Chimiothérapie d'induction et préservation laryngée : qu'en est-il en pratique ?

ARTICLE

Les cancers évolués du larynx et du pharynx sont habituellement traités en associant la chirurgie radicale (laryngectomie totale) et la radiothérapie postopératoire. Durant ces dernières décennies, malgré l'évolution des techniques d'imagerie, de radiothérapie, d'anesthésie, de chirurgie, le pronostic des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) initialement accessibles à une prise en charge chirurgicale n'a pas été modifié. De ce fait, avec l'apparition de protocoles de chimiothérapie actifs dans les cancers des VADS, une approche fonctionnelle de la prise en charge de ces cancers a été développée [1-5]. L'association cisplatine-5-fluoro-uracile (5FU) est considérée comme l'association thérapeutique de choix dans la prise en charge des patients non prétraités et porteurs d'un carcinome épidermoïde des VADS [6]. L'administration en continu du 5FU a montré sa supériorité par rapport à l'administration en bolus [7]. Avec ce protocole, les résultats en termes de réponse complète et partielle sont élevés (80 à 98 %) [2, 3]. Le concept d'une corrélation forte entre la chimiosensibilité et la radiosensibilité a, peu à peu, émergé [8]. Ainsi, aux États-Unis [3] et en Europe [4, 9], des équipes ont conduit des essais de préservation laryngée avec des résultats intéressants. La chimiothérapie première, si elle ne modifie pas le pronostic de la maladie cancéreuse, permet la conservation laryngée dans plus de 1 cas sur 2 [10]. De nombreux patients ont bénéficié des études de préservation laryngée. Dans notre département, d'autres patients ont pu bénéficier de ces stratégies en dehors d'essais randomisés. Les résultats obtenus en pratique quotidienne sont généralement moins bons que ceux retrouvés lors des essais cliniques. Les principaux arguments avancés pour justifier ces différences sont la moindre sélection des patients, la surveillance moins drastique. Nous avons regardé et analysé 10 années de préservation laryngée au centre Oscar-Lambret. Nous présentons les résultats comparés de tous les patients ayant bénéficié, dans le département de cancérologie cervico-faciale, d'une chimiothérapie d'induction dans un but de préservation laryngée, que les patients aient été inclus ou non dans des essais randomisés. Nous avons donc conduit une étude rétrospective afin de savoir si les résultats des essais randomisés étaient retrouvés, au sein de notre institution, lors de l'utilisation des mêmes protocoles hors essai.

Résultats

Cent huit patients étaient évaluables pour cette étude. Cinquante-deux ont été inclus dans des études randomisées (groupe 1) tandis que 56 (groupe 2) ont bénéficié d'une chimiothérapie d'induction hors essai dans un but de préservation laryngée. L'âge médian des patients était de 56 ans (37-68) et 53 ans (31-70) respectivement pour les groupes 1 et 2, sans différence statistiquement significative. Il n'existait pas de différence significative entre les groupes pour le sex-ratio, le statut ganglionnaire ou métastatique. En revanche, il existait une différence significative entre les groupes avec une fréquence plus grande de localisation laryngée dans le groupe 2 (31 versus 17 ; p = 0,03). Globalement, la répartition TNM n'a pas été différente entre les deux groupes à l'exception des adénopathies bilatérales plus fréquentes dans le groupe 2 (13 versus 2 ; p = 0,007), expliquant également la différence dans la répartition par stade (p = 0,02) observée entre les deux groupes (tableau I).

La majorité des patients présentait au moins une affection co-morbide au moment du diagnostic. Il n'existait pas de différence significative entre les deux groupes, à l'exception de la broncho-pneumopathie chronique obstructive plus fréquente dans le groupe 2 (tableau II). Il n'existait pas de différence entre les groupes concernant la consommation quotidienne d'alcool pur.

Les prises en charge thérapeutiques n'ont pas été statistiquement différentes entre les deux groupes. La chimiothérapie suivie de radiothérapie a été réalisée 29 fois dans chaque groupe tandis que la chimiothérapie seule a été réalisée une fois dans le groupe 1 et trois fois dans le groupe 2. Des effets secondaires liés à la chimiothérapie ont été observés dans les deux groupes. Les effets secondaires majeurs concernaient des atteintes de grade III ou IV hématologique, digestive, neurologique ou cardiaque. La seule différence statistiquement significative observée entre les groupes a concerné la toxicité hématologique de grade III et IV après le second cycle (0 patient dans le groupe 1 versus 8 dans le groupe 2 ; p = 0,02). Les deuxième et troisième cycles ont été reportés d'une semaine respectivement dans 13 et 14 cas sans différence significative entre les groupes. La chimiothérapie a été interrompue dans 9 cas après le premier cycle (respectivement 4 et 5 cas pour les groupes 1 et 2) et après le second cycle dans 23 cas (respectivement 13 et 10 cas pour les groupes 1 et 2).

