Actualités dans les sarcomes des tissus mous

ARTICLE

Le diagnostic et le traitement des sarcomes des tissus mous (STM) ont connu ces quelques dernières années des avancées notables. Ces progrès viennent pour une large part de la mise en évidence d'anomalies génétiques caractéristiques susceptibles déjà d'applications diagnostiques, mais aussi de l'évaluation pronostique et, depuis quelques mois, de la prise en charge thérapeutique de ces maladies rares et très hétérogènes.

Diagnostic

Les évolutions survenues dans le domaine des sarcomes des tissus mous ces dernières années sont d'abord diagnostiques, avec un meilleur typage des lésions grâce à une utilisation mieux codifiée de plus en plus large des ressources de l'immunohistochimie. Le tableau I résume les anticorps les plus utilisés. De nombreux autres ont été décrits, dont certains méritent d'être intégrés parmi les plus utiles au diagnostic des STM : myogénine (muscle strié), CD117 (anti-c-kit), caldesmone (anti-muscle lisse), HHV-VIII (anti-herpès virus de type VIII, pour le diagnostic de sarcome de Kaposi). Aucun cependant n'est spécifique d'un type tumoral particulier et l'utilisation de l'immunohistochimie dans le domaine du sarcome requiert une certaine expertise pour confronter les résultats à la morphologie et au contexte clinique. Le diagnostic et le typage des sarcomes des tissus mous restent donc difficiles. Il est nécessaire de l'établir sur un prélèvement suffisant et une biopsie chirurgicale reste souhaitable, même si l'utilisation systématique de biopsie au trocard a pu être rapportée [1]. Ces biopsies s'inscrivent alors dans des stratégies de prise en charge particulière, très centralisées comme dans les pays scandinaves. Les prélèvements restent en règle trop exigus pour un diagnostic fiable et pour l'évaluation histopronostique qui reste primordiale dans la définition de la stratégie thérapeutique.

L'autre contribution importante au diagnostic est désormais la biologie moléculaire pour certains cas difficiles [2-4]. Un certain nombre d'anomalies génétiques, surtout des translocations, ont été mises en évidence, qui sont spécifiques de types ou sous-types histologiques (tableau II). Leur mise en évidence permet donc d'affirmer un diagnostic. Ainsi, non seulement la translocation (X ; 18) permet d'assurer un diagnostic de synovialosarcome, diagnostic parfois difficile en particulier dans des localisations atypiques, mais il existe aussi une relation entre la protéine de fusion et le morphotype : SYT-SSX1 (deux tiers des tumeurs) est corrélé à un aspect biphasique, SYT-SSX2 est corrélé à un aspect monophasique ; la valeur pronostique du type de protéine de fusion reste discutée [5]. La mise en évidence d'anomalies du chromosome 12, avec amplification de la bande q14 codante pour mdm2, éventuellement associée à un index de prolifération (Ki67) plus élevé, permettrait de distinguer lipomes atypiques et liposarcomes bien différenciés dits lipoma-like [6].

La mise en œuvre du diagnostic moléculaire reste restreinte à un nombre limité de laboratoires et les techniques restent basées sur l'expression des gènes de fusion par RT-PCR [7, 8]. S'il peut être établi sur du matériel frais [9], ce diagnostic requiert habituellement du matériel tumoral congelé qui n'est pas toujours disponible. Il faut donc encourager la congélation systématique d'un fragment tumoral lorsqu'un diagnostic de sarcome peut être suspecté (tumeur profonde, sous-aponévrotique, de plus de 5 cm). C'est dire aussi l'intérêt de la mise au point de ce diagnostic moléculaire sur du matériel conservé en paraffine [5]. Les techniques de RT-PCR automatisées de type Taqman sont aujourd'hui possibles [10] et apparaissent faisables pourvu que la fixation du matériel ait été adéquate. D'autres méthodes d'analyse génétique des tumeurs devraient dans les prochains mois être adaptées pour être utilisables en quasi routine dans le diagnostic des sarcomes, comme la Fish.

