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Les protéines CCN : une nouvelle famille de régulateurs de la croissance et de la différenciation cellulaire normale et pathologique : les enseignements du premier congrès international sur la famille des gènes CCN


Bulletin du Cancer. Volume 88, Numéro 7, 645-9, Juillet 2001, Point sur…


Résumé  

Auteur(s) : Bernard Perbal, Laboratoire d'oncologie virale et moléculaire, UFR de biochimie, Université Paris 7, D.-Diderot, 2, place Jussieu, 75005 Paris..

Résumé : Une nouvelle famille de protéines régulatrices de la croissance et de la différenciation cellulaire a été mise à jour au cours des dix dernières années. Les trois membres fondateurs de cette famille étant le CYR61 (cystein rich protein), le CTGF (connective tissue growth factor) et le NOV (nephroblastoma overexpressed), il a été proposé par Bork (FEBS Lett 1993 ; 237 : 125-30) d'utiliser l'acronyme CCN pour désigner les protéines de ce groupe. Plus récemment, les protéines WISP1, 2 et 3, dont l'expression est régulée par la protéine wnt1, ont été aussi rangées dans la famille CCN. Les protéines qui constituent cette famille sont des régulateurs positifs ou négatifs qui partagent une organisation multimodulaire très conservée. À partir de l'extrémité amino-proximale, on reconnaît successivement des modules structuraux apparentés : 1) aux protéines liant les IGF (insulin like factor binding protein ou IGFBP), 2) au motif C de la protéine de von Willebrand, 3) à la thrombospondine, et 4) à un motif désigné cystin knot qui est présent dans certains facteurs de croissance. Les caractéristiques structurales de ces protéines suggèrent qu'elles ont des activités multiples et qu'elles agissent dans plusieurs voies de signalisation. Les résultats obtenus jusqu'à présent ont effectivement attribué aux protéines CCN des fonctions dans des processus biologiques aussi variées que la migration, la prolifération, l'adhésion et la survie cellulaires. Il existe également tout un faisceau d'observations suggérant que des altérations qualitatives et quantitatives de ces protéines soient associées à la tumorigenèse [voir les revues récentes : Lau et Lam, Exp Cell Res 1999 ; 248 : 44-57 ; Brigstock, Endocr Rev 1999 ; 20 : 189-206 ; Perbal, Mol Pathol 2001 ; 54 : 57-79).

ARTICLE

Une nouvelle famille de protéines régulatrices de la croissance et de la différenciation cellulaire a été mise à jour au cours des dix dernières années. Les trois membres fondateurs de cette famille étant le CYR61 (cystein rich protein), le CTGF (connective tissue growth factor) et le NOV (nephroblastoma overexpressed), il a été proposé par Bork (FEBS Lett 1993 ; 237 : 125-30) d'utiliser l'acronyme CCN pour désigner les protéines de ce groupe. Plus récemment, les protéines WISP1, 2 et 3, dont l'expression est régulée par la protéine wnt1, ont été aussi rangées dans la famille CCN. Les protéines qui constituent cette famille sont des régulateurs positifs ou négatifs qui partagent une organisation multimodulaire très conservée. À partir de l'extrémité amino-proximale, on reconnaît successivement des modules structuraux apparentés : 1) aux protéines liant les IGF (insulin like factor binding protein ou IGFBP), 2) au motif C de la protéine de von Willebrand, 3) à la thrombospondine, et 4) à un motif désigné cystin knot qui est présent dans certains facteurs de croissance. Les caractéristiques structurales de ces protéines suggèrent qu'elles ont des activités multiples et qu'elles agissent dans plusieurs voies de signalisation. Les résultats obtenus jusqu'à présent ont effectivement attribué aux protéines CCN des fonctions dans des processus biologiques aussi variées que la migration, la prolifération, l'adhésion et la survie cellulaires. Il existe également tout un faisceau d'observations suggérant que des altérations qualitatives et quantitatives de ces protéines soient associées à la tumorigenèse [voir les revues récentes : Lau et Lam, Exp Cell Res 1999 ; 248 : 44-57 ; Brigstock, Endocr Rev 1999 ; 20 : 189-206 ; Perbal, Mol Pathol 2001 ; 54 : 57-79).

