Actualités des lymphomes

ARTICLE

Les lymphomes aussi suivent les progrès technologiques et leur prise en charge s'adapte aux changements sociologiques. Les progrès récents sont les aboutissements des efforts antérieurs en matière de biologie et de traitement. D'autres changements constatés ou seulement pressentis sont les résultats d'un plus grand recul par rapport aux conclusions initiales. Les progrès les plus tangibles semblent venir d'une nouvelle approche des traitements, plus fonctionnelle et moléculaire. Quant aux causes de ces lymphomes, leur connaissance ne semble pas malheureusement nous aider à mieux les prendre en charge, voire à les guérir plus souvent.

Maladie de Hodgkin

Les orientations dessinées depuis une dizaine d'années dans la maladie de Hodgkin se maintiennent avec toujours le souci d'améliorer une qualité de vie et une survie plus ou moins détériorées par la toxicité thérapeutique à terme.

Épidémiologie

La maladie de Hodgkin n'est pas une entité homogène, cela était perceptible compte tenu des types histologiques, de leur répartition bimodale et des modalités évolutives. L'implication du virus d'Epstein-Barr (EBV) a été démontrée pour un tiers à la moitié des cas, ce qui conduit à distinguer trois types étiologiques ; les types pédiatriques et du vieillard sont très souvent associés à l'EBV contrairement à celui des adultes jeunes.

La maladie de Hodgkin a été liée à une infection antérieure par l'EBV sous forme de mononucléose infectieuse (MNI). Le risque accru de maladie de Hodgkin chez les patients ayant eu une mononucléose infectieuse se voit seulement dans les cas EBV-dépendants [1]. Toutefois, on connaît peu de chose sur l'évolution du risque après l'infection et selon l'âge. Dans une étude de cohorte sur plus de 38 000 patients scandinaves ayant contracté la MNI et représentant quelque 689 600 personnes/années, le risque de maladie de Hodgkin apparaît 2,5 fois plus élevé pour l'ensemble (SIR = 2,55 ; IC95 % = 1,87-3,40) et 3,5 fois pour la tranche d'âge 15-34 ans (SIR = 3,49 ; IC95 % = 2,46-4,81) [2]. Ce risque est plus élevé avec l'âge à l'infection, décroît progressivement mais reste élevé pendant les deux décennies suivant l'infection (test de tendance significatif à 0,001). Compte tenu du fait que le risque des autres cancers (sauf la peau) n'est pas augmenté (SIR = 1,03 ; IC95 % = 0,98-1,09), ce phénomène semble spécifique de la maladie de Hodgkin. Cependant, ces données n'expliquent ni la cause de toutes les maladies de Hodgkin, ni le mécanisme « granulomateux » de la maladie. D'autres facteurs sont probablement en cause, à moins de considérer la maladie de Hodgkin plutôt comme un syndrome, comme le font certains.

Quoi qu'il en soit, l'implication de l'EBV dans certaines formes de Hodgkin semble ouvrir la porte à la mise au point d'une immunothérapie des cas EBV-positifs avec l'utilisation des lymphocytes cytotoxiques EBV-spécifiques [3].

Approche anatomopathologique

La maladie de Hodgkin s'est depuis longtemps distinguée par un aspect histologique particulier (minorité de cellules tumorales au sein d'une abondante réaction inflammatoire) et par une association fréquente à l'EBV, suggérant un contexte immunologique spécifique. Les études immunohistochimiques et surtout moléculaires récentes ont définitivement démontré l'origine lymphoïde B de la cellule de Hodgkin quel qu'en soit le type [4]. C'est pourquoi la toute récente classification de l'OMS propose la nouvelle dénomination de lymphome de Hodgkin plutôt que maladie de Hodgkin. Les derniers travaux immunologiques et moléculaires permettent de distinguer désormais deux grandes catégories de maladie de Hodgkin bien corrélées aux différences cliniques et pronostiques observées, et l'immunophénotype fait désormais partie intégrante de leur définition.

* La maladie de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire (type 1 nodulaire de Rye ou paragranulome nodulaire de Poppema-Lennert) est un type rare (3 à 5 % des maladies de Hodgkin) qui se définit par le phénotype suivant : CD45⁺, antigènes B lymphocytaires + (CD19, 20, 22, 79a), EMA⁺ mais CD15 et CD30^-. Celui-ci permet de le différencier de la variante « riche en lymphocytes » de la maladie de Hodgkin dite classique [5]. Sur le plan moléculaire, on observe un réarrangement des immunoglobulines et des mutations acquises consistantes avec une origine centrofolliculaire [4], comme en témoigne également le profil immunohistochimique bcl6⁺/syndécan^- [6]. Des anomalies récurrentes et complexes, avec en particulier des gains chromosomiques (1, 2q, 3, 4q, 5q, 6, 8q, 11q, 12q et X) ont récemment été mises en évidence [7], de même qu'un réarrangement du gène bcl6 par une t(3q-27). Cette dernière anomalie, décrite dans 40 % des lymphomes B diffus à grandes cellules, suggère un lien entre ces deux types de tumeurs et conforte l'hypothèse de l'origine centrofolliculaire.

* La majorité des maladies de Hodgkin est représentée par la forme classique. Celle-ci regroupe tous les autres sous-types antérieurement connus et se caractérise par la présence de cellules de Hodgkin et de Reed-Sternberg dont le phénotype est le suivant : CD15⁺, CD30⁺ et antigènes B et T lymphocytaires habituellement négatifs. Cette forme classique inclut donc les types scléronodulaire, à cellularité mixte, à déplétion lymphocytaire et la forme riche en lymphocytes (cf. supra). Le diagnostic de maladie de Hodgkin est un diagnostic fiable et reproductible surtout dans la forme scléronodulaire [8].