L'évolution des possibilités diagnostiques conduit d'ores et déjà à des modifications de la classification des sarcomes. Ainsi, l'histiocytofibrome malin, qui représentait ces vingt dernières années le diagnostic porté pour environ 30 % des sarcomes [11], apparaît de plus en plus comme un aspect morphologique de sarcome peu différencié ou indifférencié qui peut être démembré par une immunohistochimie extensive [12] ou par la génétique moléculaire [13]. Ces modifications diagnostiques pourraient avoir des implications pronostiques et donc thérapeutiques : ainsi, les histio-
cytofibromes malins avec une différenciation myogénique auraient un risque métastatique plus important [12]. Par ailleurs, les histiocytofibromes malins rétropéritonéaux sont deux fois sur trois des liposarcomes dédifférenciés et, pour la majorité des autres, des léiomyosarcomes, une petite fraction restante sont des tumeurs stromales [13]. Par ailleurs, il a été récemment rapporté l'expression du transcrit de fusion COL1A1-PDGFB dans les fibrosarcomes de type adulte, diagnostic aujourd'hui assez rare, ce qui serait en faveur d'une parenté de ce type tumoral avec le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand [14].

Pronostic

Il reste difficile de définir des groupes pronostiques homogènes pour les sarcomes des tissus mous. Les meilleurs critères pronostiques restent les critères cliniques, avec taille tumorale et localisation, et histopathologiques, avec type histologique et surtout grade de malignité. Celui-ci s'est récemment confirmé comme prédominant pour les types histologiques les plus importants en dehors des tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNST) [15, 16]. Ces critères sont d'ailleurs repris dans la nouvelle classification de l'UICC [17], qui diffère de la précédente surtout par la prise en compte de la profondeur de la tumeur, tandis que l'atteinte vasculo-nerveuse ou osseuse (qui est importante [15]) et l'atteinte ganglionnaire (rare) ne sont plus prises en compte. Ce système de staging s'avère effectivement plus discriminant que le système précédent, proposé par Russell et al. en 1976 [P. Terrier, communication personnelle], ce qui confirme le poids pronostique de la profondeur lésionnelle [11]. Il s'adresse mal aux MPNST et à des entités rares tels que les sarcomes épithélioïdes ou les sarcomes alvéolaires. Le diagnostic morphologique reste là prédominant. Le grade y conserve un poids prédominant ou, si la signification des grades 1 et 3 est évidente, l'appréciation pronostique reste incertaine pour 45 % des sarcomes de grade 2.

Différentes caractéristiques biologiques ont été testées pour tenter d'affiner l'évaluation pronostique et par conséquent les indications thérapeutiques. Les marqueurs de prolifération tels que le Ki67 paraissent comporter une valeur indépendante, susceptible de moduler l'appréciation pronostique apportée par le grade de malignité [18, 19]. Dans les synovialosarcomes, le niveau de Ki67 a aussi été retrouvé corrélé à une augmentation de l'index mitotique et à une augmentation du nombre de cellules en apoptose [20]. Les anomalies génétiques des tumeurs pourraient aussi être correlées avec l'évolutivité. Pour un type histologique donné, le type du produit de fusion résultant de la translocation pourrait être pronostique, comme dans les synovialosarcomes, avec une évolution plus favorable pour les translocations SYT-SSX1 ou dans les sarcomes d'Ewing, avec un pronostic plus péjoratif des translocations autres que la plus fréquente EWS-FLI1 [6, 21-23] ; la réalité de cette corrélation reste débattue, avec des résultats contradictoires d'une équipe à l'autre [22]. Par ailleurs, la possibilité de tester le rôle pronostique de certaines protéines, comme celles qui sont impliquées dans la régulation du cycle cellulaire [18] ou du niveau d'expression de la télomérase [24] a été évoquée mais reste aussi à confirmer. L'intérêt potentiel du niveau d'expression de p27, déterminé par immunohistochimie, a été rapporté, avec un bas niveau corrélé à une aggravation du risque métastatique et du pronostic global, dans les synovialosarcomes [25] et dans les liposarcomes myxoïdes [26].

