Rôle de deux récepteurs nucléaires d'acides gras, PPARdelta et PPARgamma, dans la cancérogenèse

ARTICLE

Depuis quelques années, de nombreux travaux s'orientent vers l'étude des processus de différenciation et de prolifération induits par les nutriments comme le glucose, les acides aminés, le cholestérol et les acides gras. Il a notamment été mis en évidence que les acides gras exercent des actions transcriptionnelles de manière directe ou indirecte, via leurs métabolites tels les prostaglandines ou les leucotriènes. Les premières études ont été réalisées sur des préadipocytes en culture mais, plus récemment, des effets similaires ont été décrits dans d'autres contextes cellulaires comme l'intestin, le muscle et le cœur, montrant que les acides gras alimentaires interviennent dans la régulation de l'adaptation des tissus à des changements nutritionnels.

Par exemple, un régime riche en lipides provoque, dans le foie du rongeur, la prolifération des peroxysomes et une augmentation de l'oxydation lipidique. D'autre part, il est clairement établi que les acides gras à chaîne longue exercent des effets adipogéniques et qu'ils interviennent dans la différenciation et le développement du tissu adipeux. Ainsi, l'excès d'acides gras dans l'alimentation va conduire à des obésités nutritionnelles caractérisées par une hypertrophie (augmentation de la taille des adipocytes) et une hyperplasie (augmentation du nombre des cellules adipeuses) cellulaires [1, 2].

L'augmentation du nombre de cellules est la conséquence de la reprise de la prolifération cellulaire que l'on observe très tôt, au stade préadipocytaire, au cours de la différenciation. Ces tours de mitoses supplémentaires sont également observés in vivo, au sein du tissu adipeux de rongeurs soumis à un régime hyperlipidique [3]. Il est à noter qu'il s'agit d'un phénomène rapide, qui se met en place en quelques jours, en réponse à une alimentation riche en graisses, et que ce processus est très néfaste pour l'individu puisqu'il est irréversible.

Acides gras et cancer

Il est maintenant reconnu que l'alimentation, et en particulier les régimes hyperlipidiques, est à l'origine d'un certain nombre de pathologies comme l'athérosclérose, l'hypertension, l'hyperlipidémie et la résistance à l'insuline, désordres qui sont associés à l'obésité nutritionnelle et qui sont, de surcroît, en recrudescence dans tous les pays industrialisés.

De plus, un certain nombre de travaux tente d'établir une relation entre l'alimentation et le développement de certains cancers, notamment celui du côlon. Ainsi, depuis quelques années, plusieurs groupes se sont intéressés à la relation qui pourrait exister entre la teneur et la nature en acide gras de l'alimentation et la formation de tumeurs. Certains acides gras, parmi les poly-insaturés, semblent associés à la diminution du risque de cancer. En effet, l'action inhibitrice sur le cancer du sein exercée par les acides gras de type n-3 a été rapportée chez la souris. Au contraire, certains auteurs ont montré qu'un régime riche en acides gras n-6 et pauvre en n-3 favorise l'apparition de ce type de pathologie [4]. Cependant, toute extrapolation doit être relativisée puisque des données contradictoires ont été obtenues, notamment chez l'homme. Ainsi, certains acides gras n-6, tel le gamma-linolénate, semblent avoir une action bénéfique sur le cancer du sein.

En revanche, concernant le cancer du côlon, les données sont plus homogènes et les études montrent qu'une alimentation dont les graisses proviennent de poissons gras, riches en acides gras n-3, est associée à une diminution du risque de tumeur colorectale [5].

Les acides gras de la famille n-3 auraient également des effets modérateurs sur la cancérisation en inhibant, en particulier, l'angiogenèse. Certains acides gras de cette famille, tel l'acide eïcosapentaénoïque (EPA), ont aussi été montrés comme étant capables d'inhiber la prolifération cellulaire, ce qui est en corrélation avec une éventuelle action anticancéreuse [6].

