De la cytogénétique à la cytogénomique des tumeurs de la thyroïde

ARTICLE

La glande thyroïde est constituée d'unités fonctionnelles, les vésicules, représentées par une assise circulaire de cellules épithéliales entourant un dépôt central de matériel sécrétoire, la colloïde. Le pôle apical des cellules est orienté vers la lumière de la vésicule, tandis que le pôle basal repose sur la membrane basale, au voisinage des vaisseaux.

La thyroïde comporte par ailleurs des cellules sécrétant de la calcitonine, dites cellules C (ou cellules parafolliculaires), reliées aux cellules neuroendocrines ; ces éléments, polygonaux ou fusiformes se rencontrent isolés ou en petits amas dans le tissu interstitiel ou au contact de la membrane basale.

Chacun de ces deux types cellulaires (cellules épithéliales et cellules C) peut être à l'origine de proliférations tumorales (bénignes ou malignes pour les cellules épithéliales, exclusivement malignes pour les cellules C) ou d'hyperplasies.

Rappel anatomopathologique

Le nodule thyroïdien isolé représente un problème de santé publique, puisque son incidence est estimée à environ 4 % dans la population, avec une nette prédominance féminine. Il s'agit, dans la plupart des cas, de lésions bénignes (nodules hyperplasiques ou adénomes).

Si l'on exclut les tumeurs lymphoïdes, conjonctives et thymiques pouvant être rencontrées dans la thyroïde, l'Organisation mondiale de la santé [1] classe les tumeurs thyroïdiennes en tumeurs de l'épithélium vésiculaire et en tumeurs issues des cellules C, exclusivement représentées par le carcinome médullaire.

Les tumeurs de différenciation folliculaire

* Le carcinome papillaire

C'est le cancer le plus fréquent en pathologie thyroïdienne (75 % des cas). Il s'agit d'une tumeur de différenciation folliculaire, d'architecture papillaire ou vésiculaire, caractérisée par des anomalies nucléaires : noyaux en verre dépoli, de grande taille, pâles, incisurés, comportant des pseudo-inclusions. Des facteurs de risque sont connus : irradiation thérapeutique ou accidentelle, thyroïdite lymphocytaire, maladie de Cowden, polypose adénomateuse familiale. Il s'agit d'une maladie locale, ayant tendance à métastaser dans les ganglions lymphatiques de la région cervicale et dont le pronostic à long terme est excellent.

* Les tumeurs vésiculaires

Les adénomes et carcinomes folliculaires sont des tumeurs respectivement bénignes et malignes ne possédant pas les critères nucléaires des carcinomes papillaires. Le diagnostic de malignité (et donc la distinction entre adénome et carcinome) repose exclusivement sur la présence d'images d'invasion capsulaire ou vasculaire.

- Adénome. Classiquement, l'adénome est décrit comme une lésion unique, encapsulée, bénigne, de différenciation folliculaire. Plusieurs sous-types architecturaux sont décrits.

- Carcinome. Le carcinome folliculaire représente 10 à 20 % des cancers thyroïdiens. Les facteurs favorisants sont le déficit en iode, la dyshormonogenèse, l'irradiation et la maladie de Cowden. L'extension métastatique se fait à distance, essentiellement vers le poumon et l'os. On distingue les cancers folliculaires à invasion minime, de faible degré de malignité, et à invasion franche, de malignité intermédiaire. Les carcinomes peu différenciés de la thyroïde (dont le carcinome insulaire) représentent 0,4 à 10 % des cancers thyroïdiens et leur pronostic est intermédiaire entre celui des cancers bien différenciés et celui du cancer anaplasique. Le carcinome anaplasique est une tumeur rare
(3 à 5 % des cancers thyroïdiens), dont l'incidence s'élève dans les zones d'endémie goitreuse, principalement rencontrée chez le sujet âgé. Il est généralement très évolué lors du diagnostic, avec une atteinte ganglionnaire locale et métastasique à distance. Son évolution est généralement fatale.

Le carcinome médullaire

Il représente 5 à 10 % des cancers thyroïdiens ; 75 % des cas sont sporadiques. Les cas héréditaires surviennent plus précocement, sont généralement bilatéraux, multicentriques et associés à une hyperplasie des cellules C. Parmi ces cas familiaux, certains entrent dans le cadre de néoplasies endocriniennes multiples (NEM2A ou 2B). Les cancers médullaires des NEM2B sont agressifs, les cas sporadiques de pronostic intermédiaire.

