Le paclitaxel en administration hebdomadaire dans le traitement du cancer du sein métastatique : du rationnel à la pratique

ARTICLE

Le paclitaxel a démontré une activité dans le traitement du cancer du sein en situation métastatique, il est une arme majeure dans le traitement de cette maladie. Extrait de l'if du pacifique, Taxus brevifolia [1], il induit une stabilisation des microtubules aboutissant à une inhibition de la prolifération cellulaire par arrêt du cycle en phase G2/M.

Bien que plusieurs essais cliniques aient évalué différentes durées de perfusion et posologies, l'optimisation du schéma d'administration reste encore d'actualité. Le développement du schéma hebdomadaire semblerait établir le meilleur compromis en permettant d'obtenir l'index thérapeutique optimal (efficacité/tolérance).

En administration toutes les 3 semaines

Les premières études de phase II en monothérapie rapportées par Holmes et al. [2] ainsi que par Reichman et al. [3], sur un petit nombre de patientes ayant une maladie métastatique, démontrent une activité élevée du paclitaxel.

Par la suite, d'autres études de phase II (tableaux I et II) ont été publiées avec des schémas d'administration différents permettant d'évaluer le meilleur rapport efficacité/tolérance (index thérapeutique). Les résultats en termes d'activité (taux de réponse de 6 à 62 %) et de tolérance présentent des différences probablement liées à la dose administrée (de 125 à 250 mg/m²), à la durée de perfusion (3 h, 24 h, 96 h) et à la population étudiée : patientes en première ligne de chimiothérapie, en rechute après anthracyclines et/ou résistantes aux anthracyclines. Il apparaît qu'une perfusion courte de 3 h, en première ligne de chimiothérapie [4-9] donne un taux de réponse objective compris entre 32 % et 60 % (dose de 175 à 250 mg/m²) et en seconde ligne [4, 5, 8, 10-12] entre 6 % et 38 % (de 135 à 250 mg/m²). Le profil de tolérance hématologique varie aussi en fonction de la dose administrée.

Avec une durée de perfusion de 24 h, le taux de réponse objective est compris entre 32 % et 62 % (135 à 250 mg/m²) en première ligne de chimiothérapie [2, 3, 13] et, après échec des anthracyclines, entre 24 % et 54 % (175 à 250 mg/m²) [2, 14, 15]. Pour une perfusion de 96 h [16, 17], le taux de réponse est compris entre 30 % et 48 % (125 à 140 mg/m²) avec très peu de toxicité hématologique.

Ce dernier schéma reste cependant peu confortable pour les patientes car il nécessite une hospitalisation prolongée.

Bien qu'il s'agisse d'études de phase II difficilement comparables, nous pouvons conclure que l'augmentation de la dose et de la durée de perfusion améliore l'activité, mais au prix d'une moins bonne tolérance.

À partir des années 1990, plusieurs études de phase III ont été menées pour définir le meilleur index thérapeutique en fonction de la dose et de la durée de perfusion (tableau III).

La première étude randomisée menée par Nabholtz et al. [18] a porté sur 471 patientes ayant une maladie métastatique après échec des anthracyclines. Elle démontre que le schéma d'administration en perfusion de 3 h à la dose de 175 mg/m² est supérieur à 135 mg/m² en termes de temps jusqu'à progression, 4,2 mois versus 3 mois (p = 0,02), mais non en termes de réponse objective, 29 % versus 22 %. Elle a permis la mise sur le marché du paclitaxel, après échec des anthracyclines, à la dose de 175 mg/m² en une perfusion de 3 h toutes les 3 semaines.

Une autre étude [19] a porté sur la durée de perfusion. Elle a inclus 521 patientes présentant une évolution métastatique d'un cancer du sein, après échec des anthracyclines, et a démontré qu'une augmentation de la durée de perfusion, 24 versus 3 h à la dose de 175 mg/m², n'apporte aucun bénéfice ni en termes de réponse, ni en termes de temps jusqu'à progression. Néanmoins, on note une moindre toxicité dans le bras perfusion de 3 h.