Facteurs pronostiques

La stratification de la maladie de Hodgkin a surtout suivi les repères anatomiques, liée essentiellement à la nécessité des limites précises pour les champs de la radiothérapie. Elle a été élaborée aussi durant une période dépourvue des méthodes fiables d'investigation, et de ce fait, des facteurs pronostiques. La notion de stade telle que nous la connaissons est en voie d'apoptose. De profonds changements sont en cours, essentiellement dus à l'amélioration des résultats et à la compensation des facteurs défavorables par un traitement adapté.

On en sait suffisamment sur les facteurs pronostiques ab initio basés sur les éléments cliniques et biologiques de routine (tableau I).

La combinaison de ces facteurs au traitement adapté donne d'excellents résultats et est valable pour plus de 85 % des patients. Mais aussi bien les critères de l'EORTC que ceux de l'index pronostique international (tableau II) [9] ne permettent pas de sélectionner d'emblée les malades de très mauvais pronostic et de prédire les échecs précoces ou retardés, cela nécessite d'autres facteurs, en particulier biologiques [10-13]. Deux facteurs biologiques semblent sortir du lot en raison de leur fort pouvoir prédictif, le CD30 soluble et le taux de l'IL10 (interleukine 10) [14]. Cependant, à partir de trois modèles pronostiques qui ont fait la preuve de leur pertinence, Gobbi et al. [15] ont élaboré un index mathématique (integrated prognostic index) permettant de prédire les groupes de patients avec moins de 15 % de risque de rechute ou, au contraire, plus de 50 % de risque. Cela doit être appliqué sur de plus grandes séries et vérifié.

Les difficultés de choix thérapeutiques devant une rechute ou devant une progression conduisent d'une part à approfondir les éléments initiaux de pronostic, d'autre part à analyser des facteurs pronostiques de seconde ligne pour réserver une éventuelle intensification suivie d'autogreffe aux cas qui ne pourraient être traités par la chimiothérapie conventionnelle, autant qu'on puisse considérer l'autogreffe de maladie de Hodgkin réfractaire comme son traitement conventionnel.

D'autres facteurs de description récente peuvent avoir un intérêt naissant, en particulier l'hyperéosinophilie tissulaire témoin d'un pronostic défavorable [16]. Sur plus de 1 500 spécimens anatomopathologiques, ces auteurs ont décelé une fréquence en crescendo du nombre de cas d'hyperéosinophilie tissulaire selon les types histologiques : aucun cas dans le type à prédominance lymphocytaire, 14 % dans le type classique riche en lymphocytes, 40 % dans la forme scléronodulaire de grade 1, 55 % dans la forme de grade 2, 43 % dans le type mixte et 54 % dans le type à déplétion lymphoïde. L'analyse pronostique multivariée stratifiée sur le stade place l'hyperéosinophilie tissulaire comme le facteur prédictif le plus puissant pour la rémission (FFTF) (p < 0,001) et la survie globale (p < 0,001). Cette différence apparaît exclusivement pour les formes scléronodulaires, mais il est vrai que la plupart des cas de maladie de Hodgkin sont de ce type. Cette tendance agressive, en cas d'hyperéosinophilie tissulaire, s'explique par la sécrétion des ligands CD30 susceptibles de se lier à l'épitope CD30 des cellules de Sternberg, à l'origine des signaux anti-apoptotiques, et par la sécrétion des médiateurs de la prolifération cellulaire. Toutefois, on n'explique pas la raison pour laquelle les éosinophiles apparaissent dans les tissus environnants.

Dans le même sens, la recherche de l'expression de bcl2 dans les lymphocytes environnants et dans les cellules de Sternberg a, semble-t-il, montré la présence d'une sous-expression de bcl2 dans les lymphocytes et une surexpression dans les cellules de Sternberg dans les formes initialement réfractaires. Cette étude, dérivée de la constatation d'une surexpression de bcl2 dans les formes défavorables des lymphomes, concerne le matériel anatomopathologique des patients jeunes de moins de 40 ans, de type scléronodulaire, tous réfractaires à la chimiothérapie, et comparés aux témoins identiques avec une maladie sensible au traitement. Ces patients expriment bcl2 moins que les bons répondeurs dans les lymphocytes, mais l'expriment plus dans leurs cellules de Sternberg [17].

La masse tumorale étant l'un des facteurs pronostiques fondamentaux, son évaluation approximative conduit à parler des stades, du nombre des territoires ganglionnaires et des signes généraux. Gobbi et al. [18] suggèrent le calcul du rapport du volume tumoral sur la surface corporelle (rTB ou relative tumor burden) et de l'utiliser comme facteur pronostique. L'analyse multivariée a permis de constater que ce rapport est le facteur prédictif le plus important pour l'échec thérapeutique, suivi de la vitesse de sédimentation (VS) et du taux du fibrinogène. Le pouvoir discriminant du rTB est supérieur à celui de l'index pronostique international et est en corrélation avec de nombreux facteurs connus tels que la masse clinique, le nombre des territoires envahis, les LDH, VS, hémoglobine et index de Karnofsky. Cette suggestion demande à être confirmée.

Le pronostic des cas réfractaires d'emblée est habituellement sombre. Ces résistances initiales se recrutent dans un quart des cas dans les groupes de gravité intermédiaire et dans trois quarts des cas dans le groupe défavorable et étendu selon la terminologie utilisée dans le GHLSG (German Hodgkin Lymphoma Study Group) [19]. La survie des 209 patients de cette étude est très médiocre, de 26 % pour l'ensemble et de 43 % pour ceux qui ont une intensification. L'analyse des facteurs pronostiques montre un effet négatif de la mauvaise performance selon Karnofsky, de l'âge supérieur à 50 ans et du défaut de réponse au traitement initial. Ceux qui ont les trois facteurs ne survivent pas à 5 ans contre 55 % pour ceux sans aucun facteur. Cette étude révèle qu'un certain nombre de patients peuvent être rattrapés par la radiothérapie seule, qui habituellement est exclue du traitement des cas étendus ou défavorables, et conduit les auteurs à suggérer une radiothérapie aux doses curatives dans les maladies de Hodgkin réfractaires mais localisées.