C'est pourquoi les connaissances fondamentales sur le rôle et les relais moléculaires des acides gras et de leurs métabolites dans les mécanismes de différenciation et de prolifération de divers tissus sont nécessaires. Elles permettraient d'élaborer de nouvelles stratégies pour lutter contre les pathologies associées aux régimes hyperlipidiques.

Les peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR), récepteurs impliqués dans le métabolisme lipidique

Depuis une dizaine d'années, nombreuses sont les équipes qui ont étudié les voies de signalisation et les effets transcriptionnels des acides gras ; une de ces voies implique une famille de récepteurs nucléaires, les peroxisome proliferator-activated receptors ou PPAR. Ces facteurs de transcription sont mis en œuvre dans certains effets des acides gras à chaîne longue et de leurs métabolites, mais aussi de certaines drogues hypolipémiantes telles les fibrates, ou certains agents antidiabétiques comme les thiazolidinédiones.

Trois types de PPAR, maintenant appelés nuclear receptors 1C ou NR1C, ont été identifiés. Tout d'abord, PPARalpha NR1C1) [7] puis deux autres, clonés par homologie, PPARgamma NR1C3) [8] puis PPARdelta NR1C2) [9]. Ces récepteurs nucléaires exercent leur action en se liant à des éléments de réponse, les peroxisome proliferator-activated receptor responsive elements ou PPRE, identifiés dans les promoteurs de gènes du métabolisme lipidique. L'activation du PPARalpha par des agents hypolipémiants, tels les fibrates, permet l'amélioration de certains désordres métaboliques, en augmentant notamment le taux de HDL circulantes. PPARalpha intervient aussi dans le catabolisme des acides gras dans le foie.

Mais les PPAR sont également impliqués dans d'autres fonctions biologiques (pour revue, [10]). PPARalpha serait impliqué dans les processus inflammatoires. PPARgamma, activé par les agents antidiabétiques de la famille des thiazolidinédiones ou des métabolites d'acides gras comme certaines prostaglandines, a été amplement étudié dans le cadre des mécanismes menant à la différenciation adipocytaire. Ce récepteur est un élément crucial de ce processus, que ce soit in vitro ou in vivo, comme l'a montré la génération d'animaux invalidés pour son gène. Une première étude a montré que le déficit total en PPARgamma est létal à un stade embryonnaire précoce [11]. Cependant, d'autres études ont démontré le rôle de PPARgamma dans la différenciation adipocytaire. En effet, des cellules souches embryonnaires [12] et des fibroblastes embryonnaires [13] issus d'embryons invalidés pour le gène de PPARgamma ne sont plus capables de se différencier en adipocytes. De plus, la construction d'animaux chimériques a confirmé l'importance de ce récepteur dans l'adipogenèse puisque aucune cellule originaire de l'embryon invalidé n'a été retrouvée dans le tissu adipeux de l'animal adulte [11]. D'autre part, il est à noter que l'expression de ce récepteur, au cours de l'adipogenèse, a lieu à la fin des tours de mitoses supplémentaires.