Une troisième étude sur 475 patientes [20] a évalué l'augmentation de dose du paclitaxel, 175 versus 210 versus 250 mg/m². Elle démontre que, si en termes de réponse, il n'existe aucune différence significative entre les trois bras, une augmentation significative du temps jusqu'à progression est retrouvée pour les patientes traitées avec la dose la plus élevée (4,8 mois versus 3,8 mois, p = 0,03), au prix d'une toxicité importante.

Le protocole B26 du NSABP [21] portant sur 563 patientes a démontré qu'en augmentant la durée de perfusion de 24 h versus une perfusion de 3 h et en prenant comme référence une dose de 250 mg/m², il existait un avantage en termes de réponse objective (50 % versus 40 %, p = 0,02). Cependant, cet avantage ne se confirme pas sur le temps jusqu'à progression et la survie globale. En revanche, la toxicité est plus importante dans le bras 24 h.

Une autre étude a été conduite par Holmes et al. [22] avec 179 patientes. Ses résultats montrent qu'il n'existe pas de différence en termes de réponse et de temps jusqu'à progression entre une perfusion de 3 h à la dose de 250 mg/m² et une perfusion de 96 h à la dose de 140 mg/m².

Rationnel de l'administration hebdomadaire

L'administration hebdomadaire du paclitaxel a été développée en clinique pour améliorer l'activité et la tolérance hématologique et neurologique et, ainsi, en augmenter l'index thérapeutique. Ce concept repose sur des données précliniques de pharmacocinétique, de pharmacodynamie, de modèles expérimentaux ainsi que sur une meilleure connaissance des modes d'action du paclitaxel.

Les cibles thérapeutiques

Le paclitaxel agit en induisant la polymérisation des microtubules et en inhibant leur dépolymérisation (sous-unité alpha et bêta). Ce mécanisme d'action aboutit à un arrêt de la mitose au stade métaphase-anaphase, inhibant la prolifération et favorisant la mort cellulaire [23].

Il apparaît actuellement que cette mort cellulaire induite par le paclitaxel résulte de deux mécanismes différents [24, 25]. À faible concentration (< 9 nM), la mort cellulaire survient après une mitose aberrante impliquant une voie de transduction du signal indépendante de Raf1. Elle mettrait en jeu la protéine p53, le gardien du génome, qui induit la transcription de la protéine p21waf1/cip1. Cette dernière, facteur de régulation du cycle cellulaire, bloque le passage de la cellule de G1 à la phase S en inhibant le complexe cycline D-cdk.

À des concentrations plus élevées (> 9 nM), il existe un arrêt de la mitose en phase G2/M, une accumulation de la masse de microtubules au sein des cellules et une induction de l'apoptose par une voie médiée par Raf1 et la voie des MAP kinases. Il semblerait que Raf induise la phosphorylation de bcl2, supprimant ainsi son action anti-apoptotique. D'autres voies de transduction du signal, impliquant notamment la voie de la protéine kinase A, sont capables à leur tour d'induire une phosphorylation de bcl2 en inhibant son action anti-apoptotique.

En plus de son action proapoptotique, le paclitaxel a une activité anti-angiogénique, comme le démontrent des travaux expérimentaux du cancer du sein chez la souris nude [26, 27]. Lau et al. [26] ont administré le paclitaxel à des doses non cytotoxiques (0,3 à 6 mg/kg, 5 jours consécutifs) par voie intrapéritonéale chez des souris nude transplantées par la lignée cellulaire Met1. Ils ont étudié la tortuosité et la densité des néovaisseaux tumoraux ainsi que l'expression du facteur angiogénique VEGF. Le paclitaxel diminue la tortuosité et la densité des microvaisseaux ainsi que l'expression de la protéine VEGF.

