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Une nouvelle famille de protéines régulatrices de la croissance
et de la différenciation cellulaire a été mise à
jour au cours des dix dernières années. Les trois membres
fondateurs de cette famille étant le CYR61 (cystein rich protein),
le CTGF (connective tissue growth factor) et le NOV (nephroblastoma
overexpressed), il a été proposé par Bork (FEBS
Lett 1993 ; 237 : 125-30) d'utiliser l'acronyme CCN pour désigner
les protéines de ce groupe. Plus récemment, les protéines
WISP1, 2 et 3, dont l'expression est régulée par la protéine
wnt1, ont été aussi rangées dans la famille CCN. Les
protéines qui constituent cette famille sont des régulateurs
positifs ou négatifs qui partagent une organisation multimodulaire
très conservée. À partir de l'extrémité
amino-proximale, on reconnaît successivement des modules structuraux
apparentés : 1) aux protéines liant les IGF (insulin like
factor binding protein ou IGFBP), 2) au motif C de la protéine
de von Willebrand, 3) à la thrombospondine, et 4) à un motif
désigné cystin knot qui est présent dans certains
facteurs de croissance. Les caractéristiques structurales de ces
protéines suggèrent qu'elles ont des activités multiples
et qu'elles agissent dans plusieurs voies de signalisation. Les résultats
obtenus jusqu'à présent ont effectivement attribué
aux protéines CCN des fonctions dans des processus biologiques aussi
variées que la migration, la prolifération, l'adhésion
et la survie cellulaires. Il existe également tout un faisceau d'observations
suggérant que des altérations qualitatives et quantitatives
de ces protéines soient associées à la tumorigenèse
[voir les revues récentes : Lau et Lam, Exp Cell Res 1999
; 248 : 44-57 ; Brigstock, Endocr Rev 1999 ; 20 : 189-206 ; Perbal,
Mol Pathol 2001 ; 54 : 57-79).
Le premier congrès international sur la famille des gènes
CCN (cyr61, ctgf, nov), qui s'est tenu à Saint Malo du 17
au 19 octobre 2000, a regroupé environ 80 participants venant de
tous les principaux laboratoires travaillant dans ce domaine en pleine
expansion. Cette réunion fut un véritable succès,
tant en ce qui concerne la qualité des communications scientifiques
que les collaborations qui ont pu être tissées à cette
occasion.
À la lumière des communications présentées
oralement ou par affiche, il apparaît que les principaux progrès
effectués au cours des dernières années concernent
essentiellement l'implication des protéines CCN dans les processus
du développement normal, leur rôle dans la régulation
de la prolifération cellulaire et l'altération de leur expression
dans plusieurs pathologies tumorales.
Rôle des protéines CCN dans le développement
normal
La participation des protéines CCN dans les processus liés
au développement a été l'objet de travaux intenses
dans plusieurs laboratoires au cours des dernières années.
Plusieurs communications ont confirmé l'importance des protéines
CCN dans les processus d'ossification et de chondrogenèse et ont
établi leur implication dans le contrôle spatio-temporel
de la différenciation au cours du développement normal.
Rôle dans la chondrogenèse et l'ossification
Il avait été établi, depuis plusieurs années,
que l'expression de cyr61 était impliquée dans les
processus de chondrogenèse chez la souris. La protéine CYR61
est détectée au niveau des zones de réparation de
fractures osseuses, dans les chondrocytes matures du cartilage de conjugaison
et dans les ostéoblastes en culture (N. Schütze, Würzburg,
Allemagne). La stimulation de l'expression de cyr61 par la vitamine
D3 et des facteurs de croissance importants pour le métabolisme
osseux suggère que CYR61 joue un rôle dans la signalisation
osseuse. De la même manière, le CTGF est impliqué
dans la squelettogenèse, non seulement pendant le développement
prénatal, mais aussi dans des conditions traumatiques et lors de
la réparation des fractures osseuses (M. Takigawa, Okayama, Japon).
L'invalidation du ctgf chez la souris (K. Lyons, Los Angeles, et San Francisco,
USA) conduit à des défauts de développement du squelette
au niveau des côtes, du sternum, des vertèbres cervicales
et du crâne.
