ARTICLE
Comme c'est de plus en plus souvent la règle en
matière de découverte scientifique, un travail de l'équipe
américaine de Robert Weinberg, reconnu à juste titre comme
l'un des grands spécialistes actuels de l'oncologie moléculaire,
vient de susciter une grande trémulation dans les médias
[1]. Maintenant que le brouhaha s'est quelque peu apaisé, on peut
tenter d'apprécier la portée scientifique de l'événement
ainsi que les retombées qu'on est en droit d'espérer de
ces résultats.
Et tout d'abord, de quoi s'agit-il exactement
? En bref, c'est la première démonstration expérimentale
(donc reproductible) d'un processus de malignisation qui, partant de cellules
embryonnaires humaines normales, conduit à leur conversion
en cellules transformées qui engendrent des tumeurs indifférenciées
chez la souris nude. Présentée de la sorte, l'information
n'est pas, stricto sensu, une première. Tous les spécialistes
du domaine savent en effet fort bien que ce scénario a été
écrit, joué et réussi à de nombreuses reprises,
mais la nouveauté tient dans le « casting ». Toutes
les expériences démontrant le caractère coopératif
d'oncogènes (le terme étant ici pris dans son sens large)
pour achever les étapes d'une transformation cellulaire maligne,
ont recouru à des cellules de rongeurs. À quelques exceptions
près (circonstances plus ou moins spontanées, peu ou pas
reproductibles), les cellules humaines se révélaient inadaptées
à ce type d'expérience. C'est un fait connu depuis longtemps
que l'immortalisation de cellules humaines, première étape
sur la voie de la malignité, est un verrou solide. L'une des questions
posées aux biologistes du cancer était donc de comprendre
les raisons de cette différence entre cellules murines et cellules
humaines.
Cela nous amène à parler technique
en décrivant le protocole expérimental adopté par
Bob Weinberg et ses collaborateurs. On vient de voir qu'une coopération
d'oncogènes, autrement dit des gènes normaux ayant subi
un événement génétique activant ou inactivant,
selon qu'on s'adresse à des proto-oncogènes ou des gènes
suppresseurs de tumeur, permet de « maligniser » les
cellules murines. Pour les cellules humaines, la bonne combinaison a été
obtenue en utilisant la télomérase. Cette enzyme, quoique
arrivée beaucoup plus tardivement dans le concert de la transformation
cellulaire, a pris une importance formidable (plus de 820 publications
répertoriées dans Medline au cours des deux dernières
années) lorsque l'on a réalisé qu'elle contrôlait
la taille des télomères, ces portions finales des chromosomes
qui raccourcissent à chaque division cellulaire. Il semble maintenant
bien établi qu'il existe une relation directe entre le maintien
de la taille des télomères et la capacité de divisions
d'une cellule qui peut être indéfinie si l'activité
de la télomérase est présente dans cette cellule
(et dans ses cellules-filles). En revanche, si l'enzyme n'est pas exprimée,
le raccourcissement non compensé des télomères va
conduire la cellule à ralentir puis à stopper ses divisions,
une situation caractéristique de l'état de sénescence.
Au-delà de la notion de vétusté attachée à
ce terme, c'est avant tout l'opposition du statut de sénescence
à celui d'immortalisation qu'il faut retenir ici. Du même
coup, la différence entre cellules humaines et cellules de rongeurs
réside dans la différence d'expression de leurs activités
télomérases : les cellules de souris ont une activité
télomérase soutenue alors que les cellules humaines de même
type en sont pratiquement dépourvues. Accessoirement, les télomères
des chromosomes de souris sont sensiblement plus longs que leurs homologues
humains, ce qui contribue à accentuer la différence de comportement.
En utilisant ces résultats récents
comme grille de lecture, il apparaît logique que des cellules humaines
incapables d'entrer en sénescence puissent constituer des cibles
pour d'autres oncogènes. C'est effectivement ce qui a été
démontré en soumettant les cellules immortalisées
par l'introduction du gène de la télomérase à
l'action de deux oncogènes. Le premier est un gène ras
muté. Lorsqu'il est introduit seul dans des cellules normales,
ras accélère leur entrée en sénescence,
très probablement parce qu'il est perçu comme un signal
oncogénique et que la cellule réagit en activant la voie
ARF-p53 qui induit l'arrêt de prolifération [2, 3]. Pour
lever ce nouveau verrou, il faut inactiver l'un des maillons de la chaîne,
résultat qui a été obtenu dans les expériences
de Weinberg et al. par l'utilisation de l'antigène T du
virus SV-40, un autre cheval de retour de l'oncogenèse cellulaire
expérimentale. T agit en inactivant p53 et pRB, ce qui permet de
mettre hors circuit l'autre grande voie de régulation de la prolifération,
la voie pRB. Lorsque des fibroblastes embryonnaires humains normaux ou
des cellules épithéliales normales sont soumises à
la combinaison des trois gènes, ils deviennent capables de former
des colonies en agar mol (ce qui est la preuve de la perte d'ancrage)
et induisent des tumeurs indifférenciées chez des souris
nude, ce que ne font jamais les cellules normales.
Au-delà des considérations sur le
nombre d'événements requis pour cancériser une cellule,
c'est la combinaison d'oncogènes à mettre en œuvre
qui devrait, en toute logique, retenir désormais l'intérêt
des investigateurs. Au moins deux justifications doivent être retenues.
Tout d'abord, une compréhension encore plus complète des
mécanismes d'action des oncogènes est requise. Dans l'histoire
relatée ici, pourquoi le gène T est-il efficace alors que
les protéines oncovirales E6 et E7 des papillomavirus (qui bloquent
respectivement les voies p53 et pRB) échouent ? Il existerait donc
une fonction cellulaire de T encore méconnue. Par ailleurs, il
n'est pas sûr que toute tumeur humaine soit le résultat d'une
combinaison aussi stricte des trois gènes télomérase,
T, ras, même s'il est clair que le dernier d'entre eux est
très fréquemment muté dans les tumeurs humaines,
tous types confondus. La confirmation de l'importance de la télomérase
en tant qu'agent d'immortalisation indique que la dérégulation
de l'activité de cette enzyme est un facteur commun à la
génération de toutes les tumeurs ou que d'autres événements
accomplissant la même fonction immortalisante se substituent à
la télomérase. Une telle éventualité ne saurait
être exclue, compte tenu de la variété de cancers
et de l'histoire particulière de chaque tumeur.
Enfin, ces résultats ne concernent que les stades premiers de la
cancérisation. Une cellule transformée n'est pas (encore)
une tumeur et tous les attributs de cette dernière (vascularisation,
dissémination) ne sont pas pris en compte. Il y a donc encore loin
de la coupe aux lèvres. Ce grand pas en matière de compréhension
des mécanismes de cancérisation cellulaire est un petit
pas au regard du chemin qui reste à parcourir.
REFERENCES
1. Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, Beijersbergen RL, Brooks
MW, Weinberg RA. Creation of human tumour cells with defined genetic elements.
Nature 1999 ; 400 : 464-7.
2. Larsen CJ. La protéine alternative p19ARF,
un gène suppresseur de tumeur à part entière. Bull
Cancer 1998 ; 85 : 304-6.
3. Larsen CJ. Quand p19ARF trouve une compagne ou
les nouvelles « liaisons dangereuses ». Bull Cancer 1998
; 85 : 523-6.
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