Ces premiers résultats sont confirmés par les travaux de Klauber et al. [27], qui ont étudié, sur des souris nude C5BL/6 transfectées par lignée cellulaire MDA-MB-435, l'action du paclitaxel sur l'angiogenèse, la constitution de néovaisseaux sur la cornée et l'expression de facteurs angiogéniques, VEGF et FGFb. Le paclitaxel inhibe la prolifération des néovaisseaux et diminue l'expression des facteurs angiogéniques.

Les données de pharmacodynamie

L'effet biologique d'une molécule cytotoxique est souvent dose-dépendant. Néanmoins, du fait de l'index thérapeutique limité, toute augmentation de la dose au-delà de la valeur dose/réponse ne fera qu'accroître la toxicité et non l'activité de ce cytotoxique. Ces données précliniques sont confirmées par ailleurs par les données cliniques.

Les travaux de Rowinsky et al. [28] (tableau IV) ont démontré qu'en augmentant la durée d'exposition des cellules néoplasiques au paclitaxel, c'est-à-dire en faisant varier le paramètre temps, on augmente son efficacité.

Cette augmentation du temps d'exposition peut lever la résistance de lignées cellulaires exprimant la glycoprotéine PP (mdr+), ce qu'il n'est pas possible d'obtenir avec la seule augmentation de dose [29].

Les données de pharmacocinétique

Ces données montrent qu'il existe une grande variabilité inter-patient. La clairance du paclitaxel est biphasique. Seule la première partie de la courbe d'élimination est linéaire. Il en découle qu'une augmentation de la dose à partir d'une perfusion de courte durée augmente l'aire sous la courbe, le temps d'exposition des cellules au paclitaxel et la toxicité [30].

Théorie de la dose-intensité et de la dose-densité

La théorie de la dose-intensité élaborée par Hryniuk et Levine [31] se définit comme la quantité de produit délivrée par le temps de traitement exprimée en mg/m²/semaine : dose totale/temps. Elle repose sur le modèle de Goldie et Coldman [32]. Ces auteurs ont défini un modèle mathématique et statistique qui s'emploie à faire un parallèle entre la chimiothérapie anti-néoplasique et anti-infectieuse.

Elle admet que toute population cellulaire est hétérogène et que cette hétérogénéité définit la susceptibilité d'action d'une drogue. La probabilité de trouver un clone résistant à une drogue est d'autant plus élevée que le volume tumoral est important. Pour diminuer le risque de voir émerger un clone résistant au sein d'une tumeur, il conviendrait de délivrer la dose la plus élevée dans un intervalle le plus court possible.

Comme le démontrent les études de phase III, augmenter le paramètre dose n'augmente pas forcément l'efficacité mais augmente en revanche la toxicité. Certaines équipes ont modulé le paramètre temps en diminuant l'intervalle entre deux perfusions. Il s'agit du concept de dose-densité élaboré par Norton et Simon [33]. En réduisant l'intervalle entre deux perfusions, un nombre plus important de cellules entrent en cycle et sont exposées à la drogue.

Les études de phase II avec administration hebdomadaire en monothérapie (tableau V)

Seidman et al. [34] ont rapporté, en 1997, une étude de phase II menée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) portant sur 30 patientes présentant un cancer du sein métastatique en deuxième ou troisième ligne de chimiothérapie. Le paclitaxel est administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité non tolérable, à la dose de 100 mg/m² en perfusion d'une heure, précédé d'une prémédication pour prévenir les réactions d'hypersensibilité.