Les effets paracrines in vitro de la protéine recombinante
CTGF sur la prolifération et la différenciation de chondrocytes
(synthèse de protéoglycanes et de collagène), d'ostéoblastes
(minéralisation) et de cellules endothéliales (prolifération,
migration et angiogenèse) suggèrent que le CTGF est impliqué
dans l'ossification endochondrale. Les résultats présentés
par K. Lyons ont également établi que l'expression de CTGF
est élevée dans les cartilages de conjugaison, et particulièrement
dans le contexte de l'hypertrophie des chondrocytes qui constitue un stade
nécessaire à l'ossification endochondrale. Il a aussi été
montré que la surexpression ectopique de ctgf interfère
avec la prolifération des cellules stromales de la moelle osseuse,
la chondrogenèse articulaire et l'hypertrophie du cartilage, d'une
manière qui dépend de la présence et du degré
d'expression de TGFbeta.
L'expression de CTGF et de CYR61 au niveau des zones de fractures et
la possibilité que CTGF induise la vascularisation de la plaque
de croissance laissent espérer des applications médicales
prochaines.
Les nouveaux résultats qui ont été présentés
par L. Lau (Chicago, USA) indiquent que cyr61 est exprimé
dans les trophoblastes et les spongioblastes. Les effets de la protéine
CYR61 sur la prolifération, la migration et l'attraction des cellules
endothéliales (in vitro et après greffe) lui attribuent
un rôle dans la formation du chorion et sa vascularisation. L'invalidation
du gène cyr61 dans les souris conduit à des altérations
de la vascularisation des membranes extra-embryonnaires et du placenta,
qui aboutissent à une importante mortalité prénatale.
Les résultats présentés par S. Kumar (King of Prussia,
USA) ont montré que la protéine CTGF-L (également
dénommée rCOP-1/WISP-2) est exprimée à des
niveaux élevés dans les ostéoblastes dont elle stimule
l'adhésion et la minéralisation. La synthèse de protéoglycanes
est également stimulée dans les chondrocytes par cette forme
tronquée du CTGF. Ces résultats ouvrent des perspectives
très intéressantes en ce qui concerne le dosage des formes
intactes et tronquées de CTGF lors de la chondrogenèse normale
et la régulation de l'expression de ces deux formes (voir plus
loin, les relations structure-fonction).
Des études présentées par B. Alman (Toronto, Canada)
ont établi que la protéine NOV est également détectée
au niveau des plaques de croissance et dans les enchondromes où
une expression accrue de NOV semble être associée aux lésions
de grade peu élevé. L'utilisation de cultures organotypiques
a permis d'établir que l'expression de nov est stimulée
par PTHrP (parathyroid hormone related peptide), qui est un régulateur
de la différenciation chondrocytaire dans les plaques de croissance.
Il est donc probable que, à l'instar de CTGF et de CYR61, NOV joue
un rôle dans la biologie des chondrocytes normaux. L'expression
de nov dans le squelette embryonnaire humain et les chondrocytes
au cours du développement normal a été décrite
par P. Schofield (Cambridge, Grande-Bretagne).
Rôle dans la polarisation au cours du développement
et dans la morphogenèse
Poursuivant la caractérisation des sites d'expression de nov
pendant le développement embryonnaire, K. Katsube (Tokyo, Japon)
a présenté des résultats qui indiquent que l'expression
de nov est induite dès le deuxième jour de développement,
dans les aires dorsales et périventriculaires du tube neural. D'une
manière générale, elle est plutôt restreinte
dans les stades ultérieurs, aux structures dérivées
du mésoderme (somites et myotome, dans les régions dont
dérive la musculature hypaxiale). Elle est également détectée
dans la notochorde, les régions apicales des bourgeons de membre
et dans la partie postérieure des arcs branchiaux (particulièrement
au niveau du second arc). Lorsque des cellules Cos7 exprimant la protéine
NOV aviaire sont greffées dans le flanc d'embryons de poulet, la
formation de bourgeons de membres surnuméraires est induite. Des
expériences d'électroporation in ovo ont également
indiqué que l'expression de nov est régulée
par le produit du gène Wnt1, comme décrit dans le
cas des gènes Wisp. L'ensemble de ces résultats confirme
l'implication de NOV dans des interactions ectomésenchymales et
suggère, pour la première fois, qu'une protéine de
la famille CCN joue un rôle dans les processus de dorsalisation
chez les oiseaux.
L'expression de ctgf au cours de la régénération
du membre de triton avec ou sans dénervation a été
décrite dans une affiche présentée par Moussad et
al. (Columbus, USA). Une expression précoce de ctgf
a été détectée dans plusieurs types cellulaires.
