ARTICLE
Le traitement de référence des métastases
cérébrales est actuellement l'exérèse neurochirurgicale
de la lésion suivie d'une irradiation encéphalique totale
[1, 2]. Mais seuls 20 à 40 % des patients peuvent en fait être
traités de cette façon [1, 3]. L'irradiation encéphalique
totale seule ne permet d'obtenir qu'une survie médiane de 3 à
6 mois avec cependant une amélioration fonctionnelle dans la plupart
des cas [4].
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques constitue
une alternative thérapeutique à la chirurgie [5]. Il s'agit
par définition d'une irradiation non invasive non fractionnée,
à forte dose, d'un petit volume bien circonscrit repéré
en conditions stéréotaxiques. Un certain nombre de facteurs
pronostiques du contrôle local et de la survie ont été
mis en évidence dans la littérature [6]. En particulier,
il est apparu que les métastases irradiées de première
intention en conditions stéréotaxiques étaient mieux
contrôlées que celles irradiées à l'occasion
de la récidive [7-9]. Lors de l'analyse des 42 premiers patients
traités à la Pitié-Salpêtrière, nous
avons de même constaté un meilleur contrôle local dans
le groupe des patients traités par radiochirurgie de première
intention [10]. Dans cet article, nous avons analysé pour le sous-groupe
des patients traités de première intention l'influence de
facteurs cliniques et techniques sur le contrôle local et la survie
ainsi que la place de l'irradiation encéphalique totale associée.
Résultats
Quarante-deux métastases étaient évaluables
pour le contrôle local, soit 97,5 % des lésions traitées.
Une seule lésion n'était pas évaluable pour la réponse
en raison de l'absence d'imagerie. Le suivi radiologique médian
était de 6 mois (extrêmes 1-36). Le taux brut de contrôles
locaux était de 90,5 % (38 sur 42 évaluables) avec 4 progressions,
9 réponses complètes, 11 réponses partielles et 18
lésions stabilisées. Le taux de contrôles locaux actuariel
était de 85 % à 1 an, de 75 % à 2 et 3 ans (figure
1). Le délai entre la radiochirurgie et la progression
tumorale était de 6, 7, 8 et 16 mois pour les lésions évolutives.
Seize patients ont eu une évolution tumorale intracérébrale
(6 pour de nouvelles métastases parenchymateuses, 2 pour progression
de lésions traitées, 3 pour méningite, 3 pour méningite
et nouvelles métastases, 2 pour progression des lésions
traitées, nouvelles métastases et méningite). Le
taux brut de contrôles encéphaliques était de 38 %.
L'analyse unifactorielle des facteurs pronostiques de contrôle local
a reposé sur les éléments suivants : tumeur sensible
ou résistante à la radiothérapie classique, diamètre
(< 3 cm), volume (¾ 1,8 cc), localisations sus- ou sous-tentorielles,
dose périphérique (¾ 14 Gy), dose moyenne (¾ 18
Gy), irradiation encéphalique totale associée ou non. Le
seul facteur pronostique du contrôle local était le type
histologique avec 100 % de contrôle à 1 an pour les lésions
dites résistantes et 77 % pour les lésions dites sensibles
(p < 0,05) (figure 2).
L'association d'une irradiation encéphalique totale n'a pas permis
d'améliorer significativement le contrôle local.
La durée de surveillance médiane après la radiochirurgie
était de 11 mois (extrêmes 2-38). La médiane de survie
était de 15 mois (figure
3). Au moment de l'analyse, 19 patients étaient décédés
: de cause neurologique tumorale (5), de cause tumorale non neurologique
(7), de cause tumorale neurologique et non neurologique (3), de cause
non tumorale (1) et de cause non précisée (3).
L'analyse unifactorielle des facteurs pronostiques de la survie a reposé
sur les facteurs suivants : âge (> 60 ans), index de Karnofsky
(> 70), sexe, intervalle libre entre le premier événement
tumoral et la radiochirurgie (> 10 mois), tumeur sensible ou résistante
à la radiothérapie classique, nombre de métastases
(1 versus > 1 et 1-2 versus > 2), irradiation encéphalique
totale associée ou non, évolution tumorale non neurologique.