La réponse à la chimiothérapie a été répartie entre les groupes 1 et 2 comme suit : réponse complète dans 23 et 21 cas respectivement, réponse partielle dans 16 et 21 cas, pas de réponse dans 12 et 10 cas et progression dans 1 et 2 cas. La différence entre les groupes n'était pas statistiquement significative (p = 0,72). La réponse ganglionnaire à la chimiothérapie (si évaluable) a été répartie comme suit entre les groupes 1 et 2 : réponse complète dans 13 et 5 cas respectivement, réponse partielle dans 12 et 19 cas, pas de réponse dans 6 et 8 cas et progression pour 2 cas dans chaque groupe. Nous avons observé une différence statistiquement significative entre les deux groupes pour les réponses complètes au niveau des adénopathies (p = 0,045).

Un traitement chirurgical a été réalisé dans 46 cas sans différence entre les groupes. Les complications postopératoires (fistules, infection du site opératoire, hémorragie, décès postopératoire) sont survenues dans 16 cas (4 et 12 cas respectivement dans les groupes 1 et 2) sans différence statistiquement significative.

La majorité des patients (102/108) a reçu une radiothérapie, soit postopératoire, soit après chimiothérapie. Quatre patients (1 du groupe 1 et 3 du groupe 2) n'ont pas reçu de traitement après chimiothérapie soit en raison d'un décès après le premier cycle (2 patients du groupe 2), soit à cause d'un refus du patient de tout traitement supplémentaire (2 cas).

La radiothérapie a été réalisée après chimiothérapie respectivement dans les groupes 1 et 2 dans 35 et 39 cas et après chirurgie dans 15 et 13 cas. Les effets secondaires liés à la radiothérapie ont été retrouvés dans 38 et 41 cas respectivement dans les groupes 1 et 2. La radiothérapie a été interrompue moins d'une semaine dans 7 cas et plus d'une semaine dans 1 cas dans le groupe 1. Dans le groupe 2, elle a été interrompue moins d'une semaine dans 10 cas et plus d'une semaine dans 2 cas. De plus, elle a dû être interrompue définitivement dans 2 et 1 cas respectivement dans les groupes 1 et 2.

Après le traitement initial, il n'existait pas de différence statistique entre les groupes en termes de réponse complète (respectivement 88,2 % et 78 % ; p = 0,27).

À la date de point (suivi médian = 3 ans ; 0-12), 29 patients étaient en vie non évolutifs (14 du groupe 1 et 15 du groupe 2) et 2 étaient en vie évolutifs dans le groupe 2. Le suivi médian des patients vivants étaient, à la date de point, de 5,5 ans (1,3-12). Dans le groupe 1, 71,4 % (10/14) des patients vivants avaient un larynx fonctionnel (pas d'évolution tumorale, pas de sonde d'alimentation, pas de trachéotomie) et dans le groupe 2, 70,6 % (12/17) des patients vivants avaient un larynx fonctionnel.

Le taux global de préservation laryngée était de 67,3 % (35/52) dans le groupe 1 et de 66 % (37/56) dans le groupe 2. La préservation laryngée fonctionnelle était de 55,8 % (29/52) dans le groupe 1 et de 53,6 % (30/56) dans le groupe 2.

La survie globale des 108 patients était de 81,5 % à 1 an, 49,6 % à 3 ans et 35,5 % à 5 ans avec une survie médiane de 3 ans. La survie globale a été étudiée en fonction du groupe initial d'appartenance et de la réponse à la chimiothérapie. Les résultats sont exposés dans le tableau III dans lequel la réponse complète tient compte de la réponse tumorale et de la réponse ganglionnaire si ce critère était évaluable. Une analyse identique a été réalisée en fonction des résultats après traitement (initial et de rattrapage) dont les résultats sont reportés dans le tableau IV.

Quel que soit le groupe initial d'appartenance, les causes de décès ont fréquemment été en relation avec soit le cancer initial, soit un second cancer comme reporté dans le tableau V.

Certains paramètres ont une influence sur la survie globale tels que la classification tumorale initiale, la réponse à la chimiothérapie, la rupture capsulaire et la réponse finale au traitement (tableau VI). D'autres paramètres étaient à la limite de la significativité statistique, comme la consommation d'alcool pur et l'index de Karnofsky.