Les études portant sur les rôles physiologiques de PPARdelta ont été longtemps rendues difficiles du fait du manque d'activateurs spécifiques et puissants de cette isoforme. Ce problème est maintenant résolu et des molécules capables d'activer, très spécifiquement et à de très faibles concentrations, PPARdelta chez l'animal, sont maintenant disponibles [14, 15]. Néanmoins, il avait déjà été proposé que ce récepteur soit le relais des actions des acides gras à chaîne longue dans quelques fonctions, notamment l'implantation embryonnaire [16]. Il semble également impliqué dans l'homéostasie du cholestérol [14, 15], mais aussi dans la différenciation des oligodendrocytes [17] et des ostéoclastes [18]. La récente invalidation de son gène a permis de montrer que PPARdelta est impliqué dans la régulation de plusieurs processus biologiques, comme la croissance, la différenciation du derme ou la mise en place du tissu adipeux [19]. Enfin, l'intervention de PPARdelta, activé par les acides gras, dans le contrôle de l'adipogenèse et de la prolifération cellulaire a été établie par des expériences de gain ou de perte de sa fonction. Ainsi, son expression forcée dans des fibroblastes leur confère la capacité d'exprimer les gènes spécifiques de la différenciation adipocytaire, et en particulier PPARgamma, qui, une fois activé, permet l'entrée dans la phase terminale de ce processus [20]. De plus, l'expression dans un réel contexte préadipocytaire, d'une forme dominante-négative de PPARdelta, qui s'oppose alors à la forme endogène de ce récepteur, diminue de manière drastique les effets adipogéniques des acides gras [21]. Enfin, l'expression de PPARdelta dans les fibroblastes conduit à une reprise de la prolifération cellulaire induite par les acides gras, comparable à celle observée dans les préadipocytes, montrant que ce récepteur serait impliqué dans l'augmentation du nombre de cellules observées chez les animaux soumis à un régime riche en graisses [22, 23].

Ainsi, PPARgamma et PPARdelta ont été décrits comme capables de relayer les effets des acides gras et de leurs métabolites telles les prostaglandines dans diverses fonctions biologiques. Cependant, il est intéressant de noter que ces deux récepteurs sont activés de manière différente par ces molécules. Ainsi, les acides gras saturés sont de meilleurs activateurs pour PPARdelta que pour PPARgamma. Enfin, alors que la prostaglandine I2 active les deux formes de PPAR, la 15-déoxy- DELTA^12,14PGJ2 est un activateur spécifique de PPARgamma [24].

PPARgamma : un récepteur contrôlant l'arrêt de la prolifération cellulaire

Ainsi, il est maintenant évident que les PPAR sont impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire, en particulier en réponse aux acides gras. Il est d'ailleurs intéressant de noter que l'arrêt de la phase d'expansion clonale de la différenciation adipocytaire correspond à l'induction du gène de PPARgamma [20, 22], ce qui suggère que l'accumulation de PPARgamma puisse jouer un rôle dans l'arrêt de ces mitoses post-confluentes. De plus, de nombreux arguments sont désormais en faveur d'une action anti-proliférative de PPARgamma.

En effet, les thiazolidinédiones, activateurs de PPARgamma, ont été décrites comme ayant des activités antimitotiques et différenciatrices sur certains liposarcomes [25, 26]. PPARgamma est également exprimé de manière importante dans les cellules épithéliales du côlon, à un stade post-mitotique [27]. Son activation dans les cellules cancéreuses colorectales permettrait l'arrêt de la prolifération de ces cellules [28]. Le lien entre PPARgamma et ce type de tumeur a été renforcé par un travail montrant que des mutations dans le gène de PPARgamma, conduisant à une perte de sa fonction chez l'homme, sont associées à l'apparition de cancers du côlon chez ces individus [29]. Depuis, PPARgamma a été identifié dans de nombreux autres cancers comme celui du poumon, de la peau, de l'estomac, du pancréas. Il a aussi été rapporté que le traitement de tumeurs de sein par des thiazolidinédiones conduit à une diminution de la croissance cellulaire au profit de l'acquisition d'un état plus différencié. Enfin, Mueller et al. [30] ont récemment publié les résultats d'une étude clinique de phase II qui montre les effets inhibiteurs des agonistes de PPARgamma sur la progression du cancer de la prostate.