Il a été proposé que la protéine CTGF joue
un rôle morphogène dans les processus d'indentation interdigitale
et soit impliquée dans l'hypertrophie du cartilage. Une surexpression
de ctgf après dénervation aboutit à une atrophie
musculaire. Dans ce système, il a été montré
que CTGF joue un rôle dans les processus inflammatoires, le remodelage
de la matrice extracellulaire, la prolifération cellulaire, l'ossification
endochondrale et l'apoptose associée à la morphogenèse.
Rôle dans la différenciation musculaire
Chez la souris, E. Andermacher et al. (Cambridge, Grande-Bretagne)
ont montré que l'expression de nov est essentiellement détectée,
comme chez le poulet, dans les tissus musculoconnectifs, au niveau des
parties latérales des dermomyotomes dans les stades précoces
de développement, puis, plus tardivement, dans les muscles hypaxiaux
et oculaires, ainsi que dans les parois des vaisseaux sanguins. Les profils
d'expression des gènes pax3 et nov suggèrent
une interaction fonctionnelle des produits d'expression de ces deux gènes
lors de la myogenèse hypaxiale. La surexpression de nov
dans les cellules embryonnaires ES induit leur prolifération et
une myogenèse précoce, mais bloque la différenciation
terminale et la formation de myotubes. Les fœtus de souris chimériques,
obtenus après la fusion de cellules ES normales et de cellules
exprimant nov, ont de sévères malformations des muscles
crâniobrachiaux et au niveau des bourgeons de membres. Les effets
de la protéine NOV sur la différenciation musculaire ont
été aussi illustrés par sa capacité à
induire un blocage de la différenciation des fibroblastes 10T 1/2,
alors qu'une protéine NOV aminotronquée induit la différenciation
totale des mêmes cellules. Y. Chérel et al. (Nantes,
France) ont également observé une expression différentielle
de NOV lors de la différenciation musculaire des cellules satellites
de dinde et lors de processus de régénération musculaire.
Conservation fonctionnelle et notion de «
superfamilles »
Un exemple frappant de la conservation fonctionnelle des protéines
CCN au cours de l'évolution a été apporté
par les travaux de B. Latintik et al. (Londres, Grande-Bretagne).
Le clonage et le séquençage de cyr61 chez le xénope
ont révélé une conservation phylogénétique
importante de ce gène. Les transcrits cyr61 sont détectés
d'abord au sein des ARN maternels, puis lors des stades précoces
de la neurulation, dans les structures mésodermiques (somites,
notochord, mésenchyme des arcs branchiaux). Dans les stades plus
tardifs, l'expression de cyr61 est aussi détectée
dans les tissus d'origine ectodermique (vésicule optique et tube
neural) et finalement dans le cœur du tétard. Les malformations
induites par une expression ectopique aberrante de cyr61 dans la
région ventrale des embryons suggèrent que la protéine
CYR61 joue un rôle dans les processus de dorsalisation, probablement
en interférant avec la voie de signalisation wnt. Enfin, l'utilisation
de protéines recombinantes a permis d'établir que les domaines
1 et 2 de CYR61 sont responsables des malformations axiales et du développement
de muscle ectopique, alors que le domaine 4 est impliqué dans la
fermeture du blastopore.
S. Morais da Silva (Londres, Grande-Bretagne) a présenté
l'identification d'un nouveau gène (désigné 70/71),
apparenté à la famille CCN et son rôle dans le système
original d'organogenèse postnatale que représente la régénération
d'un membre sectionné chez le triton. Plusieurs jours après
la lésion, l'expression de 70/71 est détectée dans
le blastème où elle est induite par l'acide rétinoïque.
Le profil d'expression de ce gène suggère que la protéine
70/71 joue un rôle dans l'identité proximodistale des cellules
blastémales et probablement dans des interactions épithélio-mésenchymales.
Bien que beaucoup plus distants, les gènes de drosophile tsg (twisted
gastrulation) et sog (short gastrulation) présentent
aussi une identité partielle avec l'un des domaines structuraux
des protéines CCN. L. Marsh (University of California, USA) a présenté
des résultats indiquant que l'expression du gène tsg
est capable d'augmenter l'activité antagoniste de sog vis-à-vis
des protéines morphogéniques de l'os (BMP ou bone morphogenic
proteins). Étant donné que le clonage des orthologues
de tsg et sog chez le poisson zèbre et les mammifères
a permis de montrer que leurs fonctions sont conservées, leurs
relations structurales avec les membres de la famille CCN pourraient aboutir
à la reconnaissance d'une « superfamille » aux ramifications
s'étendant jusqu'aux IGFBP avec qui les protéines CCN partagent
une identité structurale partielle.