Discussion

La préservation laryngée a été le sujet le plus abondamment traité à la fin du xx^e siècle en cancérologie cervico-faciale [1-4, 8, 11-13]. Cet engouement est survenu depuis l'apparition des sels de platine dans les protocoles de chimiothérapie pour la prise en charge des cancers cervico-faciaux [14]. De plus, l'amélioration de l'imagerie, le développement des lambeaux en chirurgie, les modifications des protocoles de radiothérapie, le développement des protocoles de chimio-radiothérapie n'ont pas suffisamment modifié le contrôle des carcinomes épidermoïdes du pharyngo-larynx, ce qui a incité les médecins à proposer des stratégies de préservation laryngée [3]. De la même façon, en Europe, le groupe tête et cou de l'EORTC a proposé et réalisé au début des années 1990 une étude randomisée de préservation laryngée dans le traitement des cancers du sinus piriforme [4]. En France, le Groupe d'étude des tumeurs de la tête et du cou (Gettec) [12] a conduit une étude randomisée de préservation laryngée pour les patients porteurs d'un carcinome épidermoïde laryngé classé T3. Dans cette étude, contrairement à ce qui avait été observé dans les essais précédents, les patients traités par chimiothérapie d'induction avaient une moins bonne survie globale et une survie sans récidive plus courte que les patients du bras chirurgical, mais ces résultats ont été obtenus avec un nombre restreint de patients. Dans les autres études, les auteurs ont retrouvé le même taux de contrôle de la maladie, quel que soit le protocole utilisé, avec près de la moitié des larynx préservés dans le bras chimiothérapie. Cependant, le contrôle loco-régional, dans le bras chimiothérapie, a été obtenu avec des patients ayant bénéficié d'une laryngectomie de rattrapage. À la lumière de nombreuses publications sur le sujet, il semblait qu'une approche de préservation laryngée était envisageable si certaines conditions étaient respectées (équipes entraînées, cas sélectionnés, essais randomisés). Toutefois, il apparaissait également souhaitable de savoir si l'application au quotidien de ces protocoles était possible. Notre étude rétrospective a montré que, dans des cas sélectionnés, la préservation laryngée pouvait être proposée avec des résultats satisfaisants même en l'absence d'essai ouvert disponible. Habituellement, le transfert des protocoles des études randomisées à la pratique quotidienne entraîne une modification des résultats avec, généralement, des résultats moins satisfaisants en pratique quotidienne. Ces différences observées sont le plus souvent multi-factorielles. Les principales raisons avancées sont : la moindre sélection des patients (plus grande hétérogénéité), le moindre respect des critères d'exclusion initialement avancés, une surveillance des patients moins drastique. Les résultats de notre étude montrent toutefois que, pris en charge dans des institutions habituées aux protocoles de préservation laryngée, ceux-ci sont réalisables en pratique quotidienne sans modifier de façon importante les résultats obtenus dans les études randomisées. Les patients ayant bénéficié de ces protocoles hors étude ont tous fait l'objet d'une certaine sélection proche de celle réalisée pour les patients inclus dans des études randomisées.

Quel que soit le groupe d'appartenance initial, le taux de préservation laryngée obtenu a été quasiment le même (près de deux patients sur trois), équivalent aux résultats des études randomisées antérieurement publiées [3, 4]. Un résultat encore plus intéressant et rarement noté dans les publications est le taux de préservation laryngée avec un larynx fonctionnel. Des taux supérieurs à 50 % (53,6 % dans le groupe 2 et 55,8 % dans le groupe 1) ont été obtenus sur l'ensemble de la population étudiée. Cela correspond, lorsque la préservation laryngée a pu être réalisée, à près de 4 patients sur 5 avec un larynx fonctionnel. Ces résultats, comme cela a été montré dans les études précédentes, ne modifient pas le contrôle de la maladie cancéreuse. Afin d'essayer d'améliorer ce pronostic carcinologique, il apparaît souhaitable de poursuivre les investigations dans le traitement des carcinomes épidermoïdes avancés opérables du pharyngo-larynx en modifiant les protocoles de préservation laryngée (association chimiothérapie-radiothérapie, modification du fractionnement de radiothérapie...) [9, 15-19]. Afin d'obtenir une évaluation satisfaisante, ces protocoles doivent être réalisés dans le cadre d'essais randomisés bien conduits en utilisant comme standard de référence ceux ayant fait leur preuve.

