pour l'endomètre. Pour prévenir la survenue de cancers endométriaux,
il a été proposé d'associer au tamoxifène
un progestatif afin de contrebalancer son activité partiellement
œstrogénique ; cependant, cette association ne serait pas
sans danger pour l'évolution du cancer du sein selon certains auteurs
(Jose et al., 1995). Par ailleurs, il n'est pas encore possible
de distinguer un sous-groupe de femmes avec une susceptibilité
particulière de développer un cancer de l'endomètre.
Ainsi il est fortement conseillé de réaliser un examen minutieux
gynécologique avec des prélèvements endométriaux
avant tout traitement par tamoxifène. Ses indications doivent être
minutieusement pesées pour les femmes préménopausées.
Durant le traitement, une stratégie de surveillance adéquate
doit être mise en place afin de diagnostiquer le plus tôt
possible la survenue de complications. Cependant, la technique de dépistage
la plus appropriée et sa fréquence restent à déterminer.
L'échographie endovaginale représente un moyen non invasif
de visualiser les lésions endométriales. Cette méthode
est limitée tout d'abord à cause de la difficulté
d'interprétation de certains aspects échographiques particuliers
sous tamoxifène qui peuvent prêter à confusion et
ensuite parce qu'elle ne permet pas de distinguer les lésions bénignes
des malignes (Anteby et al., 1992 ; Cohen et al., 1993 ;
Goldstein, 1994 ; Touraine et al., 1995). Les biopsies endométriales,
quant à elles, peuvent omettre des lésions malignes et les
prélèvements peuvent être insuffisants. L'hystéroscopie
avec biopsie est plus précise comme méthode d'investigation
et de diagnostic, mais elle demeure un moyen invasif et n'est pas toujours
acceptée facilement par les patientes comme méthode de dépistage.
Toutefois, en l'absence de stratégie actuelle spécifique
de dépistage, toutes les femmes recevant du tamoxifène doivent
avoir un suivi régulier et une démarche diagnostique doit
être entreprise rapidement en présence de symptômes
gynécologiques suspects, voire urinaires ou digestifs. Finalement,
la prophylaxie du cancer du sein par tamoxifène doit être
considérée à l'heure actuelle comme imprudente, en
dehors d'essais cliniques bien planifiés et bien suivis. Le faible
risque de développer secondairement un cancer de l'endomètre
paraît justifié dans le cadre d'un traitement pour cancer
du sein qui demeure une maladie dont le pronostic reste sévère.
Devant son efficacité démontrée dans le contrôle
de la maladie, les bénéfices cliniques dépassent
le risque de cancer de l'endomètre. D'un autre côté,
ce risque ne semble pas acceptable dans le domaine de la prévention
pour des femmes a priori saines.
Patientes et méthodes
Sélection des patientes
Cette série de cas comporte 11 patientes. Sept cas ont été
sélectionnés à partir des données d'une étude
cas-témoins dont l'objectif était d'évaluer le risque
relatif lié à la prise d'un traitement par tamoxifène
sur l'apparition d'un cancer de l'endomètre chez des femmes ayant
présenté auparavant un cancer du sein. La sélection
des cas décrite lors d'une précédente publication
ne sera pas reprise ici (Sasco et al., 1995b ; 1996). Pour le présent
article, 7 des 23 patientes présélectionnées à
Lyon ont été choisies du fait des particularités
de leur histoire clinique. Quatre autres cas, dont 3 patientes lyonnaises
non incluses dans l'étude précédemment citée
du fait des critères de sélection (délai d'apparition
du cancer de l'endomètre inférieur à 1 an (2 cas),
hystérectomie subtotale préalable (1 cas)) et 1 patiente
d'une autre région, ont été ajoutés à
cette série.
Les critères de sélection de notre série de cas
comprenaient un traitement du cancer du sein par tamoxifène ainsi
qu'une forme histologique particulière ou une évolution
agressive du cancer de l'endomètre, ou encore l'existence d'un
troisième cancer en plus du sein et de l'endomètre.
Recueil des données
Les données cliniques ont été collectées
par une seule personne (R. Ah-Song), sauf pour le 11e cas.
Les dossiers ont été étudiés sur place dans
les différents services concernés. Les données, concernant
les antécédents familiaux et personnels tels que la vie
reproductive, les cancers du sein et de l'endomètre (diagnostic,
histologie, traitement, évolution), éventuellement un autre
cancer et enfin le suivi de ces patientes, ont été recueillies
avec un souci d'exhaustivité.
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