Imagerie

Les informations attendues de l'imagerie dans les sarcomes des tissus mous sont la prévision de la malignité, une définition fine des rapports aux tissus de voisinage et la recherche d'une dissémination métastatique ; on peut y ajouter l'évaluation de l'efficacité d'un traitement et la mise en évidence de rechutes. La stratégie actuelle reste basée essentiellement sur l'IRM pour le site tumoral primitif et sur le scanner pour les localisations viscérales [27]. La question posée aujourd'hui est celle de la place du PET-scan. Les données de la littérature dans ce domaine restent limitées par le petit nombre de patients pris en compte et par l'absence d'étude de stratégie. La tomographie par émission de positons au fluor¹⁸ (¹⁸FDG-TEP) permet de reconnaître avec une bonne sensibilité les tumeurs agressives de haut grade de malignité ; cependant, la différenciation de ces tumeurs d'avec des lésions bénignes (lésions inflammatoires ou pseudo-inflammatoires) reste à étudier ; par ailleurs le ¹⁸FDG-TEP ne permet pas une différenciation fiable entre tumeurs malignes de bas grade et tumeurs bénignes [28], même avec l'utilisation d'évaluations quantitatives par le calcul d'un indice SUV (standardized uptake value). Si le SUV s'avère effectivement corrélé à des paramètres d'évolutivité tumorale tels que cellularité, index de prolifération ou grade [29], le ¹⁸FDG-TEP ne montre qu'une sensibilité de 78 % et surtout une spécificité de 43 % seulement dans le diagnostic de sarcome des tissus mous [30]. Certains ont souligné par ailleurs l'intérêt du ¹⁸FDG-TEP pour guider le prélèvement biopsique [31], mais, en ce domaine, la sélection des territoires de biopsie par les techniques existantes d'imagerie sont déjà performantes et certaines, comme l'échographie ou le scanner, permettent des contrôles extemporanés des sites prélevés. L'intérêt potentiel de traceurs différents marquant l'activité mitochondriale (sestamibi) ou le métabolisme protéique (¹¹C-tyrosine) a aussi été rapporté, mais il est fortement probable que, au final, l'intérêt du PET-scan dans le diagnostic de malignité sera restreint.

La méthode pourrait, en revanche, être intéressante pour la réponse à un traitement, en apportant une évaluation du métabolisme et donc de la viabilité tumorale. Cette donnée peut être précieuse dans les sarcomes pour lesquels l'évaluation entre réponse volumétrique et réponse histologique est souvent fortement discordante. Des études menées chez des patients soumis à un traitement locorégional de type membre isolé perfusé avec hyperthermie, melphalan et TNF ont ainsi permis de retrouver une corrélation entre synthèse protéique appréciée par ¹¹C-tyrosine-TEP et importance de la nécrose tumorale [32] ; une évaluation fiable pourrait permettre de distinguer parmi les masses résiduelles celles qui sont histologiquement détruites (25 % environ) de celles qui, comportant de la tumeur résiduelle vivace, nécessiteraient un complément chirurgical. Par ailleurs, une extinction très précoce de la fixation du ¹⁸FDG a été récemment rapportée comme stigmate de réponse à une chimiothérapie néoadjuvante [33] et de tumeurs stromales traitées par STI571 [34]. Une telle corrélation entre la cinétique de la réponse métabolique telle qu'elle peut être appréciée par PET-scan et les critères plus classiques définissant un bénéfice à un traitement cytotoxique sera certainement intéressante à affiner.

Un autre domaine d'intérêt du PET-scan pourrait être la surveillance des malades après traitement, puisqu'il s'agit d'une technique peu invasive et qui, permettant d'examiner l'ensemble du corps, pourrait évaluer dans le même temps le site tumoral primitif et les sites d'atteinte secondaire éventuels. Au site tumoral primitif, la sensibilité du ¹⁸FDG-TEP a été retrouvée significativement supérieure à celle de l'imagerie classique par IRM ou TDM (93 % versus 67 %) dans une étude [35] qui, réalisée sur un petit nombre de malades, mériterait d'être reprise. Aux sites métastatiques, la valeur du PET-scan pour différencier lésions malignes et bénignes est reconnue, notamment au niveau pulmonaire qui représente le site de diffusion prédominant dans les sarcomes [36]. Cet examen peut avoir, là encore, un impact particulièrement important dans la conduite à tenir, si l'on considère que plus de 50 % des nodules pulmonaires détectés chez des patients porteurs de sarcomes sont non spécifiques et que ce taux reste de près de 20 % lorsque 3 nodules sont retrouvés.

Le rôle du PET-scan dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous reste donc à bien délimiter, même s'il apparaît particulièrement prometteur dans l'évaluation des traitements et dans la surveillance. Comment l'intégrer dans l'imagerie des sarcomes et dans quelle mesure son utilisation dispenserait d'autres examens restent à définir.