Dans tous ces types de cancer, le traitement par des activateurs de PPARgamma participe au blocage de la prolifération des cellules cancéreuses, renforçant l'hypothèse d'un rôle inhibiteur de tumeur pour PPARgamma. Certains de ces travaux ont étayé le mode d'action de ce récepteur. Ainsi, les effets anti-prolifératifs de PPARgamma pourraient être relayés par l'inhibition de l'expression de la cycline D1 [31], mais aussi par la diminution de la phosphorylation de la protéine Rb [32]. Un travail plus ancien avait suggéré l'hypothèse du rôle anti-proliférateur de PPARgamma puisque son expression ectopique et son activation par les thiazolidinédiones dans des fibroblastes conduisent à la sortie du cycle cellulaire, en inhibant le complexe E2F/DP, lorsque ces cellules sont en pleine croissance exponentielle [33]. Les voies de signalisation antimitotiques empruntées par PPARgamma ont été étudiées dans le fibroblaste et ces études ont montré que l'expression et l'activation de ce récepteur augmentent l'expression des protéines p21/CIP1 et p18/INK4C qui sont impliquées dans l'inhibition des kinases dépendantes des cyclines. Il est à noter de manière intéressante que les niveaux d'expression de p21 et p18, induits par l'activation de PPARgamma dans les fibroblastes, sont comparables à ceux que l'on observe dans les adipocytes 3T3-L1 à l'état différencié, état qui nécessite la sortie du cycle cellulaire [34]. L'ensemble de ces éléments suggère fortement que PPARgamma joue un rôle dans le contrôle de l'arrêt du cycle cellulaire.

Néanmoins, une étude récente a montré que les thiazolidinédiones, ligands de PPARgamma, continuent d'induire l'arrêt de la prolifération dans des cellules souches embryonnaires invalidées pour le gène PPARgamma, en inhibant le facteur de traduction eIF2alpha [35]. Cependant, les événements impliquant ce système sont très précoces et il est possible que, dans les cancers de type liposarcomes, l'action anticancéreuse de ces molécules soit également relayée par l'activation de PPARgamma. Par ailleurs, d'autres inhibiteurs de la traduction, comme l'acide eicosapentaénoïque, sont aussi des activateurs de PPARgamma.

Enfin, de plus anciennes études ont montré que l'activation de PPARgamma par certaines thiazolidinédiones favorise le développement de tumeurs dans le côlon de souris C57BL/6J-APC^Min/+, un modèle animal similaire aux polypes adénomateux familiaux humains (familial adenomatous polyposis ou FAP) [36, 37]. Cependant, aucune tumeur colorectale n'a été observée chez des souris sauvages soumises à ce même traitement [36], suggérant le fait que l'activation de PPARgamma n'est un élément de cancérisation que lorsque d'autres facteurs de prédisposition sont présents. Il est à noter que la protéine APC (adenomatous polyposis coli), codée par un gène suppresseur de tumeur, est déficiente dans ce modèle animal. Nous verrons dans la partie suivante qu'une conséquence de ce défaut est une augmentation de l'expression dans le côlon de PPARdelta, récepteur qui pourrait faire partie des facteurs de prédisposition.

Le PPARdelta : un récepteur nucléaire des acides gras impliqué dans les processus de cancérisation

Le fait que PPARdelta exerce des effets prolifératifs dans les cellules en réponse aux acides gras est en corrélation avec un certain nombre de travaux qui étayent l'hypothèse d'une implication de PPARdelta dans les processus menant à la cancérisation.

Il a été rapporté que des drogues anti-inflammatoires non stéroïdiennes (NSAID) préviennent les cancers du côlon dans un modèle animal de cancer colorectal induit, ce qui suggère que ces drogues agissent en amont des événements conduisant à la cancérisation. Il a aussi été montré que l'administration de tels médicaments à des malades présentant des tumeurs colorectales familiales (FAP) conduit à une régression de ce type de cancer [38]. Comme ces médicaments sont des inhibiteurs de l'activité cyclooxygénase (COX), leurs effets sur les tumeurs ont d'abord été attribués à l'inhibition de la production de prostaglandines. Cependant, certains arguments sont en défaveur de cette hypothèse :

- des dérivés de ces molécules ayant perdu la capacité d'inhiber les COX ont toujours une action sur la régression des cancers colorectaux [39],

- les NSAID exercent toujours une action anti-proliférative sur des fibroblastes embryonnaires déficients en COX1 et COX2 [40].

