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Le développement d'une tumeur, son extension locorégionale,
voire l'implantation de métastases à distance, sont les
conséquences de processus complexes, parmi lesquels les interactions
entre la tumeur et le système immunitaire de l'hôte jouent
un rôle dont l'importance est attestée par l'incidence élevée
des tumeurs chez les sujets immunodéprimés, mais dont les
mécanismes restent globalement non élucidés. L'analyse
des relations hôte-tumeur est rendue particulièrement difficile
par le caractère multifactoriel du développement tumoral
et par le caractère complexe des réactions immunitaires.
La théorie de la surveillance immunitaire qui postule une reconnaissance
spécifique des cellules cancéreuses et leur élimination
par des lymphocytes T ou des anticorps a reçu une première
démonstration chez l'homme par la découverte d'antigènes
tumoraux, cibles de lymphocytes T cytotoxiques. À la suite de l'identification
des antigènes de la famille Mage sur les cellules de mélanome,
puis d'autres cancers (sein, poumons, neuroblastome...), de nombreux antigènes
spécifiques de tumeurs ont été identifiés
[1]. Plusieurs catégories de néoantigènes peuvent
être envisagées :
Des produits de gènes normaux, souvent exprimés
dans des cellules embryonnaires (alpha-fœtoprotéine ( alpha
FP), antigène carcino-embryonnaire (ACE)) ou dans des sanctuaires
immunologiques, qui sont retrouvés dans des cellules cancéreuses.
C'est le cas des molécules Mage, Bage, Gage ou de la tyrosinase,
présentes respectivement dans les cellules de mélanome et
dans les cellules testiculaires ou de rétine.
Des glycoprotéines très glycosylées sur
des cellules normales et hypoglycosylées sur des cellules tumorales
démasquant des déterminants antigéniques protéiques,
cibles de cellules T cytotoxiques. C'est le cas de la mucine MUC1, dont
la forme hypoglycosylée est trouvée sur les cellules de
nombreux malades présentant des cancers du sein ou du pancréas.
Des protéines virales codées par des virus infectant
sélectivement les cellules tumorales, souvent responsables de la
transformation maligne. C'est le cas de protéines E6/E7 de certains
papillomavirus (HPV) dans les cancers du col de l'utérus, des antigènes
du virus d'Epstein-Barr dans le lymphome de Burkitt et le cancer du nasopharynx
postérieur, voire des antigènes du virus des hépatites
B et C dans le cancer primitif du foie.
Des produits d'oncogènes ou de gènes suppresseurs
de tumeurs ayant subi des mutations somatiques ou encore des produits
résultant de la fusion de deux gènes à la suite d'une
réorganisation génomique. Ras, p53 ou bcr/abl font partie
de cette catégorie.
Des produits de gènes normaux mais traduits dans les cellules
cancéreuses à partir d'un cadre de lecture différent
de la cellule normale (TRP/gp75).
Des protéines normalement présentes sur un petit
nombre de cellules normales devenues malignes. C'est le cas des idiotypes
d'immunoglobulines dans les leucémies et lymphomes B.
L'identification de ces antigènes a ouvert la voie à des
essais de vaccination thérapeutique, ayant pour objectif premier
l'induction d'une réaction immunitaire spécifique de la
tumeur et pour objectif secondaire l'obtention d'une réponse thérapeutique.
Ces essais ont débuté récemment et sont en cours.
Plusieurs d'entre eux ont été complétés.
Le traitement de malades, de phénotype HLA-A1 atteints de mélanome
métastatique avec un peptide correspondant à l'antigène
Mage 3 a permis de documenter plusieurs réponses thérapeutiques
sans qu'une réponse immunitaire puisse être mise en évidence
[2]. L'absence de stimulation immunologique est peu surprenante car l'utilisation
d'un peptide seul est peu immunogénique ; néanmoins ces
résultats sont suffisamment encourageants sur le plan thérapeutique
pour le développement de nouveaux essais thérapeutiques,
utilisant non seulement des peptides Mage 3, mais aussi des peptides Mage
1.
Le traitement de patientes présentant un cancer du col de l'utérus
avec des virus vaccine recombinants produisant des protéines E6/E7
dérivées de l'HPV16 et 18 fait l'objet de nombreux protocoles
de phase I. Une première étude, réalisée en
Angleterre sur 8 malades, a rapporté des effets d'induction d'une
réponse immunitaire spécifique de la protéine E7
associée à une évolution thérapeutique positive
[3]. Une même approche est utilisée, avec des résultats
du même ordre, pour vacciner contre des antigènes comme l'ACE
ou MUC1, dans le cancer du côlon et le cancer du sein respectivement.