Le premier congrès international sur la famille des gènes CCN (cyr61, ctgf, nov), qui s'est tenu à Saint Malo du 17 au 19 octobre 2000, a regroupé environ 80 participants venant de tous les principaux laboratoires travaillant dans ce domaine en pleine expansion. Cette réunion fut un véritable succès, tant en ce qui concerne la qualité des communications scientifiques que les collaborations qui ont pu être tissées à cette occasion.

À la lumière des communications présentées oralement ou par affiche, il apparaît que les principaux progrès effectués au cours des dernières années concernent essentiellement l'implication des protéines CCN dans les processus du développement normal, leur rôle dans la régulation de la prolifération cellulaire et l'altération de leur expression dans plusieurs pathologies tumorales.

Rôle des protéines CCN dans le développement normal

La participation des protéines CCN dans les processus liés au développement a été l'objet de travaux intenses dans plusieurs laboratoires au cours des dernières années. Plusieurs communications ont confirmé l'importance des protéines CCN dans les processus d'ossification et de chondrogenèse et ont établi leur implication dans le contrôle spatio-temporel de la différenciation au cours du développement normal.

Rôle dans la chondrogenèse et l'ossification

Il avait été établi, depuis plusieurs années, que l'expression de cyr61 était impliquée dans les processus de chondrogenèse chez la souris. La protéine CYR61 est détectée au niveau des zones de réparation de fractures osseuses, dans les chondrocytes matures du cartilage de conjugaison et dans les ostéoblastes en culture (N. Schütze, Würzburg, Allemagne). La stimulation de l'expression de cyr61 par la vitamine D3 et des facteurs de croissance importants pour le métabolisme osseux suggère que CYR61 joue un rôle dans la signalisation osseuse. De la même manière, le CTGF est impliqué dans la squelettogenèse, non seulement pendant le développement prénatal, mais aussi dans des conditions traumatiques et lors de la réparation des fractures osseuses (M. Takigawa, Okayama, Japon). L'invalidation du ctgf chez la souris (K. Lyons, Los Angeles, et San Francisco, USA) conduit à des défauts de développement du squelette au niveau des côtes, du sternum, des vertèbres cervicales et du crâne.

Les effets paracrines in vitro de la protéine recombinante CTGF sur la prolifération et la différenciation de chondrocytes (synthèse de protéoglycanes et de collagène), d'ostéoblastes (minéralisation) et de cellules endothéliales (prolifération, migration et angiogenèse) suggèrent que le CTGF est impliqué dans l'ossification endochondrale. Les résultats présentés par K. Lyons ont également établi que l'expression de CTGF est élevée dans les cartilages de conjugaison, et particulièrement dans le contexte de l'hypertrophie des chondrocytes qui constitue un stade nécessaire à l'ossification endochondrale. Il a aussi été montré que la surexpression ectopique de ctgf interfère avec la prolifération des cellules stromales de la moelle osseuse, la chondrogenèse articulaire et l'hypertrophie du cartilage, d'une manière qui dépend de la présence et du degré d'expression de TGFbeta.

L'expression de CTGF et de CYR61 au niveau des zones de fractures et la possibilité que CTGF induise la vascularisation de la plaque de croissance laissent espérer des applications médicales prochaines.

Les nouveaux résultats qui ont été présentés par L. Lau (Chicago, USA) indiquent que cyr61 est exprimé dans les trophoblastes et les spongioblastes. Les effets de la protéine CYR61 sur la prolifération, la migration et l'attraction des cellules endothéliales (in vitro et après greffe) lui attribuent un rôle dans la formation du chorion et sa vascularisation. L'invalidation du gène cyr61 dans les souris conduit à des altérations de la vascularisation des membranes extra-embryonnaires et du placenta, qui aboutissent à une importante mortalité prénatale.