Traitement locorégional

L'association d'une radiothérapie à une chirurgie s'est imposée comme le standard du traitement locorégional des sarcomes des tissus mous depuis 20 ans [37], avec un contrôle du site primitif équivalent à celui obtenu par amputation, dans les localisations aux membres. L'efficacité d'une radiothérapie complémentaire après une chirurgie conservatrice de la fonction a été confirmée par un essai contrôlé récemment publié [38]. Les conditions techniques d'une telle association restent à mieux définir. D'une part, une chirurgie optimisée, avec des marges microscopiques saines, pourrait permettre de ne pas irradier et cela peut concerner aussi des tumeurs profondes de grade intermédiaire ou élevé [38, 39] ; cette information reste discutable dans la mesure où, pour une étude, une chimiothérapie adjuvante pouvait être aussi délivrée, dont l'influence sur l'évolution locorégionale a été démontrée par ailleurs (SMAC) ; dans l'autre, les conditions dans lesquelles les patients avaient été sélectionnés pour ne pas être irradiés n'ont pu être précisées qu'incomplètement dans une analyse rétrospective. Elle souligne toutefois le rôle crucial dans le résultat local de l'exérèse chirurgicale et permet de rappeler qu'une irradiation ne peut pas compenser une mauvaise chirurgie.

Au contraire, l'optimisation de la chirurgie des sarcomes des tissus mous pourrait permettre de réduire la morbidité immédiate et tardive, parfois sévère de l'irradiation [40], sans réduire son efficacité, tant est importante la prise en charge initiale du traitement dans le pronostic. Pour cela une meilleure définition des volumes à risque peut être faite en utilisant des volumes anatomiques plutôt qu'une appréciation géométrique a priori [41] ; l'appréciation quantifiée de la morbidité, que ce soit par des échelles de type Lent-Soma [42] ou par des mesures de qualité de vie [38], doit être généralisée pour permettre d'apprécier plus justement les résultats du traitement local. Bref, il faut insister encore ici sur la nécessité d'une centralisation du traitement par des équipes qui traitent un nombre suffisant de ces tumeurs pour en avoir une expérience utile [43], en raison de la rareté des sarcomes des tissus mous et des difficultés engendrées par des sièges tumoraux, des volumes et des envahissements très disparates.

Entre 10 % et 20 % des tumeurs primitives ne peuvent bénéficier d'un traitement chirurgical d'emblée et conservateur de la fonction. À côté des chimiothérapies et des radiothérapies préopératoires [27, 44], ont été développées les perfusions isolées de membres (ILP) avec hyperthermie, melphalan et TNF (tumor necrosis factor). La finalité de ce traitement complexe était d'obtenir un contrôle locorégional en évitant des amputations chez des patients atteints de tumeurs localement évoluées. Une réponse tumorale a été obtenue dans plus de 80 % des cas avec entre 25 à 36 % de tumeurs entièrement nécrosées lors d'exérèses secondaires [45] ; une amputation a pu être évitée chez 85 % des patients [46, 47]. Les complications les plus graves sont en rapport avec les fuites systémiques de TNF, mais elles peuvent être évitées par un monitorage isotopique de celles-ci. Les ILP requièrent donc des équipes expérimentées et un plateau technique adapté, mais leur efficacité et donc leur intérêt sont maintenant largement admis [45, 48, 49]. Leur intégration dans l'ensemble de la prise en charge des sarcomes des tissus mous reste à faire, en optimisant les doses de TNF et des cytotoxiques associés, pour améliorer l'index thérapeutique [50, 51], en précisant les indications d'exérèse complémentaire sur les masses résiduelles et le moment optimal de celle-ci [47], en précisant aussi le rôle des traitements adjuvants comme la radiothérapie [52], voire la chimiothérapie, chez les malades potentiellement curables.