Données cytogénétiques

Tumeurs bénignes : hyperplasies nodulaires et adénomes folliculaires

Des anomalies chromosomiques clonales récurrentes, numériques ou structurales, sont observées dans ces deux types de tumeurs bénignes [2-5]. Toutefois, leur fréquence est nettement moindre dans les hyperplasies nodulaires (< 10 % des cas) que dans les adénomes folliculaires (45 % des cas) [4].

Les hyperplasies nodulaires montrent, en règle, un caryotype péridiploïde comportant surtout des anomalies de structure clonales non récurrentes, variant d'un malade à l'autre, et des associations télomériques, anomalies rencontrées dans d'autres types de tumeurs bénignes ou de faible malignité.

Dans les adénomes folliculaires et les hyperplasies adénomateuses, la majorité des anomalies observées est représentée par des gains de chromosomes entiers, aboutissant à des caryotypes hyper-diploïdes. Ces anomalies numériques multiples affectent, par ordre de fréquence, le 7, puis les 5, 12, 14, 16, 17, 20 et 22 [6, 7]. Leur caractère représentatif a été démontré par hybridation génomique comparative (CGH) [7]. Leur association semble plus spécifique que chacune de ces anomalies prise isolément [7]. Les tumeurs folliculaires de type oncocytaire (à cellules de Hürthle), qu'elles soient classées en adénomes ou carcinomes, montrent, par CGH, ces mêmes anomalies de nombre [9]. Certains adénomes folliculaires (14 % des cas) présentent un caryotype péridiploïde comportant une translocation du chromosome 19 impliquant la bande q13, avec des partenaires variables [10, 11]. Cette translocation a été retrouvée dans quelques cas d'hyperplasie nodulaire.

Les cancers

* Carcinomes folliculaires

Les données de cytogénétique classique restent limitées pour ces tumeurs [2, 3, 12, 13], probablement en raison de leur faible prolifération en culture. À l'opposé des adénomes, les carcinomes sont caractérisés par des anomalies chromosomiques de structure souvent complexes. Il a été rapporté des remaniements du bras court du 3, entraînant la délétion d'un segment minimum 3p25-pter [12]. Ces délétions ont été confirmées par des études de perte d'hétérozygotie [14, 15]. Deux études par CGH [8, 16] ayant porté sur un total de 20 cas montrent, contrairement aux adénomes, la fréquence des pertes de segments chromosomiques, en particulier du 22, du 13 et du 1p. La délétion ou la perte du 22 est rencontrée dans les formes largement invasives, chez les patients âgés. Une étude de pertes d'hétérozygotie, portant sur 20 marqueurs du polymorphisme de la région 10q22-24, dont le gène suppresseur de tumeur PTEN, suggère que les adénomes folliculaires se développeraient selon une voie différente de celle des carcinomes folliculaires [17].

Une translocation (2;3) (q13;p25) a été décrite par plusieurs cas de carcinomes folliculaires. Ce remaniement, qui pourrait caractériser un sous-groupe au sein de ces cancers, génère la fusion du facteur transcriptionnel PAX 8 (2q13) avec le récepteur nucléaire PPARgamma1 (3p25).

L'expression de ce gène de fusion PAX 8-PPARgamma1, détectée dans les carcinomes folliculaires, n'est pas observée dans les adénomes folliculaires, ni dans les carcinomes papillaires et hyperplasies multi-nodulaires. Ce marqueur pourrait ainsi faciliter le diagnostic différentiel des carcinomes folliculaires et des adénomes bénins [18].

* Carcinomes papillaires

Ces tumeurs montrent, dans l'ensemble, des caryotypes peu remaniés. Ces données sont confirmées par les études en CGH [16], qui ne montrent que très peu de déséquilibres chromosomiques. Dans la majorité des cas à caryotype anormal, est présente, comme seul remaniement, une inversion paracentrique inv(10)(q11.2q21), ou, plus rarement, une translocation impliquant la bande 10q11.2 [19, 20]. Ces remaniements impliquent constamment le proto-oncogène, récepteur à tyrosine kinase, RET, localisé en 10q21.2, induisant la formation d'un gène chimérique par fusion du domaine tyrosine kinase de RET, au niveau de l'exon 11, avec l'extrêmité 5' de divers gènes partenaires exprimés dans les cellules folliculaires thyroïdiennes (tableau). Les fréquences de ces différentes fusions semblent être variables selon les populations, les plus fréquentes étant RET/PTC1 (20 % des cas) et RET/PTC3 (12 % des cas) [20, 21]. De façon intéressante, il a été observé une fréquence élevée de remaniements de RET, certains impliquant de nouveaux gènes partenaires (tableau), dans les carcinomes papillaires radio-induits observés après l'accident de Tchernobyl [22]. L'activation de RET paraît donc être une caractéristique des carcinomes papillaires. Observée aussi bien dans des microcarcinomes que dans les formes plus évoluées, elle représenterait un événement primaire dans la transformation directe en tumeur papillaire maligne. Par ailleurs, des inversions et des translocations impliquant la bande 1q22, aboutissant à des remaniements du gène NTRK1 ont été observées dans une minorité de cas de carcinomes papillaires. Les carcinomes papillaires à cellules de Hürthle montrent, dans la majorité des cas, des remaniements RET/PTC [23]. Ce type de remaniement impliquant un gène chimérique, fréquent dans les sarcomes et les leucémies, est exceptionnel dans les carcinomes. Dans tous les cas, la tyrosine kinase de RET est activée de façon constitutive en l'absence de ligand du fait de la dimérisation de sa partie 5' avec la protéine partenaire.