Les résultats présentés par S. Kumar (King of Prussia, USA) ont montré que la protéine CTGF-L (également dénommée rCOP-1/WISP-2) est exprimée à des niveaux élevés dans les ostéoblastes dont elle stimule l'adhésion et la minéralisation. La synthèse de protéoglycanes est également stimulée dans les chondrocytes par cette forme tronquée du CTGF. Ces résultats ouvrent des perspectives très intéressantes en ce qui concerne le dosage des formes intactes et tronquées de CTGF lors de la chondrogenèse normale et la régulation de l'expression de ces deux formes (voir plus loin, les relations structure-fonction).

Des études présentées par B. Alman (Toronto, Canada) ont établi que la protéine NOV est également détectée au niveau des plaques de croissance et dans les enchondromes où une expression accrue de NOV semble être associée aux lésions de grade peu élevé. L'utilisation de cultures organotypiques a permis d'établir que l'expression de nov est stimulée par PTHrP (parathyroid hormone related peptide), qui est un régulateur de la différenciation chondrocytaire dans les plaques de croissance. Il est donc probable que, à l'instar de CTGF et de CYR61, NOV joue un rôle dans la biologie des chondrocytes normaux. L'expression de nov dans le squelette embryonnaire humain et les chondrocytes au cours du développement normal a été décrite par P. Schofield (Cambridge, Grande-Bretagne).

Rôle dans la polarisation au cours du développement et dans la morphogenèse

Poursuivant la caractérisation des sites d'expression de nov pendant le développement embryonnaire, K. Katsube (Tokyo, Japon) a présenté des résultats qui indiquent que l'expression de nov est induite dès le deuxième jour de développement, dans les aires dorsales et périventriculaires du tube neural. D'une manière générale, elle est plutôt restreinte dans les stades ultérieurs, aux structures dérivées du mésoderme (somites et myotome, dans les régions dont dérive la musculature hypaxiale). Elle est également détectée dans la notochorde, les régions apicales des bourgeons de membre et dans la partie postérieure des arcs branchiaux (particulièrement au niveau du second arc). Lorsque des cellules Cos7 exprimant la protéine NOV aviaire sont greffées dans le flanc d'embryons de poulet, la formation de bourgeons de membres surnuméraires est induite. Des expériences d'électroporation in ovo ont également indiqué que l'expression de nov est régulée par le produit du gène Wnt1, comme décrit dans le cas des gènes Wisp. L'ensemble de ces résultats confirme l'implication de NOV dans des interactions ectomésenchymales et suggère, pour la première fois, qu'une protéine de la famille CCN joue un rôle dans les processus de dorsalisation chez les oiseaux.

L'expression de ctgf au cours de la régénération du membre de triton avec ou sans dénervation a été décrite dans une affiche présentée par Moussad et al. (Columbus, USA). Une expression précoce de ctgf a été détectée dans plusieurs types cellulaires. Il a été proposé que la protéine CTGF joue un rôle morphogène dans les processus d'indentation interdigitale et soit impliquée dans l'hypertrophie du cartilage. Une surexpression de ctgf après dénervation aboutit à une atrophie musculaire. Dans ce système, il a été montré que CTGF joue un rôle dans les processus inflammatoires, le remodelage de la matrice extracellulaire, la prolifération cellulaire, l'ossification endochondrale et l'apoptose associée à la morphogenèse.