Ainsi, un autre facteur pourrait être impliqué ; des travaux récents montrent que PPARdelta pourrait être cet élément. Chez des patients atteints de tumeurs colorectales déficientes en protéine APC, le contrôle négatif exercé par la protéine beta-caténine sur le facteur de transcription Tcf4 n'a plus lieu en l'absence d'APC. Tcf4 peut alors activer l'expression du gène de PPARdelta. En conséquence, chez ces patients, PPARdelta est élevé et exerce une action pré-proliférative [41]. De plus, le PPARdelta et la COX2 sont co-localisés dans les cellules cancéreuses du côlon [42], ouvrant ainsi un champ d'investigations sur la possible interconnexion entre ces deux voies.

Récemment, les techniques de transgenèse ont renforcé le rôle protumoral de PPARdelta. Des lignées de cellules colorectales humaines dans lesquelles le gène PPARdelta a été invalidé ne sont plus capables d'établir des tumeurs lorsqu'elles sont injectées à des souris nude. Seule l'invalidation totale du gène PPARdelta inhibe la tumorigenèse. En effet, la taille et la croissance des tumeurs induites par des cellules PPARdelta +/- sont identiques à celles obtenues avec des cellules sauvages [43]. Cette étude suggère que PPARdelta joue un rôle prépondérant dans la formation des tumeurs colorectales in vivo.

Ainsi, comme dans les fibroblastes surexprimant le PPARdelta où l'activation de ce récepteur par les acides gras conduit à la reprise des mitoses et à l'expression de PPARgamma qui permet l'entrée dans la phase terminale de la différenciation, ces deux PPAR pourraient jouer un rôle de balancier sur les processus de cancérisation en exerçant des actions opposées soit sur la prolifération (PPARdelta), soit sur l'arrêt de prolifération (PPARgamma) (figure 1).

Une « dérégulation » de cette balance, par la surexpression de PPARdelta, la perte de fonction de PPARgamma ou la surabondance d'activateurs spécifiques de l'un ou de l'autre des PPAR, pourrait favoriser l'établissement de certains cancers, en particulier celui du côlon.

CONCLUSION

Il est maintenant reconnu que le régime alimentaire joue un rôle important dans l'établissement de certains cancers. Cela est confirmé par de nombreuses études sur l'animal, mais également par des données épidémiologiques. Bien que ces dernières soient parfois contradictoires, en particulier sur les recommandations alimentaires, la majorité de ces études s'accorde sur le point que les régimes hyperlipidiques sont un risque accru dans le développement de certains cancers, notamment ceux du sein ou du côlon. Il semble alors important de mieux connaître les cibles moléculaires et les voies de régulation menant à de telles pathologies. Dans ce sens, les récepteurs de la famille des PPAR, tels PPARgamma et PPARdelta, semblent être de bons candidats puisqu'ils sont présents dans de nombreux cancers favorisés par les régimes hyperlipidiques.

Ainsi, alors que PPARdelta est impliqué dans la prolifération cellulaire et peut-être dans l'établissement de cancers, PPARgamma favoriserait, en revanche, l'arrêt de la prolifération cellulaire, suggérant que PPARgamma pourrait être une cible cruciale dans le traitement des tumeurs.

Cependant, certains points restent à éclaircir et, dans le but de mieux comprendre comment PPARgamma intervient pour inhiber la cancérisation, il est important de connaître les gènes régulés par PPARgamma dans les tumeurs. Il a ainsi été montré que PPARgamma inhibe l'activation transcriptionnelle de la COX2 [44]. Enfin, les ligands de PPARgamma inhiberaient l'expression de l'aromatase, une enzyme nécessaire à la synthèse des œstrogènes, dont la production est souvent associée au développement du cancer du sein [45].