Sur le plan thérapeutique, la réponse au traitement reste néanmoins le facteur le plus significatif, comme vient de le rappeler une étude rétrospective suédoise [20] et comme l'a confirmé l'étude de l'EORTC [21].

La radiothérapie

Le problème de la radiothérapie, quand elle est indiquée et tant que sa place thérapeutique demeure, ne concerne pas seulement la dose. Dans le cadre de contrôle de qualité, les études allemandes indiquent un plus mauvais pronostic dans les cas où il y a une violation protocolaire dans les champs et les doses de radiothérapie. Certaines de ces violations sont liées en fait à une classification approximative liée aux mauvaises évaluations ou interprétations des examens complémentaires. De là la question de savoir si la radiothérapie de la maladie de Hodgkin ne devrait pas être assumée par des centres de référence particulièrement impliqués [22, 23].

Pour ce qui concerne la place et la dose, les discussions sont différentes pour les deux groupes de patients, selon qu'on les considère accessibles à une radiothérapie ou pas (en d'autres termes, stades I et II d'une part et stades III et IV d'autre part).

En effet, pour les stades I et II, on s'interroge toujours sur la place de la radiothérapie en dehors de toute chimiothérapie, et sur la dose d'irradiation à délivrer quand il y a eu une chimiothérapie efficace. Pourtant, on pensait que les divers essais d'association chimio-radiothérapique, dont les résultats sont largement diffusés, avaient définitivement favorisé une chimiothérapie initiale, gardant la radiothérapie (nécessaire ?) pour compléter le traitement. Il semble qu'il y ait encore des tenants d'une ligne « classique » de radiothérapie exclusive plus ou moins limitée, y compris chez les patients laparotomisés. En effet, selon Backstrand et al. de l'équipe de Boston [24], il y a indication d'une radiothérapie exclusive en mantelet dans des cas favorables de stades I et II assurant une rémission (FFTF) de 87 % et une survie globale de 100 % avec un suivi médian de 5 ans. Or, on convient que, dans les formes favorables, chez des patients jeunes, il est impératif de débarrasser le patient de sa maladie une fois pour toute (quand cela est possible), de façon à ne pas compromettre sa qualité de vie par une rechute dont tout le monde s'accorde à dire qu'elle perturbe considérablement la vie des patients par l'instabilité qu'elle entraîne dans la vie personnelle et professionnelle. Dans cette publication, le suivi n'est pas assez long pour permettre de s'assurer de l'absence de toute autre rechute car, d'une façon générale, la maladie de Hodgkin, surtout dans ses formes favorables, exige un recul d'une dizaine d'années pour permettre des conclusions définitives quant aux résultats thérapeutiques. Backstrand et al. [24] indiquent au passage que la plupart des rechutes de leur série étaient sous-phréniques, soulignant bien la nécessité d'un traitement plus adapté qu'une radiothérapie exclusive qui devrait alors être purement locale et non partiellement large, si l'on devait suivre le raisonnement.

Les résultats des essais comparant la radiothérapie exclusive (même étendue) aux associations de radio-chimiothérapie montrent tous la supériorité de l'association [12, 25].

Le GHLSG a conduit un essai randomisé dans les formes favorables de la maladie de Hodgkin pour la dose sur les territoires adjacents. Classiquement, en cas de radiothérapie exclusive, les doses pour les territoires envahis et les territoires adjacents étaient respectivement de 40 et de 35 Gy. Dans cette étude, après une randomisation, la dose a été pour les territoires adjacents non envahis soit de 40 Gy (bras A), soit de 30 Gy (bras B). Les résultats sur 382 cas favorables ne montrent pas de différence significative, avec des taux de survie sans rechute respectivement de 78 % et 83 % et des taux de survie globale de 91 % et 96 % à 7 ans. Bien qu'il s'agissait d'une radiothérapie étendue, les rechutes sont survenues dans 42/52 cas à distance. Cette étude assortie d'un contrôle de qualité radiothérapique aboutit à des conclusions auxquelles on pouvait s'attendre. D'une part, une plus faible dose de radiothérapie sur les territoires cliniquement indemnes ne compromet pas les résultats et il n'est donc pas nécessaire d'utiliser de fortes doses sur ces aires. D'autre part, les violations protocolaires aggravent le pronostic, ce à quoi on pouvait aussi s'attendre. Enfin et surtout, même dans ces cas favorables, une chimiothérapie systémique semble nécessaire pour éviter ou réduire les rechutes à distance [26].

Pour les stades étendus III et IV, la question concerne la supériorité de la radiothérapie par rapport à une chimiothérapie de consolidation après l'obtention d'une rémission ou tout simplement son utilité après une chimiothérapie d'induction efficace. Deux études randomisées apportent une réponse partielle à cette question. Pour ce qui concerne la nécessité d'une radiothérapie de consolidation, l'étude de Fermé et al. [27] compare une radiothérapie subtotale à deux séries de chimiothérapie chez les patients mis en rémission complète ou subcomplète par une chimiothérapie standard (MOPP/ABV ou ABVPP). Dans cette étude concernant les stades étendus et agressifs (IIIB et IV), il n'y a pas d'avantage à irradier les malades mis en rémission après 6 ou 8 séries selon la vitesse d'amélioration. Cet essai et ses conclusions intéressent un groupe de patients de présentation sévère, écartant les malades au stade IIIA qui représentent une partie non négligeable des stades avancés. L'autre essai de l'EORTC concerne les patients aux stades avancés III et IV (A et B) traités par 6 à 8 séries de MOPP/ABV selon la vitesse de réponse, et qui, à la rémission, sont randomisés pour avoir ou non une radiothérapie complémentaire de 20 Gy. L'analyse des résultats, après une médiane de survie de l'ordre de 6 ans, ne montre pas d'avantage dans le bras de radiothérapie, laissant supposer que le maximum a été obtenu par une chimiothérapie efficace (tableaux III et IV) [28].