La réponse à la chimiothérapie a été corrélée à une meilleure survie globale chez les répondeurs complets par rapport aux répondeurs partiels. Si la réponse tumorale semble avoir une influence statistique sur la survie globale (p = 0,013), la réponse globale (tumeur et ganglion) à la chimiothérapie a un impact statistiquement significatif (p = 0,006) sur la survie globale des patients. La réponse complète à la chimiothérapie semble constituer un facteur de bon pronostic sur la survie globale des patients. La réponse complète à l'ensemble du traitement représente également un facteur de bon pronostic sur la survie globale (p = 0,001). À l'inverse, et ce quel que soit le groupe initial d'appartenance, la réponse partielle est un facteur de mauvais pronostic sur la survie globale (tableau III).

Les médiocres résultats obtenus dans le groupe des répondeurs partiels doivent inciter les praticiens à re-évaluer les stratégies thérapeutiques. Les protocoles actuellement en cours d'évaluation (chimio-radiothérapie concomitante) dans les stratégies de préservation laryngée pourront peut-être apporter une réponse sur leur intérêt en termes de réponse tumorale et de survie globale. D'autres voies pourraient être explorées soit dans le domaine thérapeutique, soit dans le domaine fonctionnel. Dans le domaine thérapeutique, l'intensification de traitements associant chirurgie large d'exérèse et chimio-radiothérapie concomitante postopératoire pourrait apporter, comme cela a récemment été mis en évidence dans un essai randomisé prospectif [20], une amélioration significative du contrôle local et de la survie globale. Dans le domaine fonctionnel, les répondeurs partiels ayant une survie globale médiocre, les choix thérapeutiques pourraient s'orienter vers des protocoles conservateurs de l'organe afin de privilégier la qualité de vie. Cette attitude est admissible si les thérapeutiques conservatrices permettent des taux de contrôle locorégional statistiquement semblables à ceux des thérapeutiques protocolaires.

À la lecture de la littérature, d'autres éléments devront être pris en considération dans ces stratégies de préservation laryngée. Les coûts économiques de ces stratégies sont en cours d'évaluation et devront prochainement intégrer l'implication de la chimiothérapie dans les infections du site opératoire [21], en termes de morbidité et de coût. Dans l'attente, les chirurgiens cervico-faciaux devront être prudents et prendre toutes les dispositions nécessaires pour limiter le risque d'infection du site opératoire après chimiothérapie.

Matériel et méthodes

De mai 1986 à décembre 1995, 114 patients porteurs d'un carcinome épidermoïde du larynx ou de l'hypopharynx ont été traités par chimiothérapie première. Tous ces patients présentaient une tumeur unique et n'avaient pas d'antécédent carcinologique. Six patients porteurs de tumeurs étendues à la bouche de l'œsophage ont été exclus de cette analyse. Tous les patients étaient porteurs d'une tumeur accessible à une prise en charge chirurgicale à visée curative mais nécessitant une laryngectomie totale. Aucun, lors du bilan initial, n'était porteur de métastase viscérale détectable. Les 108 patients évalués ont été séparés en deux groupes selon leur prise en charge initiale (essai thérapeutique ou hors essai). Le premier groupe était constitué de 52 patients inclus dans des essais randomisés dans le cadre de la préservation laryngée. Le second groupe était constitué de 56 patients ayant bénéficié d'un protocole de préservation laryngée hors essai. Les raisons de non-inclusion étaient multiples (pas d'essai en cours pour certaines localisations au moment du diagnostic dans 28 cas, refus du patient d'être inclus ou refus de la chirurgie radicale dans 3 cas, critère d'exclusion pour un essai clinique dans 22 cas et nécessité de remplacer le cisplatyl par le paraplatine dans 3 cas) (tableau VII).

Tous les patients ont bénéficié, avant traitement, d'une panendoscopie sous anesthésie générale par un chirurgien cervico-facial confirmé, la trachéo-bronchoscopie étant réalisée à la discrétion des opérateurs. La radiographie thoracique et le scanner cervico-facial étaient systématiques.

La classification tumorale a été réalisée en accord avec les recommandations de l'Union internationale contre le cancer (UICC) de 1992. L'évaluation de la réponse à la chimiothérapie a été réalisée après examen clinique et tomodensitométrique et, si nécessaire, panendoscopie sous anesthésie générale. Les réponses à la chimiothérapie ont été classées comme suit :

­ réponse complète (RC) : disparition complète de la tumeur et mobilité normale des cordes vocales,

­ réponse partielle (RP) : régression du volume initial tumoral de plus de 50 %,

­ absence de réponse (RN) : régression de moins de 50 % tumorale ou progression inférieure à 25 %,

­ progression tumorale (PT) : progression du volume tumoral initial supérieure à 25 %.