D'autres travaux, montrant également une implication des PPAR dans les processus de cancérisation, amènent certains arguments en faveur d'un lien entre les acides gras et la tumorigenèse. Il peut maintenant être admis qu'une augmentation générale de la quantité de lipides dans l'alimentation favorise la cancérisation. Pourtant, la nature des acides gras reste importante. Ainsi, si les acides gras saturés, activateurs de PPARdelta, sont néfastes, d'autres, notamment les acides gras poly-insaturés qui activent PPARgamma, exercent un effet bénéfique sur certains cancers. Ainsi, l'ajout d'acide linoléique conjugué (CLA) dans l'alimentation diminue le développement de tumeurs mammaires induites chez le rat. Cet acide gras active PPARgamma dont les effets anti-tumorigènes pourraient être relayés par la signalisation issue de ce récepteur. Il a également été montré que PPARgamma pourrait contrôler les effets du gamma-linolénate, un acide gras poly-insaturé de type n-6 dans des cellules de cancer de sein [46]. Ces auteurs ont montré que l'inhibition de PPARgamma par l'expression d'un oligonucléotide antisens réprime les effets de cet acide gras sur les gènes suppresseurs de tumeur.

Si l'hypothèse d'une alimentation trop riche en graisses favorisant l'augmentation du risque de cancer semble à présent de plus en plus probable, il est certain que d'autres éléments sont associés. Mais l'importance croissante du rôle joué par les PPAR dans les processus de cancérisation ouvre de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement de ces pathologies.

Remerciements. L'auteur remercie l'ensemble des membres de l'unité 470 de l'Inserm (Nice, France) pour leur interaction, et en particulier le Docteur Paul-André Grimaldi pour ses remarques et conseils avisés ainsi que pour ses relectures. Ce travail a reçu le soutien de l'Association pour la recherche sur le cancer (ARC).

REFERENCES

1. Faust IM, Johnson PR, Stern JS, Hirsch J. Diet-induced adipocyte number increase in adult rats : a new model of obesity. Am J Physiol, 1978 ; 235 : E279-86.

2. Klyde BJ, Hirsch J. Increased cellular proliferation in adipose tissue of adult rats fed a high-fat diet. J Lipid Res 1979 ; 20 : 705-15.

3. Cook JR, Kozak LP. Sn-glycerol-3-phosphate dehydrogenase gene expression during mouse adipocyte development in vivo. Dev Biol 1982 ; 92 : 440-8.

4. Bartsch H, Nair J, Oxen RW. Dietary polyinsaturated fatty acids and cancers of the breast and the colorectum : emerging evidence for their roles as risk modifiers. Carcinogenesis 1999 ; 20 : 2209-18.

5. Fernandez E, Chatenoud L, La Vecchia C, Negri E, Franceschi S. Fish consumption and cancer risk. Am J Clin Nutr 1999 ; 70 : 85-90.

6. Finstad HS, Drevon CA, Kulseth MA, Synstad AV, Knudsen E, Kolset SO. Cell proliferation, apoptosis and accumulation of lipid droplets in U937-1 cells incubated with eicosapentaenoic acid. Biochem J 1998 ; 336 : 451-9.

7. Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. Nature 1990 ; 347 : 645-50.

8. Zhu Y, Alvares K, Huang Q, Rao MS, Reddy JK. Cloning of a new member of the peroxisome proliferator-activated receptor gene family from mouse liver. J Biol Chem 1993 ; 268 : 17-20.

9. Amri EZ, Bonino F, Ailhaud G, Abumrad NA, Grimaldi PA. Cloning of a protein that mediates transcriptional effects of fatty acids in preadipocytes : homology to peroxisome proliferator-activated receptors. J Biol Chem 1995 ; 270 : 2367-71.

10. Willson TM, Brown PJ, Sternbach DD, Henke BR. The PPARs : from orphan receptors to drug discovery. J Med Chem 2000 ; 43 : 527-50.

11. Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR, et al. PPAR gamma is required for placental, cardiac, and adipose tissue development. Mol Cell 1999 ; 4 : 585-95.

12. Rosen ED, Sarraf P, Troy AE, Bradwin G, Moore K, Milstone DS, et al. PPAR gamma is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro. Mol Cell 1999 ; 4 : 611-7.