Chimiothérapie

Concernant le problème de l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante dans les sarcomes des tissus mous, les résultats de l'essai coopératif italien ont été confirmés [53]. Cet essai concernait des patients adultes, atteints de tumeurs de haut grade, de 5 cm au moins ou en récidive locale et siégeant aux membres. La chimiothérapie utilisée était une association d'épirubicine 60 mg/m² à J1 et J2, et d'ifosfamide 1,8 mg/m² de J1 à J5. Avec un recul médian de 59 mois et un suivi minimum de 36 mois, il persitait un bénéfice significatif pour les patients recevant une chimiothérapie adjuvante par rapport aux patients du groupe témoin sans chimiothérapie adjuvante en termes de survie sans rechute (p = 0,04) (survie médiane sans rechute : 48 % versus 16 %, avec une réduction du risque de rechute estimée de 48 %). Surtout, la différence en termes de survie globale restait significative (survie médiane 75 mois versus 46 mois,
p = 0,03) avec une réduction du risque de décès de 13 % à 2 ans et de 19 % à 4 ans (69 % versus 50 % à 4 ans). Cette étude avait été interrompue après une analyse intermédiaire sur les 104 premiers patients inclus sur 190 initialement prévus et, de ce fait, aucune analyse par sous-groupe n'était possible. Elle reste ainsi critiquable, l'hétérogénéité des tumeurs considérées n'ayant pas permis d'obtenir lors de la randomisation des caractéristiques tumorales (taille lésionnelle plus élevée dans le groupe témoin, par exemple) et de traitement locorégional strictement comparables. Il serait de ce fait intéressant de déterminer si l'ajout des données de ces patients italiens modifierait les résultats de la méta-analyse Smac publiée en 1997 [54]. On peut rappeler que celle-ci, effectuée sur des essais initiés pour la plupart au début des années 1970, retrouvait une amélioration significative du contrôle local et de la survie sans métastase, et par conséquent de la survie sans rechute, mais que la différence de 11 % en termes de survie globale n'atteignait pas le seuil de signification statistique. D'ores et déjà, les résultats de l'essai italien confirment que, pour les patients atteints de tumeurs à haut risque métastatique, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante peut être considérée comme une option, qui reste à bien peser avec le patient au vu des risques d'une chimiothérapie intensive comme celle utilisée dans l'essai de Frustaci et al. Les résultats de l'essai actuellement en cours dans le cadre de l'EORTC permettront d'ajouter une pièce importante à un débat qui n'est pas clos.

Pour les patients non curables, en traitement palliatif, les résultats de la chimiothérapie demeurent globalement peu satisfaisants. Pour l'heure, seuls trois cytostatiques disponibles, la doxorubicine, l'ifosfamide et la dacarbazine, sont considérés comme efficaces, même si des réponses courtes et limitées ont pu être rapportées avec la gemcitabine, la vinorelbine ou le cisplatine [55]. Des taux de réponse plus élevés peuvent être obtenus si ces cytostatiques sont utilisés en association plutôt qu'en mono-chimiothérapies successives, mais cela n'a pas d'incidence sur la durée de vie globale des patients traités en phase métastatique. Une des voies d'optimisation possible a été une intensification des traitements, considérant la relation dose-réponse pour l'ifosfamide et la doxorubicine dans ces pathologies. L'utilisation de facteurs de croissance hématologique permet une intensification limitée, de l'ordre de 25 % de l'association doxorubicine-ifosfamide-dacarbazine (MAID) [56], mais la comparaison entre cette association MAID + 25 % et MAID à dose normale n'a pas retrouvé d'amélioration significative qui contre-balancerait le surcroît de toxicité clinique et hématologique rencontré [57]. Le pronostic des malades atteints de sarcomes métastatiques reste donc péjoratif [58] ; toutefois, un petit sous-groupe, caractérisé par l'obtention d'une réponse complète sous traitement, peut bénéficier d'une survie en rémission prolongée [59]. Les résultats d'intensifications de chimiothérapie avec reconstitution par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques restent discordants dans les sarcomes des tissus mous, mais l'expérience rapportée par Blay et al., concernant une étude monocentrique pilote sur 30 patients, est encourageante [60, 61]. Dans cette série, une rémission complète a pu être obtenue chez 12 patients, 8 avant intensification, 4 autres après intensification ; les survies globales et sans rechute à 5 ans ont été de 23 % et 21 % respectivement. L'hypothèse qu'un plan de traitement avec intensification et reconstitution hématologique par cellules souches périphériques peut produire un taux plus élevé de rémission complète et une amélioration de la survie est actuellement testée dans une étude de phase III de la FNCLCC.

Des nouveaux médicaments testés ces trois dernières années, les résultats obtenus par l'ectéinascidine (ET743) méritent d'être relevés. Ce produit est une tétrahydroisoquinolone extraite de l'algue ecteinascidia turbinata, un inhibiteur de la transcription bloquant le cycle cellulaire en fin de phase S. Des réponses ont été rapportées dans les sarcomes tant osseux que des tissus mous, avec, pour ces derniers, un taux de 11 à 18 % mais aussi une forte majorité de stabilisations et de réponses mineures [62-64], y compris chez des patients réfractaires à la doxorubicine. Les toxicités sont surtout hématologiques, en particulier sur la lignée granulocytaire, et sont majorées en cas de traitement chez des patients qui présentent des perturbations biologiques hépatiques, avec la possibilité de défaillances multisystémiques fatales. La place de l'ectéinascidine est actuellement en cours d'évaluation.