L'étude rétrospective suédoise, sur un groupe de 307 patients de stades IIB-IV, va également dans ce sens en indiquant que l'ajout de deux séries supplémentaires de chimiothérapie ne modifie pas les résultats chez les patients mis en rémission rapide. De plus, la survie n'est pas améliorée par la radiothérapie adjuvante chez les patients mis en rémission par la chimiothérapie [20].

Ces études vont donc toutes dans le même sens, à savoir que la cure de la maladie de Hodgkin étendue peut être obtenue par la seule chimiothérapie, pourvu que son efficacité soit rapidement confirmée.

Évaluation thérapeutique

Tout le système allant des facteurs pronostiques au choix thérapeutique, en particulier en deuxième ligne, dépend de l'évaluation de l'efficacité thérapeutique. Or, dans ce domaine, la maladie de Hodgkin garde une particularité qui est à l'origine de toutes les controverses concernant l'efficacité thérapeutique et partant la stratégie de rattrapage dont le sens dépend de la réalité de la rémission ou de l'échec. En effet, à l'exception notable des lymphomes médiastinaux sclérosants, dans la maladie de Hodgkin et, contrairement aux lymphomes, une masse résiduelle radiologique, voire (certes rarement) clinique, n'est nullement synonyme d'échec thérapeutique et il faudrait rappeler que la partie tumorale des masses hodgkiniennes est inférieure à 5 % de la masse tumorale perçue, et que la cure laisse toujours un peu de sclérose qui ne disparaît que longtemps après, sinon jamais, dans certaines localisations, en particulier le médiastin. C'est ce que vient opportunément de rappeler une équipe hollandaise de radiologues [29]. Cette étude est d'autant plus intéressante qu'elle concerne les enfants et un traitement sans radiothérapie complémentaire. Or la radiothérapie dans la maladie de Hodgkin traitée par chimiothérapie vient presque toujours rassurer les interrogations soulevées devant une masse résiduelle à la fin de la chimiothérapie. Dans cette étude, les auteurs étudiant les radiographies thoraciques des enfants avec maladie de Hodgkin médiastinale rapportent que la radiographie de 20 des 27 enfants étaient anormales à la fin de la chimiothérapie. Cette régression est lente après la fin du traitement et la rechute n'est pas en rapport avec le taux de régression de la taille médiastinale. De plus, les auteurs privilégient une évaluation radiographique standard répétée à la pratique des scanners.

L'intensification suivie d'autogreffe

L'intensification suivie d'autogreffe de cellules souches dans le « sauvetage » des patients réfractaires ou en rechute de la maladie de Hodgkin fait toujours l'objet de mises au point sans qu'on sache exactement ce qui est dû à l'intensification et ce qui est lié au traitement préparateur. Dans une revue générale déjà ancienne [30], les auteurs passaient en revue les indications, les facteurs pronostiques de la réponse à terme et la survie. Ils conviennent que toute la démarche de l'intensification est basée sur un seul et unique essai randomisé réalisé en 1993, essai prématurément arrêté avec des conclusions hâtives quant à la signification de la différence. Cet essai n'est pas significatif pour ses résultats faute de pouvoir statistique et ne donne pas de supériorité pour la survie des patients intensifiés quand la comparaison est faite en intention de traitement. Le problème se complique d'autant plus que la notion de la rémission est parfois difficile à affirmer devant les masses résiduelles souvent fibreuses et difficiles à atteindre pour une nouvelle biopsie. Les nouvelles techniques d'évaluation, notamment la tomographie à positons, ne sont pas disponibles partout. À cela s'ajoutent les difficultés inhérentes à l'adéquation de la décision d'intensification. La plupart, sinon la totalité des publications, s'accordent à souligner que les patients sensibles aux traitements conventionnels répondent mieux à l'intensification. Or il semble au contraire logique de proposer une telle intensification plutôt aux patients qui ne réagissent pas au traitement conventionnel. Il y a donc une ambiguïté et un doute quant à la véritable place du traitement intensifié dans les maladies de Hodgkin réfractaires en se fondant sur l'unique critère de jugement acceptable qui est la survie globale, du moins pour ce type de malades, et il est prématuré de considérer l'intensification suivie d'autogreffe comme traitement standard de toute maladie de Hodgkin réfractaire ou en rechute. De plus, non seulement les indications retenues sont souvent discutables, mais aussi ces traitements sont d'une grande hétérogénéité dans l'induction de la rémission, le conditionnement, voire les traitements adjuvants post-greffe. À titre d'exemple, l'utilisation de la radiothérapie adjuvante après intensification enlève toute crédibilité au rôle de ce traitement et conduit à poser la question de son utilisation avant l'intensification [31] quand on sait que même les rechutes post-greffe surviennent en territoires initialement envahis. Cela a conduit à une approche originale du problème par intensification en deux étapes, d'abord réduction par chimiothérapie puis radiothérapie et intensification des répondeurs [32]. Sous réserve de confirmation ultérieure, les résultats avec 3,5 ans de recul montrent des taux de rémission de 68 % et de survie de 83 % pour les répondeurs et de 58 % et 73 % pour l'ensemble, bien supérieurs aux taux habituellement rapportés. Cette étude comporte aussi une analyse pronostique montrant une évolution défavorable en cas d'atteinte extraganglionnaire, rechute précoce de moins d'un an ou poursuite évolutive et signes généraux. Ces éléments de pronostic défavorable sont retrouvés dans l'étude espagnole sur 494 patients [33], en particulier en ce qui concerne la présence d'une maladie évolutive lors de la transplantation. Cependant, avec un recul plus important de 5 ans et un programme différent (transplantation après simple conditionnement), les taux de rémission et de survie sont de 45 % et 54,4 % pour l'ensemble. La conclusion est toutefois en contradiction avec le précédent puisque les auteurs suggèrent une intensification dans les formes localisées et la suppression de la radiothérapie dans le conditionnement pour cause de tumeurs secondaires dans les suites de la greffe. L'effet défavorable des signes généraux et une atteinte extraganglionnaire sont retrouvés dans une autre étude espagnole sur un plus petit nombre de patients mais avec un recul plus long [34].