* Carcinomes médullaires

Il n'existe que très peu de données pour ces tumeurs [24], en raison de leur faible prolifération en culture. Une étude par CGH [16] a montré, dans 5 des 10 cas étudiés, des anomalies quantitatives essentiellement à type de pertes de segments chromosomiques, en particulier des pertes récurrentes de 13 et de 22. Il est frappant de constater que ce sont des mutations germinales du gène RET qui sont à l'origine des 25 % de carcinomes médullaires survenant dans le cadre d'une néoplasie endocrinienne multiple NEM2 [25]. Rappelons que des mutations de ce même gène RET sont responsables des autres maladies liées à la NEM2, mais aussi de certains cas de maladie de Hirschsprung.

* Carcinomes anaplasiques

Peu de données cytogénétiques sont disponibles pour ce type de tumeur. Les 8 cas publiés [26-28] montrent des anomalies de nombre et de structure complexes. Une étude en CGH effectuée sur 13 cas [16] montre des gains segmentaires récurrents en 7p22-pter, 8q22-qter, et 9q43-qter. Une étude de pertes de polymorphisme montre une absence de relation entre les pertes des carcinomes papillaires et des carcinomes anaplasiques [29].

CONCLUSION

L'ensemble de ces données cytogénétiques montre que les anomalies chromosomiques sont fréquentes dans les tumeurs thyroïdiennes, tant bénignes que malignes, et sont souvent caractéristiques d'un type de tumeur donné, en particulier par l'association de trisomies. Elles ne montrent pas de filiation claire entre les hyperplasies nodulaires et les adénomes folliculaires. De même, elles ne sont pas en faveur d'une filiation adénome-carcinome folliculaire. L'analyse cytogénétique peut se révéler particulièrement utile pour caractériser les tumeurs difficiles à classer histologiquement, comme les adénomes atypiques ou hypercellulaires. Ces types tumoraux, hyperplasies nodulaires, adénomes et carcinomes folliculaires, papillaires et anaplasiques, paraissent bien former des entités génétiques distinctes, non reliées entre elles. Les données cytogénétiques semblent suggérer que les tumeurs à cellules de Hürthle ne forment pas un groupe homogène, mais sont des formes histologiques des adénomes, carcinomes et carcinomes papillaires.

La découverte des anomalies chromosomiques impliquant la bande 10q22, dans les carcinomes papillaires, a été déterminante dans l'identification des remaniements acquis de RET avec formation de gènes de fusion qui sont actuellement une exception parmi les cancers épithéliaux. Ce modèle est d'autant plus passionnant que le même gène RET est muté de façon constitutionnelle dans les néoplasies endocriniennes multiples de type 2 dont le cancer médullaire de la thyroïde est une complication fréquente. C'est un des rares exemples où des mutations du même gène sont responsables de pathologies malformatives congénitales et cancérologiques acquises. Le rôle de l'irradiation dans certains remaniements a été clairement démontré puisque 60 % des malades post-Tchernobyl présentent un remaniement de RET. La spécificité de son atteinte semble confirmée par des réarrangements entre les gènes TRK1 et TPM3, tous deux localisés en 1q21-23 qui aboutissent, là aussi, à des transcrits de fusion, mais qui ne sont pas favorisés par l'irradiation. Ce modèle, avec ses transcrits de fusion, qui sont actuellement exceptionnels dans les tumeurs épithéliales, est-il particulier ou n'est-il que le précurseur de très nombreux gènes de fusions dans ces proliférations ?

Remerciements : Les auteurs remercient la Ligue départementale contre le cancer (comités du Puy-de-Dôme, de l'Allier et du Cantal) et le Centre hospitalier et universitaire de Clermont-Ferrand pour leur soutien.

Article reçu le 30 juillet 2001, accepté le 6 mars 2002.

REFERENCES

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