Rôle dans la différenciation musculaire

Chez la souris, E. Andermacher et al. (Cambridge, Grande-Bretagne) ont montré que l'expression de nov est essentiellement détectée, comme chez le poulet, dans les tissus musculoconnectifs, au niveau des parties latérales des dermomyotomes dans les stades précoces de développement, puis, plus tardivement, dans les muscles hypaxiaux et oculaires, ainsi que dans les parois des vaisseaux sanguins. Les profils d'expression des gènes pax3 et nov suggèrent une interaction fonctionnelle des produits d'expression de ces deux gènes lors de la myogenèse hypaxiale. La surexpression de nov dans les cellules embryonnaires ES induit leur prolifération et une myogenèse précoce, mais bloque la différenciation terminale et la formation de myotubes. Les fœtus de souris chimériques, obtenus après la fusion de cellules ES normales et de cellules exprimant nov, ont de sévères malformations des muscles crâniobrachiaux et au niveau des bourgeons de membres. Les effets de la protéine NOV sur la différenciation musculaire ont été aussi illustrés par sa capacité à induire un blocage de la différenciation des fibroblastes 10T 1/2, alors qu'une protéine NOV aminotronquée induit la différenciation totale des mêmes cellules. Y. Chérel et al. (Nantes, France) ont également observé une expression différentielle de NOV lors de la différenciation musculaire des cellules satellites de dinde et lors de processus de régénération musculaire.

Conservation fonctionnelle et notion de « superfamilles »

Un exemple frappant de la conservation fonctionnelle des protéines CCN au cours de l'évolution a été apporté par les travaux de B. Latintik et al. (Londres, Grande-Bretagne). Le clonage et le séquençage de cyr61 chez le xénope ont révélé une conservation phylogénétique importante de ce gène. Les transcrits cyr61 sont détectés d'abord au sein des ARN maternels, puis lors des stades précoces de la neurulation, dans les structures mésodermiques (somites, notochord, mésenchyme des arcs branchiaux). Dans les stades plus tardifs, l'expression de cyr61 est aussi détectée dans les tissus d'origine ectodermique (vésicule optique et tube neural) et finalement dans le cœur du tétard. Les malformations induites par une expression ectopique aberrante de cyr61 dans la région ventrale des embryons suggèrent que la protéine CYR61 joue un rôle dans les processus de dorsalisation, probablement en interférant avec la voie de signalisation wnt. Enfin, l'utilisation de protéines recombinantes a permis d'établir que les domaines 1 et 2 de CYR61 sont responsables des malformations axiales et du développement de muscle ectopique, alors que le domaine 4 est impliqué dans la fermeture du blastopore.

S. Morais da Silva (Londres, Grande-Bretagne) a présenté l'identification d'un nouveau gène (désigné 70/71), apparenté à la famille CCN et son rôle dans le système original d'organogenèse postnatale que représente la régénération d'un membre sectionné chez le triton. Plusieurs jours après la lésion, l'expression de 70/71 est détectée dans le blastème où elle est induite par l'acide rétinoïque. Le profil d'expression de ce gène suggère que la protéine 70/71 joue un rôle dans l'identité proximodistale des cellules blastémales et probablement dans des interactions épithélio-mésenchymales. Bien que beaucoup plus distants, les gènes de drosophile tsg (twisted gastrulation) et sog (short gastrulation) présentent aussi une identité partielle avec l'un des domaines structuraux des protéines CCN. L. Marsh (University of California, USA) a présenté des résultats indiquant que l'expression du gène tsg est capable d'augmenter l'activité antagoniste de sog vis-à-vis des protéines morphogéniques de l'os (BMP ou bone morphogenic proteins). Étant donné que le clonage des orthologues de tsg et sog chez le poisson zèbre et les mammifères a permis de montrer que leurs fonctions sont conservées, leurs relations structurales avec les membres de la famille CCN pourraient aboutir à la reconnaissance d'une « superfamille » aux ramifications s'étendant jusqu'aux IGFBP avec qui les protéines CCN partagent une identité structurale partielle.

Rôle des protéines CCN dans la signalisation cellulaire

Les propriétés biologiques et les profils d'expression de plusieurs protéines CCN ont suggéré depuis plusieurs années que ces protéines soient impliquées dans des voies de signalisation contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires. Les nouveaux résultats présentés lors de ce congrès ont précisé les interactions des protéines CCN avec les intégrines et apporté un nouvel éclairage sur les relations existant entre CTGF et TGFbeta.

