STI571 et tumeurs stromales digestives

ARTICLE

Les tumeurs stromales digestives ou Gist (gastro intestinal stromal tumor) constituent une entité anatomopathologique et immunohistologique d'identification récente [1]. Classées autrefois parmi les léiomyosarcomes digestifs, ces tumeurs mésenchymateuses dérivent en fait d'un progéniteur commun avec les cellules interstitielles de Cajal, les cellules responsables de la motricité autonome du tube digestif. Elles expriment l'antigène CD34 et sont caractérisées par l'expression du proto-oncogène c-kit (CD117) détectable en immunohistochimie. C-kit est un proto-oncogène codant pour une tyrosine kinase, récepteur du stem cell factor. Son hyperexpression et/ou la présence de mutations activatrices de la fonction kinase jouent un rôle essentiel dans la transformation néoplasique de ces tumeurs [2-4].Ces tumeurs mésenchymateuses sont rares et représentent moins de 5 000 nouveaux cas par an aux États-Unis, et probablement moins de 1 000 cas par an en France. Elles touchent les adultes de tout âge, le plus souvent au-delà de 50 ans. Leurs localisations les plus fréquentes sont l'estomac (60 %), puis l'intestin grêle (20 %) et le côlon (10 %). Plus rarement, la tumeur primitive est située au niveau du péritoine, du rectum ou de l'œsophage. Les Gist ont un pronostic vital très défavorable, notamment les formes non réséquables avec une survie globale médiane à 10 mois pour les formes métastatiques, 12 mois pour les stades localement avancés contre 66 mois pour les formes opérables [5]. Des rechutes au-delà de 20 ans ont cependant été décrites. D'autre part, ces tumeurs sont résistantes à la radiothérapie et à la chimiothérapie (taux de réponses à la polychimiothérapie : 4 à 8 % pour les Gist contre 67 % pour les léiomyosarcomes [5]. Dans les formes localisées, les principaux facteurs pronostiques sont le nombre des mitoses par champs et la taille tumorale. Une valeur seuil de 5 cm est retrouvée dans plusieurs études qui tentent de distinguer des formes « bénignes » et « malignes ». Pour certains auteurs cependant, les formes « bénignes », c'est-à-dire ne rechutant jamais sur un mode métastatique, n'existent pas.

L'expression de c-kit est une des principales caractéristiques phénotypiques des Gist, retrouvée dans 98 % des cas. Sa détection est effectuée par immunohistochimie (anticorps Dako). Plusieurs mutations constitutionnelles de la molécules c-kit ont été décrites, qui permettent une activation de la tyrosine kinase, indépendamment de la présence du ligand. Certaines de ces mutations sont retrouvées d'ailleurs dans des formes familiales de cette maladie. Elles concernent principalement l'exon 11 (délétion dans 52 % des cas), l'exon 9 et l'exon 13 [6].

Le STI571 ou Glivec^®

Le STI571 est un inhibiteur sélectif des tyrosine kinase c-abl, bcr-abl, c-kit et PDGFR qui interagit avec la protéine au niveau du site de fixation de l'ATP. Il donne des taux de réponses hématologiques et cytogénétiques élevés dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et les leucémies aiguës bcr-abl⁺ [7-9]. Son autorisation de mise sur le marché dans la LMC vient d'être donnée par la Food and Drug Administration aux États-Unis.

Sur la base de l'inhibition potentielle de c-kit dans les Gist, une étude de phase I et une étude de phase II ont été respectivement réalisées en Europe et aux États-Unis en 2000. Toutes deux ont été présentées en séance plénière au congrès de l'American Society of Clinical Oncology à San Franscisco (mai 2001). Un cas clinique a été en outre rapporté dans le New England Journal of Medecine [10].

L'étude de phase I

Dans le traitement de la LMC, le STI571 est administré oralement à la dose de 300 à 600 mg/j. Son efficacité et ses effets secondaires pouvant être différents chez les patients porteurs de tumeurs solides et atteints de leucémies, une étude de phase I a été réalisée chez des patients atteints de Gist ou d'autres sarcomes (A. van Oosterom, EORTC-STBSG).

Cette étude a été réalisée entre août 2000 et novembre 2000 par le groupe sarcome de l'EORTC. La méthodologie utilisée est celle d'une étude de phase I avec recherche de toxicités limitantes (DLT) et de la dose maximale tolérée (MTD). Les critères d'inclusion étaient respectivement : tumeurs de type sarcome ou Gist surexprimant c-kit, en progression depuis 6 semaines, PS < 3, âge > 15 ans, sans anomalie rénale, cardiaque, hépatique ou biologique majeure. Trente-six patients présentant un Gist et 4 un sarcome autre (léiomyosarcomes, angiosarcome, sarcome inclassable) ont été inclus, 24 avaient reçu préalablement une chimiothérapie et 4 une radiothérapie, 30 présentaient des métastases hépatiques.

Huit patients ont reçu 400 mg une fois par jour, 8 patients 300 mg deux fois par jour, 16 patients 400 mg deux fois par jour et 8 patients 500 mg deux fois par jour.