Les réponses tumorales au niveau de la tumeur primitive et, éventuellement, au niveau ganglionnaire ont été évaluées séparément et seule la réponse au niveau du site primitif a orienté le choix thérapeutique après chimiothérapie. Si nécessaire, un curage cervical était réalisé avant l'irradiation tumorale.

Pour les deux groupes, la chimiothérapie d'induction a consisté en une association cisplatine-5-fluoro-uracile (5FU). Le cisplatine était délivré en perfusion à J1 à la dose de 100 mg/m² suivi d'une perfusion continue de 5FU de J1 à J4 ou J5 à la dose de 1 000 mg/m². Le paraplatine a été utilisé en cas de contre-indication (neurologique ou rénale) au cisplatine. La chimiothérapie était administrée par l'intermédiaire d'une voie centrale toutes les trois semaines. Une évaluation clinique de la réponse tumorale associée à une évaluation clinique et biologique des effets de la chimiothérapie était réalisée avant chaque cycle et deux semaines après le troisième cycle. Les réactions toxiques ont été évaluées selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Une intervention chirurgicale a été proposée à tous les patients en cas de non-réponse (après le deuxième ou troisième cycle) ou de progression tumorale après chaque cycle. La résection tumorale dépendait du volume lésionnel initial sans tenir compte des régressions, même mineures, observées ou s'adaptait au nouveau volume tumoral en cas de progression. Si une indication de chirurgie partielle laryngée était possible après chimiothérapie, elle n'a jamais été retenue et une chirurgie radicale (laryngectomie totale) a toujours été réalisée. La pièce opératoire a fait l'objet d'une analyse histopathologique et, pour l'analyse pronostique, certains critères ont particulièrement été retenus (qualité des marges d'exérèse, envahissement ganglionnaire, rupture capsulaire et niveau de cette rupture). La chirurgie était complétée d'une radiothérapie en cas de localisation hypopharyngée, d'envahissement ganglionnaire ou d'envahissement des berges d'exérèse. En cas de récidive ou de persistance évolutive après association chimio-radiothérapie, si possible, une prise en charge chirurgicale était proposée ne tenant compte que de la maladie résiduelle. La radiothérapie était réalisée après chimiothérapie ou après chirurgie. La radiothérapie a été réalisée avec deux champs cervicaux opposés incluant le site primitif. La région cervicale basse a été traitée par un champ cervical antérieur. La radiothérapie après chimiothérapie a délivré de 65 à 75 grays (5 fractions par semaine, 2 grays par fraction) sur le site tumoral et de 50 à 65 grays sur les aires ganglionnaires. La moelle épinière a été systématiquement protégée après 45 grays. La radiothérapie postopératoire a délivré de 50 à 75 grays sur l'ancien lit tumoral en cas de localisation hypopharyngée (adapté à la qualité des marges de résection) ou pour les localisations laryngées avec marges d'exérèse envahies. Si nécessaire, une radiothérapie postopératoire de 50 à 65 grays a été délivrée sur les relais ganglionnaires en cas d'envahissement ou de rupture capsulaire. La première évaluation de la réponse au traitement a été réalisée 2 mois après la fin d'une séquence thérapeutique complète (chimiothérapie suivie de radiothérapie chez les répondeurs et chimiothérapie puis chirurgie éventuellement suivie de radiothérapie chez les non-répondeurs. La réponse finale au traitement a été évaluée après toutes les prises en charge thérapeutiques (chirurgie de rattrapage incluse).

Les conditions de vie ont été évaluées en utilisant l'échelle inspirée de Karnofsky. L'état nutritionnel a été évalué d'après les variations pondérales et l'analyse des dosages sériques des protéines et de l'albumine. La consommation quotidienne avouée d'alcool pur a été calculée.

Au total, quel que soit le groupe initial d'appartenance, les patients ont bénéficié des mêmes modalités de prise en charge thérapeutique et de surveillance.

L'analyse statistique (description de la population et analyse des facteurs pronostiques) a été réalisée à partir de nombreuses variables en utilisant le test du khi². La correction de Yates a été utilisée chaque fois que l'échantillon était trop faible. La survie globale a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier. Les courbes de survie ont été comparées avec le test du log-rank.

CONCLUSION

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