Les travaux présentés par T. Grzeszkiewicz (Chicago, USA) ont établi que les effets biologiques de CYR61 font intervenir les récepteurs de différents types d'intégrines. Par exemple, l'adhésion et la migration des fibroblastes, qui sont induites par CYR61, sont médiées respectivement par les intégrines alpha6beta1 et alphavbeta5, alors que la potentialisation des effets mitogènes du bFGF (basic fibroblast growth factor) par CYR61 requiert l'intégrine alphavbeta3. De la même manière, l'interaction des monocytes et des cellules THP1 avec les protéines CTGF et CYR61 requiert l'intégrine alphaMUbeta2. À la lumière de ces résultats, il est proposé que les effets biologiques de CYR61 passent par son interaction avec les récepteurs de ces différentes intégrines à la surface cellulaire.

Les effets différentiels de forces mécaniques sur l'expression de cyr61 et ctgf suggèrent que ces gènes codent des protéines ayant des rôles distincts dans la réponse au stress et qui interviennent dans des voies de signalisation différentes (B. Chaqour, Philadelphie, USA).

De nombreux travaux ont suggéré depuis plusieurs années que CTGF soit une cible de TGFbeta. Les implications thérapeutiques potentielles de cette relation ont déclenché un intérêt croissant vis-à-vis du CTGF. Un grand nombre d'études visent actuellement à préciser le mode d'action de cette protéine et les bases moléculaires de son expression dans les processus fibrotiques, en relation avec TGFbeta.

Plusieurs résultats présentés au cours de ce congrès ont indiqué que cette relation n'est pas obligatoire et ont confirmé les résultats qui suggéraient que certains effets biologiques du TGFbeta sont dissociables de ceux du CTGF.

Ainsi, les études présentées par P. Trackman (Boston, USA) avec des cellules fibroblastiques gingivales en culture ont indiqué que le CTGF complémente les activités biologiques du TGFbeta, mais n'est pas un médiateur de tous ses effets profibrogènes. N. Hayashi (Tokyo, Japon) a également montré que, dans un modèle de biopsies cutanées humaines, l'expression de CTGF est spatialement concomitante à celle de TGFbeta mais n'est pas correlée à l'expression de TGFbeta par les cellules inflammatoires dans les premiers stades de la réparation tissulaire. I. Blom (Utrecht, Pays-Bas) a également présenté un autre exemple de la dissociation des propriétés biologiques de CTGF et TGFbeta dans un système de cellules mésangiales en culture où le CTGF ne stimule ni la production d'actine alpha (alpha smooth muscle actin), ni la prolifération cellulaire induite par TGFbeta.

Les résultats présentés par M. Goppelt-Struebe (Erlangen, Allemagne) indiquent que l'expression du CTGF est régulée par des membres de la famille des protéines RHO et qu'elle requiert un cytosquelette intact. Cette dernière observation est particulièrement intéressante au regard de la dérégulation de l'expression des protéines CCN dans les cellules tumorales où des altérations du cytosquelette ont été abondamment décrites.

Enfin, les résultats présentés par A. Leask (San Francisco, USA) ont établi que la régulation de l'expression du CTGF par le TGFbeta fait intervenir la liaison de protéines SMAD sur le promoteur du CTGF, à un site différent de celui qui avait initialement été décrit par Grotendorst et al. comme site de réponse au TGFbeta (TGFbeta responsive element). Leask et al. ont également montré que l'induction du CTGF par TGFbeta est réprimée par le TNFalpha (tumor necrosis factor alpha) d'une manière qui fait intervenir le facteur nucléaire kappaB (NFkappaB).

Pathobiologie des protéines CCN

Cette session traitait de deux aspects de la pathobiologie des protéines CCN qui sont en plein développement. D'une part, l'induction de CTGF par le TGFbeta a conduit de très nombreux laboratoires à rechercher si l'expression de CTGF était altérée dans les processus fibrotiques et pouvait constituer un système utilisable en clinique. D'autre part, les exemples de plus en plus nombreux d'altération de l'expression des protéines CCN dans des cas de tumeurs cancéreuses ont conduit plusieurs groupes à envisager leur utilisation comme marqueur de pronostic, diagnostic et typage et leur utilisation dans des protocoles de thérapie génique.