13. Kubota N, Terauchi Y, Miki H, Tamemoto H, Yamauchi T, Komeda K, et al. PPAR gamma mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance. Mol Cell 1999 ; 4 : 597-609.

14. Leibowitz MD, Fievet C, Hennuyer N, Peinado-Onsurbe J, Duez H, Bergera J, et al. Activation of PPARdelta alters lipid metabolism in db/db mice. FEBS Lett 2000 ; 473 : 333-6.

15. Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, Bodkin NL, et al. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 : 5306-11.

16. Lim H, Gupta RA, Ma WG, Paria BC, Moller DE, Morrow JD, et al. Cyclo-oxygenase-2-derived prostacyclin mediates embryo implantation in the mouse via PPARdelta. Genes Dev 1999 ; 13 : 1561-74.

17. Saluja I, Granneman JG, Skoff RP. PPAR delta agonists stimulate oligodendrocyte differentiation in tissue culture. Glia 2001 ; 33 : 191-204.

18. Mano H, Kimura C, Fujisawa Y, Kameda T, Watanabe-Mano M, Kaneko H, et al. Cloning and function of rabbit peroxisome proliferator-activated receptor delta/beta in mature osteoclasts. J Biol Chem 2000 ; 275 : 8126-32.

19. Peters JM, Lee SS, Li W, Ward JM, Gavrilova O, Everett C, et al. Growth, adipose, brain, and skin alterations resulting from targeted disruption of the mouse peroxisome proliferator-activated receptor beta(delta). Mol Cell Biol 2000 ; 20 : 5119-28.

20. Bastie C, Holst D, Gaillard D, Jehl-Pietri C, Grimaldi PA. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor PPARdelta promotes induction of PPARgamma and adipocyte differentiation in 3T3C2 fibroblasts. J Biol Chem 1999 ; 274 : 21920-5.

21. Bastie C, Luquet S, Holst D, Jehl-Pietri C, Grimaldi PA. Alterations of peroxisome proliferator-activated receptor delta activity affect fatty acid-controlled adipose differentiation. J Biol Chem 2000 ; 275 : 38768-73.

22. Jehl-Pietri C, Bastie C, Gillot I, Luquet S, Grimaldi PA. Peroxisome-proliferator-activated receptor delta mediates the effects of long-chain fatty acids on post-confluent cell proliferation. Biochem J 2000 ; 350 Pt 1 : 93-8.

23. Hansen JB, Zhang H, Rasmussen TH, Petersen RK, Flindt EN, Kristiansen K. Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARdelta)-mediated regulation of preadipocyte proliferation and gene expression is dependent on cAMP signaling. J Biol Chem 2001 ; 276 : 3175-82.

24. Kliewer SA, Lenhard JM, Willson TM, Patel I, Morris DC, Lehmann JM. A prostaglandin J2 metabolite binds peroxisome proliferator-activated receptor gamma and promotes adipocyte differentiation. Cell 1995 ; 83 : 813-9.

25. Tontonoz P, Singer S, Forman BM, Sarraf P, Fletcher JA, Fletcher CD, et al. Terminal differentiation of human liposarcoma cells induced by ligands for peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the retinoid X receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1997 ; 94 : 237-41.

26. Demetri GD, Fletcher CD, Mueller E, Sarraf P, Naujoks R, Campbell N, et al. Induction of solid tumor differentiation by the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand troglitazone in patients with liposarcoma. Proc Natl Acad Sci USA 1999 ; 96 : 3951-6.

27. Lefebvre M, Paulweber B, Fajas L, Woods J, McCrary C, Colombel JF, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma is induced during differentiation of colon epithelium cells. J Endocrinol 1999 ; 162 : 331-40.

28. Sarraf P, Mueller E, Jones D, King FJ, DeAngelo DJ, Partridge JB, et al. Differentiation and reversal of malignant changes in colon cancer through PPARgamma. Nature Med 1998 ; 4 : 1046-52.