Les deuxièmes rechutes après intensification pour des rechutes précoces ou multiples sont habituellement rapides dans l'année qui suit l'intensification, sans qu'il y ait une concordance entre tableau symptomatique (B) initial et à la rechute et la valeur prédictive d'une accélération de la VS quand elle était élevée avant l'intensification [35]. Les auteurs considèrent au passage que l'intensification est inadéquate pour à peu près la moitié des patients concernés par ce traitement.

Ces incertitudes, depuis le diagnostic jusqu'à l'évaluation de la réponse dans la maladie de Hodgkin, rendent nécessaire la réalisation d'un essai bien défini et bien réalisé pour répondre à deux ou trois questions concernant la place et le rôle de l'intensification dans les différentes situations de la maladie de Hodgkin. En attendant, on aura peut-être des indications plus claires quant à l'efficacité à terme des nouveaux protocoles plus intenses tels que Beacopp et Stanford V ou les anticorps monoclonaux comme les anti-CD30 qui permettraient alors d'avoir moins d'échecs et moins de questions sur l'autogreffe.

Quoi qu'il en soit, la nature du greffon, moelle ou cellules souches, ne modifie pas les résultats [36]. Restent les conséquences à plus long terme rentrant dans le cadre des complications thérapeutiques.

Conséquences du traitement

Les séquelles ou les complications thérapeutiques deviennent un sujet de préoccupation à en juger par le nombre de publications qui leur sont consacrées. Cet intérêt a probablement deux raisons : d'une part l'amélioration des résultats thérapeutiques permettant de plus longues survies, d'autre part l'évolution des sociétés qui acceptent moins les problèmes de ce type, quelle qu'en soit la raison.

* Cancers et lymphomes secondaires dans la maladie de Hodgkin et les lymphomes [37-41]

Ce n'est peut-être pas une nouveauté, mais les cancers secondaires au traitement de la maladie de Hodgkin font actuellement parler de leur étiologie. On sait que ces cancers sont âge et sexe-dépendants dans leurs localisations, et que leur survenue change d'une tranche d'âge à une autre. Chez l'enfant, le risque de deuxième cancer est multiplié par 7 (IC95 % = 5,9-8,2) pour les tumeurs solides et par 27 (IC95 % = 17,9-40,2) pour les leucémies ; il persiste pendant deux décennies après le traitement. À l'intérieur de cet ensemble, il y a une disparité et certaines tumeurs sont prépondérantes. C'est ainsi que le risque des tumeurs de la thyroïde et des voies respiratoires est multiplié par 50 dans la tranche d'âge d'avant 10 ans au moment du traitement. Dans la tranche suivante de 10 à 16 ans, c'est le risque des tumeurs digestives et surtout mammaires qui est multiplié par 19 [42]. On retrouve cette augmentation de risque dans d'autres publications [43, 44], mais avec des fluctuations des risques liés en réalité au nombre des événements et au nombre des sujets examinés. On a une tendance générale à incriminer la radiothérapie dans les tumeurs solides et la chimiothérapie dans les leucémies aiguës. Les choses sont probablement plus complexes et l'effet de la chimiothérapie sur l'apparition des tumeurs solides, ou plutôt son rôle de facilitation de l'effet carcinogène de la radiothérapie, peut être retenu.

Chez l'adulte, une autre étude porte sur près de 5 500 patients traités sur une période de 30 ans soit par radiothérapie (un quart des patients), soit par chimiothérapie exclusive (un autre quart), soit par l'association des deux (la moitié). Cette cohorte de patients constitue près de 47 000 personnes/années de surveillance, correspondant à peu près à 8,5 années de surveillance par individu ; 344 deuxièmes cancers ont été notés. On retient surtout les tumeurs gastro-intestinales après traitement combiné (RR = 3,3), les tumeurs pulmonaires après chimiothérapie (RR = 3,3), radiothérapie (RR = 2,9) ou traitement combiné (RR = 4,3) et les tumeurs mammaires après radiothérapie (RR = 2,5). Tous ces risques sont beaucoup plus importants quand le traitement est appliqué à un jeune âge, ce qui est dû à la rareté des tumeurs spontanées parmi les enfants et les adultes jeunes ; le risque absolu reste élevé chez les sujets âgés [45]. Une autre étude de type cas-témoins, du même auteur, concernant le cancer du poumon dans la même population [38] montre un risque discrètement augmenté avec le MOPP (RR = 1,66 ; IC95 % = 0,99-2,82) et avec le nombre des cycles (p de tendance 0,007), toute autre cause comprise par ailleurs. Les tumeurs constatées ont une tendance pour une histologie non adénocarcinomateuse après radiothérapie et l'inverse pour les autres, ce qui demande à être confirmé. Dans cette étude, les auteurs ne trouvent pas de risque supplémentaire avec ChlVPP. Cette différence déplace le risque vers la seule chlorméthine comme principal facteur de risque.