Dans la population étudiée, 57 % des patientes avaient bénéficié d'un traitement adjuvant, 23 % d'une première ligne de chimiothérapie métastatique et 20 % des deux. Dix-huit étaient en rechute après un traitement par anthracyclines dont 12 anthracyclines-résistantes. Toutes les patientes (n = 30) étaient analysables pour la réponse mais seulement 29 pour la toxicité, car une patiente est décédée 24 heures après la première perfusion en raison d'une progression de la maladie. L'escalade de dose était possible à 110 mg/m² puis à 120 mg/m², en l'absence de toxicité de grade 3-4. Elle a été réalisée chez 9 patientes. Concernant l'efficacité, les auteurs rapportent 3 réponses complètes (10 %) et 13 réponses partielles (43 %) avec un taux de réponse objective pour l'ensemble de la population étudiée de 53 % (IC 95 % = 34-72 %). De façon intéressante, cette étude rapporte 2 réponses complètes et 7 réponses partielles pour les 18 patientes en échec après anthracyclines et 1 réponse complète et 5 réponses partielles parmi les 12 patientes considérées comme résistantes aux anthracyclines. Les neutropénies de grade 3-4 sont de 14 %, sans neutropénie cumulative ni neutropénie fébrile ; en termes de tolérance non hématologique, ont été rapportées des arthralgies de grade 3 (3 %), des myalgies de grade 3 (3 %), des neurotoxicités de grade 3 (24 %). Cette neurotoxicité présente chez 7 patientes s'est manifestée après la 12^e semaine de traitement, particulièrement chez les patientes qui ont bénéficié de l'escalade de dose. Il faut noter qu'aucune réaction d'hypersensibilité de grade 3-4 n'a été observée lors de cet essai. Cette étude démontre donc la faisabilité de ce schéma hebdomadaire. Lors de cet essai, l'étude pharmacocinétique montre que le pic plasmatique est identique à celui d'une injection toutes les 3 semaines sur une perfusion de 3 h. À distance de la fin de perfusion (26^e heure), il persiste un taux résiduel de produit à une concentration supérieure à 0,01 muM.l^-1, cette concentration définissant dans les modèles précliniques la dose suffisante et nécessaire pour l'action proapoptotique et anti-angiogénique du paclitaxel.

Seidman et al. rapportent dans cette étude une dose-intensité (DI) médiane de 91 mg/m²/semaine. Une comparaison (bien qu'il s'agisse d'une phase II) de cette DI peut être établie avec l'étude du CALGB-9342 utilisant un schéma de 175 mg/m² en perfusion de 3 h toutes les 3 semaines avec une DI de 58 mg/m²/semaine, donc plus faible, et avec une toxicité hématologique plus élevée (neutropénie de grade 3 de 27 % et de grade 4 de 35 %). L'augmentation de la dose-intensité et de la dose-densité s'accompagne d'une meilleure tolérance thérapeutique à efficacité comparable.

L'étude de Perez et al. [35] confirme les résultats précédemment décrits avec l'administration du paclitaxel en schéma hebdomadaire. Elle avait pour objectif l'évaluation des taux de réponse, de la survie et la qualité de vie lors d'une perfusion hebdomadaire de paclitaxel à la dose de 80 mg/m²/h après prémédication allégée. Cent quatre-vingt-sept patientes ont été incluses : 71 % avaient reçu un traitement adjuvant, 26 % un traitement par taxanes et 10 % un traitement par intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches périphériques ou médullaires. Le taux de réponse objective est de 23 % pour l'ensemble de la population étudiée avec 55 % de contrôle de la maladie (réponses objectives et mineures). En première ligne de chimiothérapie, le taux de réponse est de 33 %, en deuxième ligne de 24 % et en troisième ligne de 13 %. La dose-intensité médiane est 77,5 mg/m²/semaine.

Le profil de tolérance étudié sur 858 cycles de traitement est très bon : anémies de grades 3 et 4 respectivement chez 8,8 % et 0,5 % des patientes, neutropénies de grade 3-4 chez 7,3 % et 4,2 %, 3 patientes ont présenté une neutropénie fébrile et une thrombopénie (1 %). Aucune toxicité extra-hématologique de grade 4 n'a été notifiée et une neuropathie de grade 3 a été observée dans 8 % des cas. De plus, un faible taux d'alopécie, sans port de casque, a été observé (57 % de grade 0 et aucun de grade 4).