29. Sarraf P, Mueller E, Smith WM, Wright HM, Kum JB, Aaltonen LA, et al. Loss-of-function mutations in PPAR gamma associated with human colon cancer. Mol Cell 1999 ; 3 : 799-804.

30. Mueller E, Smith M, Sarraf P, Kroll T, Aiyer A, Kaufman DS, et al. Effects of ligand activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 : 10990-5.

31. Tsubouchi Y, Sano H, Kawahito Y, Mukai S, Yamada R, Kohno M, et al. Inhibition of human lung cancer cell growth by the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists through induction of apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 270 : 400-5.

32. Wakino S, Kintscher U, Kim S, Yin F, Hsueh WA, Law RE. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit retinoblastoma phosphorylation and G1 => S transition in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2000 ; 275 : 22435-41.

33. Altiok S, Xu M, Spiegelman BM. PPARgamma induces cell cycle withdrawal : inhibition of E2F/DP DNA-binding activity via down-regulation of PP2A. Genes Dev 1997 ; 11 : 1987-98.

34. Morrison RF, Farmer SR. Role of PPARgamma in regulating a cascade expression of cyclin-dependent kinase inhibitors, p18(INK4c) and p21(Waf1/Cip1), during adipogenesis. J Biol Chem 1999 ; 274 : 17088-97.

35. Palakurthi SS, Aktas H, Grubissich LM, Mortensen RM, Halperin JA. Anticancer effects of thiazolidinediones are independent of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and mediated by inhibition of translation initiation. Cancer Res 2001 ; 61 : 6213-8.

36. Saez E, Tontonoz P, Nelson MC, Alvarez JGA, Ming UT, Baird SM, et al. Activators of the nuclear receptor PPARgamma enhance colon polyp formation. Nature Med 1998 ; 4 : 1058-61.

37. Lefebvre AM, Chen I, Desreumaux P, Najib J, Fruchard JC, Geboes K, et al. Activation of the peroxisome-activated receptor gamma promotes the development of colon tumors in C57BL/6J-APC^Min/+ mice. Nature Med 1998 ; 4 : 1053-7.

38. Smalley WE, DuBois RN. Colorectal cancer and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Adv Pharmacol 1997 ; 39 : 1-20.

39. Piazza GA, Rahm AK, Finn TS, Fryer BH, Li H, Stoumen AL, et al. Apoptosis primarily accounts for the growth-inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction. Cancer Res 1997 ; 57 : 2452-9.

40. Zhang X, Morham SG, Langenbach R, Young DA. Malignant transformation and antineoplastic actions of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) on cyclooxygenase-null embryo fibroblasts. J Exp Med 1999 ; 190 : 451-9.

41. He TC, Chan TA, Vogelstein B, Kinzler KW. PPARdelta is an APC-regulated target of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Cell 1999 ; 99 : 335-45.

42. Gupta RA, Tan J, Krause WF, Geraci MW, Willson TM, Dey SK, et al. Prostacyclin-mediated activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta in colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 : 13275-80.

43. Park BH, Vogelstein B, Kinzler KW. Genetic disruption of PPARdelta decreases the tumorigenicity of human colon cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 : 2598-603.

44. Subbaramaiah K, Lin DT, Hart JC, Dannenberg AJ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands suppress the transcriptional activation of cyclooxygenase-2 : evidence for involvement of activator protein-1 and CREB-binding protein/p300. J Biol Chem 2001 ; 276 : 12440-8.

45. Rubin GL, Zhao Y, Kalus AM, Simpson ER. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit estrogen biosynthesis in human breast adipose tissue: possible implications for breast cancer therapy. Cancer Res 2000 ; 6 : 1604-8.

46. Jiang WG, Redfern A, Bryce RP, Mansel RE. Peroxisome proliferator activated receptor-gamma (PPAR-gamma) mediates the action of gamma linolenic acid in breast cancer cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000 ; 62 : 119-27.