* Une autre question qui intéresse le thérapeute, un peu sous la pression des patients, concerne l'infertilité du couple. Cette infertilité est surtout liée à la stérilité masculine et a été rattachée à la chlorméthine du MOPP et d'autres alkylants ; elle est connu depuis longtemps et dépend de la dose. Pour ce qui concerne les hommes, on a cru quelques temps que la conservation du sperme était la panacée permettant de contourner cet obstacle par insémination artificielle. Une étude rétrospective sur les patients traités après congélation du sperme relève un taux très élevé d'échec des inséminations artificielles, voire de fécondation in vitro, à la suite du traitement de la maladie de Hodgkin [46], conduisant à une plus grande modestie et à des précautions supplémentaires dans la prévention des azoospermies, d'autant plus que, dans bien des cas, le sperme n'est pas d'une qualité permettant la congélation ou mieux la fécondation ultérieure des ovules. Cependant, les nouvelles techniques de fécondation par injection intracytoplasmique de sperme devraient améliorer considérablement le rendement des fécondations in vitro, avec des spermatozoïdes moins nombreux ou de moindre mobilité.

Pour ce qui concerne les jeunes filles et femmes, on avait jusqu'à présent la possibilité de transposition ovarienne en cas d'irradiation pelvienne. Des études antérieures avaient déjà souligné la fragilité d'une telle technique et les fréquentes modifications vasculaires de l'ovaire conduisant dans bien des cas à une stérilité de fait. Les problèmes endocriniens sont de nos jours plus faciles à gérer en raison de la disponibilité de traitements hormonaux de plus en plus précis. Cette transposition ovarienne intéresse peu de patients, notamment les atteintes sous-diaphragmatiques limitées. Elle suppose par ailleurs l'absence d'une chimiothérapie concomitante. Or, aussi bien ces patientes que la majorité de celles qui ont une atteinte sus-diaphragmatique reçoivent de la chimiothérapie gonadotoxique et sont potentiellement exposées à une ménopause anticipée et à la stérilité. Elles partagent avec les jeunes femmes atteintes de lymphome non hodgkinien les mêmes préoccupations concernant leur fertilité ultérieure. Aucune méthode de prévention ne permettait jusqu'à présent de pallier la ménopause précoce suivant la chimiothérapie et ses conséquences hormonales et génitales. De nouvelles techniques de conservation sont à l'étude [47]. Adaptées presque essentiellement aux cancéreuses guéries, elles consistent d'abord en une prévention hormonale par analogues des agonistes de GnRH qui, en bloquant l'évolution de l'épithélium germinatif, est supposé prévenir l'effet de la chimiothérapie sur sa prolifération. Ces techniques séduisantes ne sont pas toujours applicables aux patientes et restent inefficaces sous chimiothérapie à fortes doses, d'où le recours à une congélation des ovocytes matures ou immatures, voire de l'ovule fécondé. Elles ont chacune leurs limites et inconvénients. La congélation d'ovocytes matures est connue pour entraîner des lésions chromosomiques, et celle des ovocytes immatures est pour l'heure trop expérimentale pour permettre son utilisation. En revanche, il semble que le prélèvement par cœlioscopie et la congélation du cortex ovarien puissent éventuellement être appliqués dans quelques cas sélectionnés (jeune fille ou femme nullipare, haute probabilité de guérison, haute probabilité de stérilité par la chimiothérapie) et peut-être plus largement ultérieurement [47-50]. Cependant, il faut être conscient des difficultés pratiques et même psychologiques d'une telle démarche chez la femme, surtout dans le contexte précédant le diagnostic et préthérapeutique d'un cancer.

Ces difficultés d'avant la chimiothérapie et les aléas après le traitement conduisent à une plus grande réflexion dans le choix thérapeutique quand différentes options sont disponibles.

Lymphomes non hodgkiniens

Le traitement des lymphomes a autant bénéficié des progrès immunobiologiques dans leur identification fondamentale que d'apports médicamenteux nouveaux. Ces progrès sont sensibles au niveau des classifications complétées par spécification immunohistochimique qui ont permis de dégager les entités jusqu'alors confondues avec le reste mais justiciables d'une attitude différente. En contrepartie, ces groupes ainsi mieux définis ont vu leur prise en charge plus homogène.

Évolution anatomopathologique

La classification REAL, améliorée et adaptée par l'OMS a permis de définir la place des sous-entités biologiques, mais il n'y a pas pour autant une « différenciation » thérapeutique et le comportement clinique reste encore primordial. Il n'en reste pas moins que ces définitions récentes ont amené de nouveaux indices qui devraient être évalués compte tenu de l'essor prévisible des traitements à visée moléculaire. Si, dans le passé, il y avait une certaine concordance anatomoclinique et consensuelle, il semble de plus en plus difficile de tenir le même langage et de séparer les lymphomes en faible ou forte malignité.

Épidémiologie

Partout où il y a des statistiques et registres sur les cancers, on note un accroissement significatif des lymphomes [51]. Cet accroissement n'est pas expliqué par des facteurs classiques connus tels que les états dysimmunitaires, les infections virales à l'EBV ou au HTLV1. L'attention a été attirée par les herbicides largement utilisés depuis trois décennies. L'un déjà connu sous le nom d'agent orange (mélange d'acide dichlorophénoxyacétique et d'acide trichlorophénoxyacétique) a été reconnu comme responsable de l'augmentation considérable des cas là où il a été utilisé. L'étude de Hardell et Eriksson en Suède confirme que l'exposition aux herbicides et aux fungicides favorise l'apparition des lymphomes et que ce risque dépend de la durée d'exposition [52].