Depuis, plusieurs études sont rapportées dans la littérature (tableau V). Leurs effectifs comprennent une dizaine à une centaine de patientes, avec une dose de paclitaxel variant de 50 à 100 mg/m² par semaine. Le taux de réponse objective varie entre 31 % et 68 %, le taux de réponse complète entre 0 % et 29 %. Concernant la tolérance, les neutropénies de grade 3-4 se rencontrent entre 4 % et 14 % des cas et les neuropathies entre 3 % et 31 % des cas.

L'administration hebdomadaire de paclitaxel en monothérapie à la dose de 80 mg/m² assure donc une tolérance optimale. Les données relatives à l'efficacité de ce nouveau schéma font la preuve d'un résultat optimal dans le traitement du cancer du sein métastatique.

Essais thérapeutiques d'association

À partir des résultats précédents, il semblait logique de proposer des études d'association, soit à des agents cytotoxiques, 5 fluoro-uracile, cisplatine, épirubicine, soit à des agents biologiques comme le trastuzumab.

* Paclitaxel en administration hebdomadaire associé au trastuzumab

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant de type IgG1 humanisé dirigé contre un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase, l'oncogène c-erbB-2. Cette protéine est codée par l'oncogène c-erbB-2, oncogène qui, dans 25 à 30 % des cas, est surexprimé à la surface des cellules néoplasiques. Cette surexpression induit une prolifération anarchique des cellules.

Les modèles précliniques démontrent que cet anticorps possède des propriétés cytostatiques et qu'il a, en association avec certains agents cytotoxiques, une action synergique avec sels de platine et paclitaxel [44, 45]. Son activité cytotoxique observée in vitro est confirmée par des études cliniques de phase II en monothérapie [46, 47], en association au cisplatine [48], au paclitaxel ou aux anthracyclines plus cyclophosphamide [49]. Les résultats de la phase III internationale [49] en termes de réponse objective (50 % versus 32 %, p < 0,001), de durée de réponse (9,1 versus 6,1 mois, p < 0,001) et de survie (25,1 versus 20,3 mois, p = 0,046) sont en faveur de l'association chimiothérapie-trastuzumab et cela, quelle que soit la chimiothérapie (paclitaxel ou anthracyclines plus cyclophosphamide). Cependant, le taux d'insuffisance cardiaque congestive a été plus fréquent dans le bras AC + trastuzumab (16 % de grade 3-4) par rapport au bras paclitaxel + trastuzumab (2 %). Le bénéfice de l'adjonction du trastuzumab au paclitaxel a été plus important chez les patientes avec surexpression 3+ (en immunohistochimie) ; cette association thérapeutique est donc actuellement recommandée pour ces patientes en situation métastatique.

Au vu de l'ensemble des résultats de l'association paclitaxel et trastuzumab, l'équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) [50, 51] a proposé une étude de phase II associant un schéma d'administration hebdomadaire du paclitaxel (90 mg/m² en perfusion de 1 h) associé au trastuzumab (schéma hebdomadaire, dose de charge de 4 mg/kg, puis dose d'entretien à 2 mg/kg). Les objectifs de cet essai étaient d'améliorer l'index thérapeutique de cette association. Les 95 patientes incluses dans cette étude avaient reçu soit une chimiothérapie adjuvante (77 %), soit une chimiothérapie de première ligne pour maladie métastatique (30 %) et exprimaient l'oncogène c-erbB-2 (détermination en immunohistochimie ou Fish). Le nombre médian de perfusions était de 25 (1-85), avec une dose-intensité de paclitaxel de 82 mg/m²/semaine.

Le taux de réponse pour l'ensemble de la population était de 61,5 % dont 4,5 % de RC. Chez les patientes surexprimant c-erbB-2, le taux de réponse objective était compris entre 67 % et 81 % selon le test utilisé.

Le profil de tolérance est identique à celui d'une monothérapie par paclitaxel en administration hebdomadaire. La fonction cardiaque, avec un recul d'un an, n'est pas significativement altérée, à l'exception de 3 patientes dont une avait reçu au préalable une dose cumulative de doxorubicine de 615 mg/m².