Rôle des protéines CCN dans la signalisation
cellulaire
Les propriétés biologiques et les profils d'expression
de plusieurs protéines CCN ont suggéré depuis plusieurs
années que ces protéines soient impliquées dans des
voies de signalisation contrôlant la prolifération et la
différenciation cellulaires. Les nouveaux résultats présentés
lors de ce congrès ont précisé les interactions des
protéines CCN avec les intégrines et apporté un nouvel
éclairage sur les relations existant entre CTGF et TGFbeta.
Les travaux présentés par T. Grzeszkiewicz (Chicago, USA)
ont établi que les effets biologiques de CYR61 font intervenir
les récepteurs de différents types d'intégrines.
Par exemple, l'adhésion et la migration des fibroblastes, qui sont
induites par CYR61, sont médiées respectivement par les
intégrines alpha6beta1 et alphavbeta5, alors que la potentialisation
des effets mitogènes du bFGF (basic fibroblast growth factor)
par CYR61 requiert l'intégrine alphavbeta3. De la même manière,
l'interaction des monocytes et des cellules THP1 avec les protéines
CTGF et CYR61 requiert l'intégrine alphaMUbeta2. À la lumière
de ces résultats, il est proposé que les effets biologiques
de CYR61 passent par son interaction avec les récepteurs de ces
différentes intégrines à la surface cellulaire.
Les effets différentiels de forces mécaniques sur l'expression
de cyr61 et ctgf suggèrent que ces gènes codent
des protéines ayant des rôles distincts dans la réponse
au stress et qui interviennent dans des voies de signalisation différentes
(B. Chaqour, Philadelphie, USA).
De nombreux travaux ont suggéré depuis plusieurs années
que CTGF soit une cible de TGFbeta. Les implications thérapeutiques
potentielles de cette relation ont déclenché un intérêt
croissant vis-à-vis du CTGF. Un grand nombre d'études visent
actuellement à préciser le mode d'action de cette protéine
et les bases moléculaires de son expression dans les processus
fibrotiques, en relation avec TGFbeta.
Plusieurs résultats présentés au cours de ce congrès
ont indiqué que cette relation n'est pas obligatoire et ont confirmé
les résultats qui suggéraient que certains effets biologiques
du TGFbeta sont dissociables de ceux du CTGF.
Ainsi, les études présentées par P. Trackman (Boston,
USA) avec des cellules fibroblastiques gingivales en culture ont indiqué
que le CTGF complémente les activités biologiques du TGFbeta,
mais n'est pas un médiateur de tous ses effets profibrogènes.
N. Hayashi (Tokyo, Japon) a également montré que, dans un
modèle de biopsies cutanées humaines, l'expression de CTGF
est spatialement concomitante à celle de TGFbeta mais n'est pas
correlée à l'expression de TGFbeta par les cellules inflammatoires
dans les premiers stades de la réparation tissulaire. I. Blom (Utrecht,
Pays-Bas) a également présenté un autre exemple de
la dissociation des propriétés biologiques de CTGF et TGFbeta
dans un système de cellules mésangiales en culture où
le CTGF ne stimule ni la production d'actine alpha (alpha smooth muscle
actin), ni la prolifération cellulaire induite par TGFbeta.
Les résultats présentés par M. Goppelt-Struebe
(Erlangen, Allemagne) indiquent que l'expression du CTGF est régulée
par des membres de la famille des protéines RHO et qu'elle requiert
un cytosquelette intact. Cette dernière observation est particulièrement
intéressante au regard de la dérégulation de l'expression
des protéines CCN dans les cellules tumorales où des altérations
du cytosquelette ont été abondamment décrites.
Enfin, les résultats présentés par A. Leask (San
Francisco, USA) ont établi que la régulation de l'expression
du CTGF par le TGFbeta fait intervenir la liaison de protéines
SMAD sur le promoteur du CTGF, à un site différent de celui
qui avait initialement été décrit par Grotendorst
et al. comme site de réponse au TGFbeta (TGFbeta responsive
element). Leask et al. ont également montré que
l'induction du CTGF par TGFbeta est réprimée par le TNFalpha
(tumor necrosis factor alpha) d'une manière qui fait intervenir
le facteur nucléaire kappaB (NFkappaB).