Le fait principal en matière de nouvelles molécules dans les sarcomes concerne la mise en évidence de l'activité du STI571 (Glivec^®) dans les tumeurs stromales du tube digestif. Il s'agit de tumeurs rares, développées à partir des cellules de Cajal et caractérisées par une mutation fonctionnelle de c-kit, entre les domaines transmembranaire et tyrosine kinase [65] ; cette mutation entraîne une activation de c-kit en l'absence de son ligand, le SCF (stem cell factor). La tyrosine kinase de c-kit est très semblable à celle de abl-bcr et son activité est de fait inhibée par le même inhibiteur STI571. L'activité clinique du STI571 sur les sarcomes stromals c-kit-positifs [66] a été confirmée dans deux essais de phase I-II [67, 68]. Une réponse tumorale a été rapportée dans 54 % des cas et 34 % des patients ont présenté une stabilisation lésionnelle, correspondant à un bénéfice pour 88 % des patients, corroborés par une diminution de 50 % ou plus des SUV au FDG-PET-scan [67, 69]. Un fait remarquable est l'absence à ce jour de phénomène d'échappement chez les patients qui ont présenté une réponse, les plus anciens étant traités depuis avril 2000. La dose-seuil efficace se situe à 300-400 mg ; il n'est pas établi aujourd'hui que des doses plus élevées soient préférables et ce point fait l'objet encore d'une large étude intergroupe de phase III, comparant les effets de doses quotidiennes de 400 mg et 800 mg. Le STI571 est de plus bien toléré dans l'ensemble, ses effets secondaires limitants étant des troubles digestifs, des rashes, des œdèmes en particulier faciaux et, sur le plan biologique, des leucopénies. Les effets secondaires cliniques tendent à régresser avec la poursuite du traitement. Des effets secondaires plus graves (défaillance hépatique ou rénale) ont été rapportés chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique et pourraient être dus à une compétition à la dégradation par le cytochrome 450 chez des patients polymédiqués.

Le STI571, au-delà de son efficacité remarquable avérée dans les leucémies myéloïdes chroniques pour lesquelles il a été initialement conçu et dans les sarcomes du stroma
c-kit-positifs, représente un modèle de contrôle tumoral par un effet ciblé sur un mécanisme moléculaire décisif dans le développement d'un cancer [70]. Si la survenue de la plupart des pathologies malignes est la conséquence de modifications géniques multiples, il est notable que des événements géniques uniques et spécifiques conditionnent le développement de nombreux sarcomes. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques résultant de ces altérations génétiques pourrait conduire à l'élaboration d'autres traitements ciblés.

Un autre exemple de traitement ciblé sur un mécanisme physiopathologique résultant d'anomalies génétiques spécifiques est l'induction d'une maturation adipocytaire dans les liposarcomes dédifférenciés. Les liposarcomes sont caractérisés par des anomalies du bras long du chromosome 12, avec une translocation (12;16) dans les liposarcomes myxoïdes et allongements anormaux dans les liposarcomes bien différenciés, correspondant à une amplification de mdm2 et/ou CDK4 [71]. Des anomalies géniques complémentaires portant sur les chomosomes 6 et 1 apparaissent dans les liposarcomes dédifférenciés et pourraient être responsables d'un blocage de la maturation adipocytaire terminale, processus dans lequel un récepteur nucléaire, le peroxisome proliferator activated receptor-gamma (PPARgamma) joue un rôle central. L'hypothèse a été formulée selon laquelle le blocage de différenciation adipocytaire dans les liposarcomes se produirait en amont de PPARgamma et que l'activation de celui-ci permettrait d'obtenir une différenciation avec pour résultante un arrêt de prolifération puis une apoptose. Un tel blocage prolifératif a été confirmé in vitro et chez des patients porteurs de liposarcomes traités par un ligand de PPARgamma, la troglitazone [72] ; un essai clinique de phase III est actuellement en cours. La troglitazone n'est plus disponible, mais des effets identiques in vitro ont été retrouvés avec d'autres thiazolidinediones comme la rosiglitazone ou la pioglitazone [73].

Une autre voie nouvelle qui peut être offerte par les remaniements géniques spécifiques des sarcomes est l'antigénicité potentielle des protéines de fusion résultant des translocations spécifiques. Ces protéines pourraient contenir des séquences amino-acides nouvelles qui, présentées via les molécules du complexe d'histocompatibilité, pourraient déterminer une réponse immunitaire ; l'exploration de cette piste reste préliminaire [74].

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