* Paclitaxel en administration hebdomadaire associé à d'autres agents cytotoxiques

Plusieurs études de phase II (tableau VI) sont rapportées, mais peu d'entre elles ont fait l'objet d'une publication.

La population incluse dans ces études cliniques est très hétérogène quant au nombre de patientes incluses (24 à 121) et au traitement antérieur : première, deuxième ou troisième ligne de chimiothérapie pour maladie métastatique ou localement avancée. Le paclitaxel en administration hebdomadaire a été associé au 5-fluoro-uracile, au cisplatine, à l'épirubicine ou bien à l'association cisplatine et épirubicine. Le taux de réponse objective est compris entre 49 % et 86 % avec un taux de réponse complète allant jusqu'à 29 %. Ces premiers résultats devront être confirmés par des études de phase III.

Perspectives

Il est suggéré à travers les résultats des différentes études de phase II qu'une administration hebdomadaire de paclitaxel, seul ou en association à d'autres agents thérapeutiques, semble être efficace et très bien tolérée. Cette efficacité est constatée même chez des patientes résistantes aux anthracyclines ou aux taxanes, y compris le paclitaxel administré toutes les 3 semaines. De nombreuses études cliniques de phase III sont actuellement en cours pour définir la place d'un tel schéma en situation métastatique, adjuvante ou néoadjuvante.

* En situation métastatique

L'étude de phase III menée par le CALGB (9480) a pour objectif de répondre à deux questions importantes : déterminer si l'augmentation de la dose-intensité/dose-densité du paclitaxel (80 mg/m²), représentée par l'administration hebdomadaire, permet d'obtenir en première ligne métastatique un bénéfice en termes de survie sans maladie ainsi que de survie globale, par rapport à une administration unique toutes les 3 semaines (175 mg/m²).

Cette étude devra aussi évaluer l'intérêt de l'adjonction ou non du trastuzumab à un schéma hebdomadaire ou toutes les 3 semaines chez les patientes c-erbB-2 négatives en termes d'amélioration ou non de la survie sans maladie et de la survie globale. Pour les patientes c-erbB-2 positives, cette étude pourrait ainsi déterminer le meilleur schéma d'association avec le trastuzumab hebdomadaire ou toutes les 3 semaines.

* En situation adjuvante

L'étude de Sarah Cannon (Nashville) va porter sur une population de 1 600 patientes. Elle compare 4 cures de doxorubicine et de paclitaxel suivies de paclitaxel en administration hebdomadaire versus 4 cures de doxorubicine et cyclophosphamide suivies de 4 cycles de paclitaxel (J1, J21).

L'étude de l'Intergroup/NCCTG 9831 (figure) va comparer, chez les patientes N⁺ et c-erbB-2 positives, 4 cures de doxorubicine et cyclophosphamide, suivies de 12 cycles de paclitaxel hebdomadaire versus 12 cycles de paclitaxel hebdomadaire suivis de 52 semaines de trastuzumab versus 12 cycles de paclitaxel associé au trastuzumab suivis de 40 semaines de trastuzumab seul.

Article reçu le 31 juillet 2001, accepté le 6 novembre 2001.

CONCLUSION

Comme le démontrent les données précliniques et pharmacologiques, l'administration de paclitaxel en schéma hebdomadaire favorise non seulement une action sur l'inhibition de la dépolymérisation des microtubules, mais aussi une action proapoptotique et anti-angiogénique de la drogue.

Les résultats des essais cliniques de phase II utilisant le paclitaxel en administration hebdomadaire tendent à démontrer que l'augmentation de la dose-densité et de la dose-intensité s'accompagne d'une amélioration de l'index thérapeutique. L'association trastuzumab et paclitaxel est synergique comme le démontrent les résultats in vitro et cliniques. Plusieurs études de phase III sont aujourd'hui en cours pour poursuivre l'évaluation de ce nouveau schéma hebdomadaire d'administration du paclitaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique, adjuvant ou néoadjuvant.

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