Pathobiologie des protéines CCN
Cette session traitait de deux aspects de la pathobiologie des protéines
CCN qui sont en plein développement. D'une part, l'induction de
CTGF par le TGFbeta a conduit de très nombreux laboratoires à
rechercher si l'expression de CTGF était altérée
dans les processus fibrotiques et pouvait constituer un système
utilisable en clinique. D'autre part, les exemples de plus en plus nombreux
d'altération de l'expression des protéines CCN dans des
cas de tumeurs cancéreuses ont conduit plusieurs groupes à
envisager leur utilisation comme marqueur de pronostic, diagnostic et
typage et leur utilisation dans des protocoles de thérapie génique.
Les résultats rapportés indépendamment par Y. Ito
(Amsterdam, Pays-Bas) et B. Riser (Detroit, USA) ont établi que
l'expression de CTGF est très fortement augmentée dans les
pathologies rénales fibrotiques et prolifératives ainsi
que dans les cas de néphropathie diabétique. À la
lumière de ces observations, il a été suggéré
par B. Riser que le dosage du CTGF peut constituer un marqueur prédictif
d'évolution vers les étapes finales de néphropathie.
D'une manière similaire, les résultats présentés
par V. Paradis (Les Ulis, France) en ce qui concerne l'expression de CTGF
dans un système modèle de fibrose hépatique chez
le rat, suggèrent qu'une expression élevée de CTGF
est associée aux stades tardifs du développement de la fibrose
et de la cirrhose.
Enfin, le rôle du CTGF dans les processus fibrotiques a été
discuté par K. Takehara (Kanazawa, Japon) qui a proposé
un modèle à deux étapes, dans lequel le TGFbeta serait
inducteur de la fibrose alors que le CTGF serait impliqué dans
la maintenance de l'état fibrotique.
Pendant de très nombreuses années, les seuls résultats
suggérant qu'une altération de l'expression des protéines
CCN est associée au développement tumoral, avaient été
obtenus avec le gène nov.
L'isolement des gènes rCOP et Wisp à partir
de cellules transformées d'origine murine a montré que d'autres
protéines CCN sont altérées dans les cancers et possèdent
aussi des activités tumorigènes ou antiprolifératives
comme précédemment décrit pour nov.
Plusieurs travaux ont maintenant établi que l'expression du gène
cyr61 est altérée dans les cancers mammaires où
la protéine CYR61 jouerait un rôle important dans la progression
tumorale (R. Lupu, Berkeley, USA). Une altération de l'expression
de CYR61 a également été décrite dans le cas
des cancers pancréatiques.
Des résultats nouveaux concernant l'implication possible des
protéines CCN dans le développement et le maintien des tumeurs
cancéreuses ont été obtenus lors des études
menées avec le gène nov dans plusieurs modèles
tumoraux humains. Grâce à l'utilisation de techniques appropriées
permettant une meilleure détection des ARN et protéines
NOV au sein des échantillons, H. Yeger et al. (Toronto,
Canada) ont pu établir que l'expression de nov est associée
à un pronostic favorable dans le cas de plusieurs tumeurs telles
que les neuroblastomes et des chondrosarcomes. Ces études ont également
établi que nov est un marqueur de différenciation
tumorale utilisable en clinique pour le typage de tumeurs telles que les
néphroblastomes (tumeurs de Wilms) ou les neuroblastomes, alors
que, dans le cas des corticosurrénalomes, où nov
est exprimé de manière très variable (Kyurkchiev
et al., Paris), il ne constitue pas un marqueur fiable à
lui seul. Dans certains autres cas, tels que les sarcomes d'Ewing, les
carcinomes rénaux et les lignées de tumeurs prostatiques,
l'expression de nov semble être associée à
une capacité proliférative et à une tumorigénicité
accrue (C. Manara, Bologne, Italie ; L. Glukhova et al., Villejuif
; B. Cadot et al., Paris). Ces travaux fournissent des exemples
supplémentaires de la variété des fonctions biologiques
auxquelles participent les protéines CCN, et fournissent aussi
les bases de protocoles de typage moléculaire et de diagnostic
des tumeurs qui devraient aboutir à plus longue échéance
à la mise au point d'outils de dépistage précoce
et de thérapie génique de certaines tumeurs cancéreuses.
