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Gène Catégorie
Oncogène
8q24.12-q24.13Taille et organisation du gène
: 7 Kb, 3 exons ; 4 promoteurs de transcription : P0, P1, P2 et P3.
La majorité des messagers (95 %) sont produits à partir
de P1 et de P2. Les autres (5 %) sont transcrits à partir de P0
(situé en amont) ou de P3 situé dans le premier intron.
Deux sites de polyadénylation peuvent être utilisés
(A1 et A2). L'utilisation différentielle des 4 promoteurs et des
2 sites de polyadénylation peut générer au moins
8 ARN messagers différents.
Taille de la protéine : La traduction des
divers messagers de CMYC peut conduire à la synthèse de
nombreuses isoformes. MYC2 (p64, 439 résidus) est la protéine
majoritaire issue de la traduction des exons 2 et 3 à partir d'un
ATG. Une seconde protéine (p67, 454 résidus) est traduite
à partir d'un codon CUG situé dans l'exon 1. Des isoformes
plus courtes (MYCS1, MYCS2, MYCS3) peuvent être traduites à
partir de codons ATG internes au cadre de lecture de MYC1/MYC2. Le gène
a également des capacités codantes additionnelles, mais
les polypeptides correspondants ont été peu ou pas étudiés.
Localisation cellulaire : nucléaire.
Propriétés de la protéine :
Fait partie d'une famille multigénique comprenant, entre autres,
CMYC, MYCN, MYCL1. La partie amino-terminale de CMYC contient le domaine
de transactivation. Deux régions de ce domaine (MB1 et MB2) sont
conservées entre les différents membres de la famille MYC.
La partie carboxy-terminale contient un signal de localisation nucléaire,
un domaine hélice-boucle-hélice et un leucine zipper
: Le domaine MB1 peut être phosphorylé in vivo. Un
grand nombre de protéines interagissent avec c-myc (au moins 20).
P107Rb, TRRAP, BIN1 pour la partie amino-terminale et MAX, BRCA1 ou AP2
pour la partie carboxy-terminale (liste non exhaustive). CMYC fait partie
du réseau de facteurs de régulation transcriptionnelle myc-max-mad
qui régule positivement ou négativement la prolifération
cellulaire. Elle est phosphorylée (T58, S62).
Originellement, le gène c-myc a été
découvert sous la forme d'un oncogène viral (MC29) chez
un rétrovirus aviaire induisant des myélocytomatoses (syndromes
myélo-prolifératifs). Il était exprimé de
manière aberrante en fusion avec la protéine virale gag.
Manipulation du gène chez
la souris :
* Surexpression : De nombreuses lignées de
souris transgéniques surexprimant le gène c-myc de manière
ubiquitaire ou restreinte à un tissu particulier ont été
construites. Dans la majorité des cas, ces souris développent
des néoplasies. Un croisement de ces souris avec une souris transgénique
exprimant un allèle muté de ras accélère le
processus tumoral.
* Délétion hétérozygote
: Retard de développement avec mort d'un grand nombre d'embryons
(E9.5). Les souris survivantes présentent des défauts cardiaques
et des anomalies dans la fermeture du tube neural. Les femelles ont une
fertilité réduite.
* Délétion homozygote : Mort in
utero (E9.5). Nombreux défauts du développement incluant
le cœur et le tube neural. Les fibroblastes agéniques sont
viables in vitro, mais ont un cycle cellulaire très allongé.
Rôle biologique : La protéine CMYC
a un comportement de type Janus car, en réponse à de nombreux
signaux extracellulaires, elle stimule la prolifération ou la différenciation.
À l'inverse, en l'absence de facteur de survie, l'expression de
CMYC peut induire l'apoptose. L'activation du gène c-myc a été
clairement démontrée lors de l'activation de la voie TGF/beta-APC/beta-caténine/TCF4.
L'activation de la protéine CMYC nécessite sa fixation à
la protéine max par l'intermédiaire de leur région
hélice-boucle-hélice. L'hétérodimère
myc-max reconnaît spécifiquement la séquence CACGTG
(boîte E) retrouvée dans le promoteur de transcription de
nombreux gènes. Cette fixation permettrait le recrutement d'histone-désacétylase
nécessaire pour remodeler la chromatine afin de la rendre accessible
au complexe transcriptionnel. La surexpression de la protéine CMYC
peut également conduire à la répression de certains
gènes. Les mécanismes gouvernant cette répression
transcriptionnelle sont moins bien connus mais semblent impliquer les
séquences initiatrices de certains promoteurs.
Altérations germinales
Jamais trouvées à ce jour.
Altérations somatiques
Originalement, la première implication de c-myc
dans les cancers humains a été mise en évidence dans
les lymphomes de Burkitt chez lesquels la translocation t(8-14)(q24;q32)
conduit à la juxtaposition du gène c-myc devant l'élément
enhancer du gène codant pour les chaînes lourdes des
immunoglobulines. Cette hyperexpression tissu-spécifique de c-myc
est l'élément clé dans l'établissement du
processus néoplasique de ces lymphomes. D'autres types de translocations
entre le chromosome 8 et divers éléments régulateurs
spécifiques des lymphocytes B ont été identifiés
dans des lymphomes de Burkitt (translocations variantes) ou dans d'autres
types de lymphomes. Des études récentes montrent que ces
gènes c-myc présentent des mutations ponctuelles dans la
partie amino-terminale de la protéine. Leur signification biologique
n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.
Le gène c-myc est amplifié dans le cancer
du poumon à petites cellules (20 %), le cancer du sein (20 %),
de l'ovaire (30 %), de l'œsophage (40 %) ou du col de l'utérus
(30 %) et dans d'autres tumeurs (rein, gliomes, myélomes, lymphomes),
ce qui entraîne sa surexpression. Dans les cancers du côlon,
la surexpression de la protéine CMYC est due à la dérégulation
de la voie TGF/beta-APC/beta-caténine/TCF4.
Méthodes d'analyse
* ADN : Southern, PCR (qualitative et quantitative),
FISH.
* ARN : Northern, RT-PCR quantitative.
* Protéine : par immunohistochimie avec des
anticorps monoclonaux fonctionnant aussi bien sur coupes congelées
que sur blocs paraffine.
* Test fonctionnel : non disponible.
Altérations et paramètres
cliniques
Plusieurs études ont conclu que l'amplification
de CMYC est un facteur de mauvais pronostic, mais cela reste à
confirmer.
Utilisation en clinique
Pas pour l'instant.
Applications thérapeutiques
Pas pour l'instant.
Références récentes
(Revues)
* Eisenman RN. Deconstructing myc. Genes & Devpt,
2001 ; 15, 2023-30.
* Grandori C, Cowley SM, James LP, Eisenman RN. The Myc/Max/Mad
network and the transcriptional control of cell behavior. Annu Rev
Cell Dev Biol 2000 ; 16, 653-99.
* Dang CV. c-Myc target genes involved in cell growth,
apoptosis, and metabolism. Mol Cell Biol 1999 ; 19 ; 1-11.
* Nesbit CE, Tersak JM, Prochownik EV. MYC oncogenes and
human neoplastic disease. Oncogene 1999 ; 18, 3004-16.
Informations supplémentaires
sur le Web :
* http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/dispomim.cgi?id=190080
* http://bioinformatics.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?MYC
* http://tyrosine.biomedcomp.com/4d.acgi$tbDispInLoc?MYC
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