De nombreux essais de vaccination, vis-à-vis de différents
antigènes tumoraux sont en cours. Les antigènes cibles sont
souvent bien identifiés, la question majeure étant d'établir
les meilleures méthodes de vaccination. Si tout le monde s'accorde
sur l'idée que l'utilisation de peptides nus ne représente
qu'une première étape de validation du concept, la mise
au point de meilleures techniques de vaccination fait l'objet de nombreuses
recherches, sans qu'aucune n'ait démontré sa supériorité
et son universalité pour l'induction de cellules T cytotoxiques
chez l'homme. L'association de peptides à des lipides, la création
d'adjuvants utilisables chez l'homme, l'utilisation d'ADN nu, de virus
recombinants ou de cellules présentatrices d'antigènes traitées
ex vivo par des antigènes tumoraux sont autant de voies
dont l'exploration est indispensable pour l'élaboration de meilleurs
protocoles de vaccination. Il est d'ailleurs vraisemblable que des protocoles
différents seront définis en fonction des antigènes
cibles et des situations thérapeutiques (maladie métastatique,
traitement adjuvant...).
Il est aujourd'hui établi que de nombreuses cellules tumorales
portent à leur surface des antigènes cibles de cellules
T cytotoxiques, et que par ailleurs de telles cellules ou au moins
leurs précurseurs existent chez les patients porteurs de
tumeur. Le non-rejet des cellules tumorales doit alors s'expliquer par
des phénomènes d'échappement à l'attaque immune.
Plusieurs mécanismes d'échappement sont déjà
connus : modulation des molécules HLA présentoirs d'antigènes
tumoraux sur les cellules tumorales, production de facteurs immunosuppresseurs
comme le TGF beta ou l'IL10, altération des voies de signalisation
dans les cellules T infiltrant les tumeurs [4]. Deux nouveaux mécanismes
viennent d'être récemment identifiés.
Le premier concerne l'expression par des cellules tumorales du ligand
de la molécule Fas. Dans différents modèles, l'interaction
de la molécule Fas avec son ligand entraîne une apoptose
des cellules cibles. Ainsi l'expression de Fas-L, récemment mise
en évidence sur des cellules de mélanome [5] et de cancer
du côlon [6], permet aux cellules tumorales d'induire la mort des
lymphocytes qui s'y accolent, porteurs de la molécule Fas. Ainsi
toute cellule immunitaire qui se lie à une cellule tumorale par
le biais d'un récepteur spécifique d'antigène pourra
être rendue inefficace et détruite par l'interaction Fas-Fas-L
ainsi provoquée.
Un autre mécanisme d'échappement des tumeurs, récemment
identifié, est lié à l'induction de molécules
inhibitrices de l'activation cellulaire dans les lymphocytes cytotoxiques
et les cellules natural killer. Ces killer inhibitory receptors
(KIR) ont pour fonction physiologique de protéger les cellules
de l'organisme de réaction auto-immune. Ils reconnaissent des déterminants
monomorphes de molécules HLA de classe I [7] et délivrent
alors un signal négatif, en particulier aux cellules natural
killer (NK) (figure).
Ikeda et al. [8] ont récemment publié une passionnante
observation où, chez une malade atteinte de mélanome qui
avait répondu à un traitement d'immunothérapie, la
récidive était associée à l'apparition sur
les cellules T cytotoxiques de molécules KIR reconnaissant les
molécules HLA présentes sur les cellules tumorales de la
récidive.
La caractérisation des mécanismes d'échappement
des tumeurs, des molécules et des voies de signalisation en cause
ouvre la voie à la définition de nouveaux agents pharmacologiques.
Cette caractérisation moléculaire représentera une
des grandes avancées de l'immunologie tumorale dans les prochaines
années.
REFERENCES
1. Boon T, Coulie PG, van den Eynde B. Tumor antigens recognized
by
T cells. Immunology Today 1997 ; 18 : 267-8.
2. Marchand M, Weynants P, Rankin E, et al. Tumor regression
responses in melanoma patients treated with a peptide encoded by gene
Mage-3. Int J Cancer 1995 ; 63 : 883-5.
3. Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M, et al. A recombinant
vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7
proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet 1996 ; 347
: 1523-7.
4. Tartour E, Latour S, Mathiot C, et al. Variable expression
of CD3-zeta chain in tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) derived from
renal-cell carcinoma : relationship with TIL phenotype and function. Int
J Cancer 1995 ; 63 : 205-12.
5. Hahne M, Rimoldi D, Schroter M, et al. Melanoma cell
expression of Fas(Apo-1/CD95) ligand : implications for tumor immune escape.
Science 1996 ; 274 : 1363-6.
6. O'Connell J, O'Sullivan GC, Collins JK, Shanahan F. The Fas
counterattack : Fas-mediated T cell killing by colon cancer cells expressing
Fas ligand.
J Exp Med 1996 ; 184 : 1075-82.
7. Lanier LL. Natural killer cell receptors and MHC class I interactions.
Curr Opin Immunol 1997 ; 9 : 126-31.
8. Ikeda H, Lethe B, Lehmann F, et al. Characterization
of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss
by CTL expressing an NK inhibitory receptor. Immunity 1997 ; 6
: 199-208.
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