Bases structurales de la diversité des
fonctions biologiques des protéines CCN
L'identification des relations pouvant exister entre la structure multimodulaire
des protéines CCN et leurs fonctions biologiques constitue un défi
scientifique remarquable. La caractérisation des protéines
et des ligands interagissant avec les protéines CCN devrait permettre
de répondre à certaines questions fondamentales concernant
leurs rôles biologiques. Dans un exposé introductif, B. Perbal
(Paris) a proposé un modèle selon lequel la diversité
des propriétés biologiques attribuées aux protéines
CCN résulterait de différentes combinaisons impliquant des
partenaires dont la biodisponibilité varie avec la nature et l'état
de développement des tissus dans lesquelles elles exercent leurs
fonctions. Selon ce modèle, les extrémités amino
et carboxy-proximales des protéines CCN sont respectivement responsables
d'activités régulatrices négatives et positives.
Leur élimination, rencontrée dans certaines situations biologiques,
confèrerait aux protéines correspondantes des propriétés
stimulatrices ou inhibitrices de type « constitutif », pouvant
résulter de leur incapacité à interagir avec des
partenaires qui seraient impliqués dans la médiation de
leur activité régulatrice.
Les résultats présentés par G. Grotendorst (Miami,
USA) en ce qui concerne l'activation de la synthèse d'ADN par le
CTGF dans les cellules NRK, sont en accord avec un modèle de ce
type puisqu'ils indiquent que la présence de EGF (epidermal
growth factor) est indispensable à la manifestation de cette
propriété qui requiert également l'extrémité
carboxy-proximale de CTGF. Dans cette étude, il a également
été montré que l'extrémité amino-proximale
est impliquée dans les effets sur la synthèse du collagène.
La production de formes tronquées de CTGF décrite par
D. Brigstock (Colombus, USA) dans un système de cellules d'ovaires
de Hamster (CHO) devrait permettre l'analyse de leurs propriétés
biologiques et de leurs cibles.
Enfin, des études biochimiques présentées par L.
Desnoyers (San Francisco, USA) ont permis d'établir que l'interaction
spécifique de la protéine WISP1 avec les cellules fibroblastiques
faisait intervenir les protéines décorine et biglycan. La
régulation des activités biologiques de Wisp1 pourrait reposer
sur ces interactions à la surface cellulaire.
Conclusions
L'ensemble des résultats présentés au cours du
premier congrès sur les gènes de la famille CCN a fait ressortir
des aspects importants de la fonction des protéines qu'ils codent.
On peut affirmer maintenant que, s'il n'existe pas encore d'indication
suggérant qu'elles sont des acteurs primaires dans les processus
du développement, il est de plus en plus sûr, à la
lumière des résultats présentés, que les protéines
CCN jouent un rôle fondamental dans le développement du système
nerveux, des muscles et des os au cours de l'embryogenèse normale.
La complexité des profils d'expression des gènes CCN,
qui sont la fois très larges et finement contrôlés
d'une manière spatiotemporelle, reflète la diversité
des fonctions biologiques attribuées aux protéines CCN et
leur participation à des phénomènes biologiques fondamentaux.
Établir les bases moléculaires et structurales de cette
diversité constitue un défi qui devrait sans aucun doute
susciter un intérêt grandissant dans les années à
venir.
Les modifications quantitatives et qualitatives de l'expression des
gènes CCN qui sont observées dans les pathologies cancéreuses
suggèrent que la régulation temporelle et spatiale de ces
gènes est essentielle pour une multiplication et une différenciation
cellulaires normales. Les premiers résultats des recherches qui
sont en cours dans plusieurs laboratoires permettent de penser que les
études réalisées sur les gènes et les protéines
de la famille CCN permettront le développement de nouveaux protocoles
de diagnostic précoce, de typage et de thérapie des tumeurs
cancéreuses. On peut prédire que la mise au point de ces
outils biologiques conduira très certainement à une avancée
notable dans le domaine de la médecine moléculaire appliquée
à la lutte contre le cancer.
Remerciements. L'auteur souhaite remercier le Comité du
Cher de la Ligue nationale contre le cancer, l'université Paris
7, Genentech, Munin Corp., Fibrogen, GlaxoWellcome et Promega pour le
soutien financier qu'ils ont apporté à l'organisation de
ce congrès.
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