Aucun facteur pronostique de la survie n'a été mis en évidence.
L'irradiation encéphalique totale associée n'était
pas un facteur pronostique du contrôle local et de la survie. Elle
n'a pas permis d'améliorer le contrôle encéphalique
(72 % de non-contrôle encéphalique dans le groupe irradiation
encéphalique totale versus 62 % dans le groupe radiochirurgie
seule), ni de diminuer les causes de décès neurologique
(60 % de décès neurologique avec l'irradiation encéphalique
totale et 57 % sans irradiation associée). Dans le groupe irradiation
encéphalique totale associée, on observait significativement
plus de carcinomes bronchiques (85 % versus 31 %, p < 0,0001).
Aucun décès lié au traitement n'a été
décrit dans cette population. Quatre patients ont eu un œdème
symptomatique survenu dans un délai de 1 jour, 8 jours, 1 mois
et 8 mois. La symptomatologie comportait soit une épilepsie, soit
une confusion, soit un déficit moteur. Les lésions étaient
sus- et sous-tentorielles, d'origines rénale, colique et pulmonaire.
Le diamètre médian était de 19 mm (extrêmes
12,5-30), la dose périphérique de 14,7 Gy (extrêmes
9-19). Un seul patient a eu une irradiation encéphalique totale
associée. La symptomatologie a totalement régressé
sous corticothérapie. Deux patients ont été opérés
après la radiochirurgie pour métastase évolutive
(clinique et radiologique). Le délai entre la radiochirurgie et
la neurochirurgie était de 6 et de 14 mois. Les caractéristiques
des 2 lésions traitées par radiochirurgie étaient
les suivantes : diamètre 15,5 et 30 mm ; volume 0,54 et 6,1 cc
; dose périphérique 14 et 16 Gy ; histologie : adénocarcinome
sans primitif et carcinome rénal. Aucun des 2 patients n'avait
reçu d'irradiation encéphalique totale. Pour un patient,
l'analyse histologique de la pièce opératoire retrouvait
des cellules tumorales florides, pour l'autre, l'information n'est pas
disponible. À 18 et 20 mois, les deux patients étaient vivants
sans symptomatologie.
Discussion
Dans cette étude rétrospective réalisée
chez 26 patients traités de première intention pour 43 métastases
cérébrales, il a été retrouvé une médiane
de survie de 15 mois et une probabilité de contrôle local
actuarielle à 1 an de 85 %. Les taux de contrôles locaux
et de survie actuariels sont identiques à ceux décrits dans
la littérature indépendamment de l'indication de radiochirurgie
de première intention ou de rattrapage [7, 9, 11, 12]. La notion
de meilleurs résultats avec la radiochirurgie de première
intention a déjà été décrite [9, 11,
13-15]. Dans la littérature, seules deux études ont analysé
les résultats de la radiochirurgie des métastases cérébrales
pour des patients traités exclusivement de première intention.
Pour Kihlström et al. [8], avec 105 métastases traitées
chez 85 patients, le taux brut de contrôles locaux était
de 95 % et la médiane de survie de 7 mois. Auchter et al.
[7] ont obtenu pour 122 patients un taux actuariel de contrôles
locaux de 85 % à 1 an, de 77 % à 2 ans et une médiane
de survie de 14 mois.
Parallèlement, les auteurs ont comparé rétrospectivement
leurs résultats à ceux de deux séries neurochirurgicales
[1, 2]. Dans l'ensemble de ces deux études, les caractéristiques
des patients et de leurs métastases étaient strictement
identiques. Il apparaissait donc que les résultats étaient
identiques (médiane de survie de 56 semaines versus 40 semaines
pour la chirurgie, taux de récidive des lésions traitées
de 14 % versus 20 % pour la chirurgie, taux de décès
neurologiques de 25 % versus 29 % pour la chirurgie). Mori et
al. [16] ont décrit les mêmes résultats pour des
métastases uniques de mélanome malin en l'absence d'évolution
extraneurologique. En effet, ils ont rapporté une médiane
de survie de 15 mois.