Les résultats rapportés indépendamment par Y. Ito (Amsterdam, Pays-Bas) et B. Riser (Detroit, USA) ont établi que l'expression de CTGF est très fortement augmentée dans les pathologies rénales fibrotiques et prolifératives ainsi que dans les cas de néphropathie diabétique. À la lumière de ces observations, il a été suggéré par B. Riser que le dosage du CTGF peut constituer un marqueur prédictif d'évolution vers les étapes finales de néphropathie. D'une manière similaire, les résultats présentés par V. Paradis (Les Ulis, France) en ce qui concerne l'expression de CTGF dans un système modèle de fibrose hépatique chez le rat, suggèrent qu'une expression élevée de CTGF est associée aux stades tardifs du développement de la fibrose et de la cirrhose.

Enfin, le rôle du CTGF dans les processus fibrotiques a été discuté par K. Takehara (Kanazawa, Japon) qui a proposé un modèle à deux étapes, dans lequel le TGFbeta serait inducteur de la fibrose alors que le CTGF serait impliqué dans la maintenance de l'état fibrotique.

Pendant de très nombreuses années, les seuls résultats suggérant qu'une altération de l'expression des protéines CCN est associée au développement tumoral, avaient été obtenus avec le gène nov.

L'isolement des gènes rCOP et Wisp à partir de cellules transformées d'origine murine a montré que d'autres protéines CCN sont altérées dans les cancers et possèdent aussi des activités tumorigènes ou antiprolifératives comme précédemment décrit pour nov.

Plusieurs travaux ont maintenant établi que l'expression du gène cyr61 est altérée dans les cancers mammaires où la protéine CYR61 jouerait un rôle important dans la progression tumorale (R. Lupu, Berkeley, USA). Une altération de l'expression de CYR61 a également été décrite dans le cas des cancers pancréatiques.

Des résultats nouveaux concernant l'implication possible des protéines CCN dans le développement et le maintien des tumeurs cancéreuses ont été obtenus lors des études menées avec le gène nov dans plusieurs modèles tumoraux humains. Grâce à l'utilisation de techniques appropriées permettant une meilleure détection des ARN et protéines NOV au sein des échantillons, H. Yeger et al. (Toronto, Canada) ont pu établir que l'expression de nov est associée à un pronostic favorable dans le cas de plusieurs tumeurs telles que les neuroblastomes et des chondrosarcomes. Ces études ont également établi que nov est un marqueur de différenciation tumorale utilisable en clinique pour le typage de tumeurs telles que les néphroblastomes (tumeurs de Wilms) ou les neuroblastomes, alors que, dans le cas des corticosurrénalomes, où nov est exprimé de manière très variable (Kyurkchiev et al., Paris), il ne constitue pas un marqueur fiable à lui seul. Dans certains autres cas, tels que les sarcomes d'Ewing, les carcinomes rénaux et les lignées de tumeurs prostatiques, l'expression de nov semble être associée à une capacité proliférative et à une tumorigénicité accrue (C. Manara, Bologne, Italie ; L. Glukhova et al., Villejuif ; B. Cadot et al., Paris). Ces travaux fournissent des exemples supplémentaires de la variété des fonctions biologiques auxquelles participent les protéines CCN, et fournissent aussi les bases de protocoles de typage moléculaire et de diagnostic des tumeurs qui devraient aboutir à plus longue échéance à la mise au point d'outils de dépistage précoce et de thérapie génique de certaines tumeurs cancéreuses.