Les toxicités de grade 3-4 ont été : une neutropénie de grade 4 (1 patient à 400 mg 2 fois par 24 h, des nausées - vomissements de grade 3 (2 + 2 patients à 500 mg 2 fois par 24 h), des œdèmes de grade 3 (1 patient à 300 mg 2 fois par 24 h et 1 patient à 500 mg 2 fois par 24 h), une dyspnée de grade 3 (1 patient à 500 mg 2 fois par 24 h) et un rash cutané de grade 3 (1 patient à 300 mg 2 fois par 24 h). Chez seulement 11 patients, une diminution de la dose de STI571 a été nécessaire. La dose-intensité moyenne est de 89 %. Les données de pharmacocinétique sont identiques à celles obtenues dans la LMC. La dose toxique limitante est donc déterminée à 400 mg deux fois par jour.

En termes de réponse tumorale, pour les patients atteints de Gist, 13 patients (36 %) ont présenté une réponse partielle, 12 (33 %) une réponse minime, 7 (19 %) une maladie stable, seulement 4 (11 %) une progression tumorale sous traitement. Il est important de noter que 3 des 4 patients présentant un sarcome non-Gist ont progressé sous traitement et le dernier est considéré en maladie stable.

L'étude de phase II

Le STI571 a été évalué en termes de tolérance et d'efficacité dans une étude de phase II randomisée, réalisée par l'équipe du Dana Farber Cancer Institute (Blanke, États-Unis), chez des patients atteints de Gist exprimant c-kit. Cette étude a été mise en place entre juillet 2000 et septembre 2000. Les critères d'inclusion étaient respectivement : Gist surexprimant c-kit, non réséquable ou métastatique, présentant au moins une lésion mesurable, PS < 3, et sans pathologie hépatique majeure. Cent quarante-cinq patients présentant un Gist ont été inclus, 85 sont évaluables pour la tolérance et l'efficacité ; 66 % avaient reçu préalablement de la chimiothérapie, 16 % de la radiothérapie et 94 % avaient été préalablement traités par chirurgie. Les patients étaient randomisés entre deux doses de traitement, 400 mg et 600 mg/j. En cas de progression à la dose de 400 mg, ils étaient traités à 600 mg.

Les toxicités ont été limitées : 5 neutropénies de grade 3-4, 17 hémorragies gastro-intestinales de grade 3-4, 5 œdèmes de grade 3-4, 3 infections de grade 3-4, 5 toxicités hépatiques de grade 3-4.

En termes de réponse tumorale, seulement 11 patients (13 %) ont présenté une progression sous traitement. Il est important de noter que les 9 patients ayant progressé sous STI571 à 400 mg/j, n'ont pas progressé sous STI571 à 600 mg/j (tableau). Aucun des patients répondeurs ou stables sous STI571 n'a progressé au jour de la présentation orale des résultats. D'autre part, la survie médiane et la durée médiane de réponse au traitement ne sont pas encore atteintes. Enfin, bien que non significatif, il semble exister un avantage en termes de taux de réponses pour les patients traités par STI571 à 600 mg/j.

Les auteurs rapportent en outre une corrélation entre la nature des mutations observées sur c-kit et la réponse au traitement : les mutations de l'exon 11 sont associées à un pronostic meilleur que les mutations de l'exon 9, elles-mêmes de meilleur pronostic que les tumeurs présentant une forme sauvage non mutée de c-kit.

Conclusions

Les réponses tumorales favorables enregistrées avec le STI571 démontrent qu'une inhibition spécifique d'une tyrosine kinase impliquée dans la transformation néoplasique permet une régression tumorale chez une proportion élevée de patients dans une tumeur solide. Ces travaux constituent donc une révolution conceptuelle en cancérologie et permettent d'envisager une modification complète du devenir, du pronostique et de la prise en charge des patients porteurs de Gist. Ils annoncent d'autre part une nouvelle voie thérapeutique en cancérologie, avec l'émergence des inhibiteurs d'autres tyrosine kinases, telles que le récepteur de l'EGF, HER-2, ou les récepteurs du VEGF. Ces molécules sont actuellement utilisées en monothérapie, parfois en combinaison avec la chimiothérapie. L'association de plusieurs molécules inhibitrices de tyrosine kinase est probablement une voie d'avenir en cancérologie.

Références

1. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors : recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999 ; 30 : 1213-20.

2. Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ, Barusevicius A, Miettinen M. CD117 : a sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathol 1998 ; 11 : 728-34.

3. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguno S, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998 ; 279 : 577-80.

4. Lux ML, Rubin BP, Biase TL, Chen CJ, Maclure T, Daneti G, et al. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000 ; 156 : 791-5.

5. Plaat BE, Hollema H, Molenaar WM, Tornbroers GH, Pijpe J, Mastik MF, et al. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors : differences in clinical outcome and expression of multidrug resistance proteins. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3211-20.

6. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 11 of c-kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol 1999 ; 154 : 53-60.

7. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fenning S, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996 ; 2 : 561-6.

8. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1084-6.

9. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Russe SF, Ford JM, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1038-42.

10. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andusson LC, Terrahartiala P, Turson D, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1052-6.