Dans cette situation, l'avantage de la radiochirurgie repose sur le moindre
coût et la courte durée, voire l'absence d'hospitalisation
[17]. La radiochirurgie constitue donc une arme thérapeutique supplémentaire,
en particulier dans le cadre des métastases uniques. Certains la
considèrent même comme le traitement de référence
des métastases cérébrales uniques résécables
[18].
Dans notre étude, en termes de facteurs pronostiques, seul le type
histologique était significatif pour le contrôle local avec
des taux de 100 % pour les lésions considérées comme
radiorésistantes et de 67 % pour les lésions radiosensibles.
De nombreux auteurs ont déjà fait ces constatations [7,
11, 19, 20]. Chez 60 patients traités par gamma-knife pour 118
métastases de mélanome malin, le taux de contrôles
était de 90 % avec un suivi de 88 mois [16]. Une explication possible
repose sur l'augmentation de l'efficacité lors de l'utilisation
de fortes doses par fraction comme l'ont décrit Vlock et al.
[21] pour des métastases de mélanomes malins. D'après
Flickinger et al. [11], les métastases de mélanomes
malins et de carcinomes rénaux étaient plus sensibles à
la radiochirurgie que celles des cancers bronchiques non à petites
cellules, des carcinomes mammaires et colorectaux. Cette constatation
était retrouvée dans une analyse unifactorielle et multifactorielle
(p = 0,0006). Sturm et al. [22] ont confirmé l'excellente
efficacité de la radiochirurgie pour des tumeurs radiorésistantes
(fibrosarcomes, carcinomes thyroïdiens et rénaux). En revanche,
Shiau et al. [23] ont montré dans une analyse multifactorielle
que l'intervalle libre sans progression était significativement
moins long pour les mélanomes malins que pour les adénocarcinomes
(p = 0,0041). Le type histologique reste cependant un élément
pronostique important de la réponse tumorale après traitement
par radiochirurgie.
Dans la présente étude, l'irradiation
encéphalique totale associée à la radiochirurgie
n'a pas permis d'améliorer soit le contrôle local, soit le
contrôle encéphalique, soit la survie. Il faut noter que
le nombre de patients traités par radiochirurgie et irradiation
encéphalique totale était faible. Toutefois, dans le bras
irradiation encéphalique totale, 6 patients sur 7 avaient un carcinome
bronchique, très souvent à l'origine de métastases
cérébrales. Cette répartition des tumeurs primitives
est une explication possible au fait que l'irradiation encéphalique
totale n'améliore pas les résultats. En effet, Muracciole
et al. [24] ont montré que l'irradiation encéphalique
totale permettait d'améliorer le contrôle de la maladie secondaire
neurologique des carcinomes pulmonaires. Dans la littérature, la
place de l'irradiation encéphalique totale est largement discutée,
d'autant plus que De Angelis et al. [25] ont montré que
l'irradiation encéphalique totale postopératoire améliorait
la survie.
Fuller et al. [26] ont confirmé l'intérêt de
l'irradiation encéphalique totale associée. Le taux de contrôles
encéphaliques (contrôle des métastases connues et
traitées et absence de nouvelles métastases) était
de 0 % après radiochirurgie première et exclusive, de 57
% avec une radiochirurgie de rattrapage et de 80 % avec l'association
radiochirurgie et irradiation encéphalique totale. L'équipe
de Pittsburgh a confirmé ces résultats sur le contrôle
local dans une analyse multifactorielle [11]. Un essai randomisé
[27] a comparé, après l'exérèse neurochirurgicale
d'une métastase unique, la réalisation ou non d'une irradiation
encéphalique totale chez 95 patients. L'irradiation a permis de
réduire significativement le taux de récidive dans le lit
opératoire et d'apparition de nouvelles métastases cérébrales,
sans modifier la survie. À l'opposé, Sumi et al.