Bases structurales de la diversité des fonctions biologiques des protéines CCN

L'identification des relations pouvant exister entre la structure multimodulaire des protéines CCN et leurs fonctions biologiques constitue un défi scientifique remarquable. La caractérisation des protéines et des ligands interagissant avec les protéines CCN devrait permettre de répondre à certaines questions fondamentales concernant leurs rôles biologiques. Dans un exposé introductif, B. Perbal (Paris) a proposé un modèle selon lequel la diversité des propriétés biologiques attribuées aux protéines CCN résulterait de différentes combinaisons impliquant des partenaires dont la biodisponibilité varie avec la nature et l'état de développement des tissus dans lesquelles elles exercent leurs fonctions. Selon ce modèle, les extrémités amino et carboxy-proximales des protéines CCN sont respectivement responsables d'activités régulatrices négatives et positives. Leur élimination, rencontrée dans certaines situations biologiques, confèrerait aux protéines correspondantes des propriétés stimulatrices ou inhibitrices de type « constitutif », pouvant résulter de leur incapacité à interagir avec des partenaires qui seraient impliqués dans la médiation de leur activité régulatrice.

Les résultats présentés par G. Grotendorst (Miami, USA) en ce qui concerne l'activation de la synthèse d'ADN par le CTGF dans les cellules NRK, sont en accord avec un modèle de ce type puisqu'ils indiquent que la présence de EGF (epidermal growth factor) est indispensable à la manifestation de cette propriété qui requiert également l'extrémité carboxy-proximale de CTGF. Dans cette étude, il a également été montré que l'extrémité amino-proximale est impliquée dans les effets sur la synthèse du collagène.

La production de formes tronquées de CTGF décrite par D. Brigstock (Colombus, USA) dans un système de cellules d'ovaires de Hamster (CHO) devrait permettre l'analyse de leurs propriétés biologiques et de leurs cibles.

Enfin, des études biochimiques présentées par L. Desnoyers (San Francisco, USA) ont permis d'établir que l'interaction spécifique de la protéine WISP1 avec les cellules fibroblastiques faisait intervenir les protéines décorine et biglycan. La régulation des activités biologiques de Wisp1 pourrait reposer sur ces interactions à la surface cellulaire.

Conclusions

L'ensemble des résultats présentés au cours du premier congrès sur les gènes de la famille CCN a fait ressortir des aspects importants de la fonction des protéines qu'ils codent.

On peut affirmer maintenant que, s'il n'existe pas encore d'indication suggérant qu'elles sont des acteurs primaires dans les processus du développement, il est de plus en plus sûr, à la lumière des résultats présentés, que les protéines CCN jouent un rôle fondamental dans le développement du système nerveux, des muscles et des os au cours de l'embryogenèse normale.

La complexité des profils d'expression des gènes CCN, qui sont la fois très larges et finement contrôlés d'une manière spatiotemporelle, reflète la diversité des fonctions biologiques attribuées aux protéines CCN et leur participation à des phénomènes biologiques fondamentaux. Établir les bases moléculaires et structurales de cette diversité constitue un défi qui devrait sans aucun doute susciter un intérêt grandissant dans les années à venir.

Les modifications quantitatives et qualitatives de l'expression des gènes CCN qui sont observées dans les pathologies cancéreuses suggèrent que la régulation temporelle et spatiale de ces gènes est essentielle pour une multiplication et une différenciation cellulaires normales. Les premiers résultats des recherches qui sont en cours dans plusieurs laboratoires permettent de penser que les études réalisées sur les gènes et les protéines de la famille CCN permettront le développement de nouveaux protocoles de diagnostic précoce, de typage et de thérapie des tumeurs cancéreuses. On peut prédire que la mise au point de ces outils biologiques conduira très certainement à une avancée notable dans le domaine de la médecine moléculaire appliquée à la lutte contre le cancer.

Remerciements. L'auteur souhaite remercier le Comité du Cher de la Ligue nationale contre le cancer, l'université Paris 7, Genentech, Munin Corp., Fibrogen, GlaxoWellcome et Promega pour le soutien financier qu'ils ont apporté à l'organisation de ce congrès.


 

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