[28] ont montré que l'irradiation encéphalique totale ne
modifiait en rien le contrôle local et encéphalique lors
d'une association à une irradiation stéréotaxique
fractionnée. De la même façon, dans une étude
récente sur les métastases de mélanome malin, Mori
et al. [16] n'ont pas retrouvé d'amélioration du
contrôle local ni de la survie avec l'irradiation encéphalique
totale. Cette dernière n'avait aucun effet prophylactique sur l'apparition
de nouvelles métastases. Kihlhström et al. [8] ont
publié en 1992 16 années d'expérience du gamma-knife
pour les métastases cérébrales. Ils ont montré
que l'irradiation encéphalique totale associée avait probablement
un rôle lorsque le patient avait 4 ou 5 métastases. En effet,
le taux de nouvelles métastases cérébrales était
de 13 % pour une lésion traitée, de 34 % pour 2 à
3 métastases et de 100 % au-delà. Par conséquent,
ils ont limité leurs indications de radiochirurgie sans irradiation
pancéphalique associée pour 1, 2 et 3 métastases.
Shirato et al. [20] ont rapporté une série de 44
patients avec une métastase unique traitée par radiochirurgie
exclusive. Ils ont montré que lors de l'apparition de nouvelles
métastases, il était possible, avec la même survie,
de traiter soit des lésions uniques par radiochirurgie, soit des
lésions multiples par irradiation encéphalique totale. De
même, Kocher et al. [29] ont démontré que la
présence d'une dissémination métastatique extracérébrale
au moment de la radiochirurgie augmentait la probabilité de survenue
de nouvelles métastases cérébrales. Ce phénomène
suggérait une dissémination cérébrale à
partir de ces foyers résiduels non neurologiques et donc inévitable
malgré une irradiation encéphalique totale. Par conséquent,
en acceptant le principe des traitements multiples à la demande,
il est envisageable de ne pas associer systématiquement une irradiation
panencéphalique, cela d'autant plus que l'irradiation encéphalique
totale n'est pas dénuée d'effets secondaires tardifs [30].
Seuls les résultats des essais randomisés en cours permettront
de préciser dans quel cas l'irradiation encéphalique totale
doit être associée à la radiochirurgie [31].
Face à ces résultats, il apparaît donc que la radiochirurgie
à faible dose (14 Gy à la périphérie de la
cible) peut être proposée de première intention pour
des métastases cérébrales, et en particulier pour
des localisations secondaires de cancers considérés comme
radiorésistants (mélanome malin, carcinome rénal,
sarcome). Elle constitue certainement une alternative à la neurochirurgie.
La question de la place de l'irradiation encéphalique totale associée
à la radiochirurgie (essais randomisés en cours) se pose.
Patients et méthodes
De janvier 1994 à décembre 1997, 53 patients
ont été traités par radiochirurgie pour des métastases
cérébrales. Parmi ceux-ci, 26 ont été irradiés
de première intention pour 43 métastases. L'âge médian
était de 61 ans (extrêmes 35-76), le sex-ratio de
1,6 et l'index de Karnofsky médian de 70 (60-100). Trois patients
avaient un index de Karnofsky à 60, 11 patients à 70, 6
patients à 80, 5 patients à 90 et 1 patient à 100.
Tous les patients avaient une tumeur maligne prouvée par un examen
histologique soit de la tumeur primitive, soit d'une métastase
cérébrale. Les caractéristiques de la tumeur primitive,
le type histologique l'existence ou non d'une évolution tumorale
non neurologique ainsi que l'intervalle entre le premier événement
tumoral et la radiochirurgie sont présentés dans le tableau
I.
Dix-huit patients ont eu une radiochirurgie seule, une patiente une radiochirurgie
postopératoire (adénocarcinome sans porte d'entrée),
7 patients une radiochirurgie associée à une irradiation
encéphalique totale (6 carcinomes pulmonaires et 1 cancer du sein).
L'irradiation encéphalique totale a délivré une dose
de 40 Gy en fractionnement classique chez 3 patients, une dose de 30 Gy
en 10 fractions et 12 jours chez 3 patients et une dose de 36 Gy en 12
fractions et 16 jours chez un patient. Une radiochirurgie a été
réalisée une unique fois chez 15 patients pour une métastase
unique, chez 4 patients pour 2 métastases, chez 2 patients pour
3 métastases et chez un patient pour 4 lésions. Quatre autres
patients ont eu 2 radiochirurgies successives. Les caractéristiques
des 43 métastases irradiées sont présentées
dans le tableau II. La
radiochirurgie a été réalisée de façon
exclusive pour 33 lésions, après exérèse neurochirurgicale
pour 1 et associée à une irradiation encéphalique
totale pour 9. L'irradiation encéphalique totale n'a pas été
associée à la radiochirurgie dans les cas suivants : lésion
considérée comme radiorésistante, carcinome colique,
pathologie vasculaire sous-jacente (diabète, hypertension artérielle),
âge supérieur à 70 ans.
La technique de radiochirurgie utilisée dans le groupe hospitalier
Pitié-Salpêtrière est celle du Joint Center for Radiation
Therapy à Boston [32]. Le matériel utilisé est le
suivant : un accélérateur linéaire de particules
de 10 MV (Saturne I, General Electric™), un cadre de stéréotaxie
(Leksell Model G, Elekta Instruments™, Tucker, GA), une
potence isocentrique indépendante de la table de traitement sur
laquelle était fixé le cadre de Leksell (figures
4 et 5). L'ensemble de
la procédure (préparation, traitement, hospitalisation)
a duré 36 heures. Le patient était hospitalisé la
veille. Le cadre de stéréotaxie était fixé
à sa tête sous anesthésie locale. Le repérage
de la cible était réalisé à partir d'une imagerie
par résonance magnétique nucléaire. Le volume cible
clinique correspondait à la prise de contraste. La dosimétrie
était faite à l'aide du logiciel Isis-3D (Technologie Diffusion™).
Lors du traitement, réalisé en décubitus dorsal,
une prémédication systématique par corticoïdes
et antalgiques était administrée. Le cadre était
immédiatement déposé. Le patient retournait à
son domicile dès le lendemain.
Les caractéristiques des mini-faisceaux étaient ajustées
à la forme et aux dimensions du volume cible en utilisant des collimateurs
additionnels (diamètres de 10 à 30 mm), et un ou deux isocentres.
Pour chaque isocentre, le nombre d'arcs non coplanaires était de
5 ou 6, leur longueur de 45° à 110°, et leur écartement
de 15° à 45° (en moyenne 30°) (figure
6). Le volume cible était inclus en totalité dans
l'isodose 70 % de la dose à l'isocentre, isodose de prescription.
La dose prescrite était de 14 Gy à la périphérie
et 20 Gy à l'isocentre. En cas d'association à une irradiation
encéphalique totale, la dose délivrée par radiochirurgie
était réduite à 14 Gy à l'isocentre, soit
10 Gy à la périphérie. Les caractéristiques
techniques sont présentées dans le tableau
III.
La surveillance de ces patients faisait appel à un examen clinique
et à une tomodensitométrie et/ou une imagerie par résonance
magnétique nucléaire. La fréquence de ces examens
était laissée au libre choix du médecin référent.
Les critères radiologiques d'évaluation de la réponse
étaient ceux de l'Organisation mondiale de la santé : la
réponse complète a été définie comme
une disparition complète de la prise de contraste, la réponse
partielle comme une diminution supérieure à 50 % du produit
des deux diamètres perpendiculaires de la prise de contraste, la
stabilité comme une diminution inférieure à 50 %
ou une augmentation inférieure à 25 % de la prise de contraste,
la progression comme une augmentation supérieure à 25 %
de la prise de contraste. Les lésions en réponse complète,
partielle ou stable étaient considérées comme contrôlées.
Le contrôle encéphalique était défini comme
celui des lésions traitées par radiochirurgie et l'absence
de nouvelles lésions intracérébrales et/ou l'absence
de méningite. L'intervalle sans progression a été
calculé de la date de la radiochirurgie à la date de la
première imagerie montrant une progression. Les lésions
contrôlées ont été censurées à
la date de la dernière imagerie. Trois causes de décès
ont été individualisées : les décès
neurologiques (parenchymateux et méningés), les décès
non neurologiques tumoraux et les décès non neurologiques
non tumoraux.
Les probabilités de contrôle local et de survie ont été
calculées selon la méthode de Kaplan-Meier [33] Les sous-groupes
ont été comparés par le test du log rank [34].
La comparaison de deux pourcentages observés dans deux populations
était réalisée selon le test du khi2 [35].
CONCLUSION
Remerciements
Nous remercions vivement M. Christian Barret pour
la réalisation des figures.
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