Évaluation de la réponse au traitement

Alors que la nouvelle classification de l'OMS apporte à la fois un langage commun permettant de comparer les séries entre elles et une meilleure définition des entités [53], il restait beaucoup de variabilité dans la façon d'évaluer la réponse au traitement. Ce problème est maintenant en partie résolu par le groupe de travail international dont les conclusions ont été publiées en 1999 [54]. Cette évolution, parallèle aux travaux menés pour les tumeurs solides [55], sera probablement appliquée par l'ensemble des groupes coopératifs, permettant ainsi des progrès plus rapides.

Par ailleurs, il est tout à fait possible que nos pratiques changent dans les années à venir par la venue de la tomographie par émission de positons utilisant le 18-fluorodéoxyglucose. Bien qu'il n'y ait pas assez de données à l'heure actuelle pour l'utiliser dans la prise en charge standard des lymphomes, ses performances pour l'évaluation de la réponse [56] sont très encourageantes. Par ailleurs, il est possible, au moins dans certains types de lymphomes, que cet examen puisse un jour remplacer la plupart des explorations morphologiques du bilan d'extension [57], même s'il n'existe pas actuellement de consensus à ce propos [58].

Entités

* Lymphomes folliculaires

Le pronostic des lymphomes folliculaires n'a malheureusement pas changé mais, là encore, des progrès significatifs ont été accomplis.

L'intérêt de l'intensification de chimiothérapie reste encore une question non résolue, en attendant les résultats d'essais randomisés en cours. Actuellement, il ne semble pas qu'un bénéfice puisse être attendu en termes de survie globale et il faut rester prudent sur les risques à long terme, notamment des myélodysplasies [59].

Plusieurs essais randomisés testant l'intérêt de l'interféron alpha en association avec le traitement d'induction ou en traitement d'entretien ont été jusqu'ici réalisés [60]. Une méta-analyse récemment mise à jour concluait à un avantage en termes de survie globale lorsque l'interféron était associé à une chimiothérapie agressive [61], mais un nouvel essai négatif a été publié [62]. Une nouvelle méta-analyse est maintenant disponible et conclut plutôt en faveur de l'utilisation de l'interféron du fait d'un bénéfice constaté en termes de survie globale [63]. Néanmoins, elle reste discutée du fait des effets secondaires constatés, mais aussi et surtout du fait de nouvelles options thérapeutiques.

En effet, d'importants progrès ont été réalisés pour les traitements de première ligne, au moins en termes d'efficacité immédiate. Deux types d'associations à base de fludarabine ont été proposés, celle avec la mitoxantrone, avec ou sans corticoïdes, et celle avec le cyclophosphamide. Les résultats sont plus spectaculaires lorsque ces associations sont utilisées en première ligne de lymphomes folliculaires disséminés, avec notamment 67 % de réponses complètes dans la série italienne [64] et 60 à 89 % de rémissions complètes dans deux séries américaines [65, 66].

De plus, nous disposons également d'anticorps monoclonaux anti-CD20, généralement bien tolérés. Utilisé seul en première ligne, le rituximab est associé à des taux de réponses de 64 à 73 %, de réponses complètes de 15 à 20 %, pour des toxicités généralement minimes, du moins pour les lymphomes plutôt de faible masse tumorale inclus dans ces études [67, 68]. Contrairement à l'expérience habituelle des chimiothérapies, le rituximab semble maintenir son efficacité lorsqu'il est utilisé une seconde fois [69]. Cette efficacité est renforcée par l'adjonction de radioactivité. L'ibritumomab (anti-CD20 combiné avec l'yttrium 90) a permis d'obtenir 67 % de réponses dont 26 % de complètes chez des patients en rechute ou réfractaires [70] alors que 57 % de réponses dont 27 % de complètes ont été observées avec le tositumomab (anti-CD20 combiné avec l'iode 131) [71].

Ces progrès renforcent l'intérêt de l'étude de la maladie résiduelle [72]. La disparition de cellules porteuses de la t(14;18) dans le sang ou la moelle semble associée à un meilleur pronostic [59, 68] bien que d'autres travaux ne soient pas tout à fait dans ce sens [73, 74]. Par ailleurs, il semble que l'extinction sous chimiothérapie de l'expression du gène hybride bcl2/IgH soit associée à des taux plus élevés de réponse et annonce un meilleur pronostic en termes de survie sans progression [75].

* Lymphomes médiastinaux sclérosants

C'est une entité définie il y a déjà une quinzaine d'années dans le mouvement d'individualisation de sous-groupes des lymphomes et de la maladie de Hodgkin. Elle avait été confondue avec la maladie de Hodgkin en raison du jeune âge des patients, de la localisation presque toujours exclusivement médiastinale et de la fibrose majeure au niveau de la tumeur. L'évolution en était souvent défavorable avec le traitement classique de la maladie de Hodgkin. Par la suite, la rareté de ce groupe n'a pas permis de préciser un traitement standard et son traitement est resté controversé entre les tenants d'un traitement classique combiné et les tenants d'une démarche d'intensification. Quelle que soit l'attitude thérapeutique, il n'y a pas à ce jour l'indication de la supériorité d'un traitement sur l'autre. La revue générale faite par van Besien et al. [76] ne permet pas d'atténuer cette controverse. En revanche, la publication de Zinzani et al. [77] montre des résultats qui sont difficiles à améliorer. En effet, sur un contingent de 89 patients traités par association de MACOP-B et radiothérapie médiastinale, le taux de rémission est de 88 % et la survie globale à 9 ans de 86 %. Ces résultats confirment ce qu'on savait quant au caractère « tout ou rien » du traitement dans ce type de lymphome. Cette publication indique aussi un point fort intéressant quant au rôle potentiel des différentes phases. En effet le monitoring par PET-scan des patients au cours et au décours du traitement montre un taux de rémission de 26 % avec la chimiothérapie et de 93 % après la fin du traitement. Cela pourrait indiquer deux choses : soit un effet tardif et lent de la chimiothérapie dans ce type anatomopathologique, soit le rôle majeur de la radiothérapie dans l'achèvement de la rémission. Ces résultats vont dans le sens de ceux des publications antérieures, qui sont les mêmes quant à la rémission lente de lymphomes sclérosants, l'excellent taux de survie, et confortent le rôle de la radiothérapie médiastinale.

* Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules sont une autre entité séparée de la maladie de Hodgkin avec laquelle ils ont été longtemps confondus et le sont encore parfois en raison des similitudes, mais aussi du fait de l'existence d'une zone de chevauchement (grey zone). C'est aussi une entité distincte des autres lymphomes à grandes cellules [78, 79]. C'est pourtant une entité elle-même assez hétérogène, avec des formes primaires et leurs sous-variétés systémiques (histiocytique, à grandes ou petites cellules, Hodgkin-like) et cutanées (syndromes lympho-prolifératifs cutanés CD30⁺) et des formes secondaires. Les formes primaires, de loin la grande majorité, ont une présentation clinique et anatomopathologique hétérogène. Un élément qui semble faire la distinction entre les formes favorables et défavorables est la positivité de la protéine ALK (anaplastic lymphoma kinase) qui définit une forme plutôt favorable survenant chez le jeune. Cette grande hétérogénéité situe ce lymphome entre la maladie de Hodgkin et les lymphomes B à grandes cellules, sur lesquels ils chevauchent de part et d'autre, et explique la raison pour laquelle il est difficile de proposer une attitude thérapeutique uniforme [78].

* Les lymphomes anaplasiques de l'enfant font l'objet de traitements différents selon les équipes avec des protocoles courts ou, au contraire, des protocoles longs comme les variantes du LSA2L2. Un traitement court basé sur le protocole BFM appliqué sur 89 enfants a permis de constater une survie (à 5,6 ans) de 76 % (IC = 67-85 %) pour l'ensemble des patients mais meilleure (100 %) pour le faible contingent de patients avec stades I et II chirurgicalement enlevés. Les risques d'échec dépendent de l'extension initiale (splénomégalie, symptômes B et atteinte pulmonaire) dans l'analyse univariée et des seuls signes généraux dans l'analyse multivariée de Cox. Comme on le pressentait déjà, l'immuno-phénotype ne présente pas de signification pronostique [80].

* Lymphomes diffus à grandes cellules B

On retiendra des dernières années un intérêt nouveau pour les sujets âgés. Plusieurs essais ont été publiés confortant le CHOP comme chimiothérapie standard. Cependant, on sait que de nombreux sujets âgés ne peuvent recevoir de CHOP pour des contre-indications diverses, de l'ordre de 56 % des patients de plus de 65 ans, le plus souvent du fait d'une importante dégradation de l'état général, d'une fonction rénale fortement altérée ou d'une contre-indication cardiaque à l'utilisation des anthracyclines [81]. Deux essais intégrant évaluation gériatrique et de qualité de vie sont en cours dans le groupe Lymphomes de l'EORTC pour essayer de progresser dans ces situations.

Plusieurs essais comparant le CHOP aux chimiothérapies de deuxième et troisième génération ont été réalisés, la plupart négatifs. C'est encore le cas de deux essais récents [82, 83]. Cette absence d'amélioration du pronostic par rapport au CHOP standard est de plus confirmée par une méta-analyse récente [84]. Tous ces résultats confortent le CHOP comme chimiothérapie de référence et, dans ce contexte, les essais sans le CHOP dans le bras standard sont difficiles à utiliser [85, 86].

L'association du rituximab avec le CHOP semble porteuse de beaucoup d'espoirs avec les résultats d'une étude de phase II [87] et les résultats préliminaires de l'essai de phase III du GELA comparant CHOP et CHOP-rituximab chez des patients de plus de 60 ans [88]. On attend les résultats définitifs de ces essais avant de conclure, mais, dès à présent, il semble que le CHOP-rituximab devienne bientôt le nouveau standard.

La place de l'intensification de dose de chimiothérapie en première ligne reste un sujet de débat au niveau international. Les résultats définitifs du LNH 87-2 ont été publiés en 2000 [89], montrant l'intérêt de l'intensification proposée en consolidation de la rémission complète chez les patients de mauvais pronostic, mais il s'agit cependant d'une analyse de sous-groupe et un nouvel essai négatif vient d'être publié [90]. On ne peut donc encore retenir cette attitude comme standard. C'est dans le groupe de patients de mauvais pronostic que l'on continue à chercher la place de l'intensification dans le cadre de deux essais en cours au niveau international.

CONCLUSION

Les pistes pour l'avenir

Si les approches thérapeutiques combinant chimiothérapie et anticorps monoclonaux semblent très prometteuses, ce ne sont pas les seuls espoirs sur lesquels nous appuyer. Des traitements intensifs, les mini-allogreffes, sont en cours de développement [91]. L'objectif est de viser surtout un effet du greffon versus le lymphome. Si les risques thérapeutiques restent conséquents, les premiers résultats sont séduisants [92].

Avec les progrès biologiques, une nouvelle classe est en train de voir le jour, les oligonucléotides anti-sens. Le G3139 anti-bcl2 permet d'observer un effet antitumoral [93] et c'est un bon candidat pour lutter contre la chimiorésistance induite par bcl2.

Enfin, alors qu'une des découvertes les plus sensationnelles des dix dernières années a été la mise en évidence de la relation entre Helicobacter pylori et les lymphomes du Malt, d'autres résultats un peu provocants montrent, chez des patients traités par interféron alpha pour une hépatite C chronique, un effet de ce traitement sur les cellules circulantes porteuses de la t(14;18) [94].

REFERENCES

1. Jarrett RF. EBV and Hodgkin's disease : the polio model revisited. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 5 (abstr.) I-05.

2. Hjalgrim H, Askling J, Sorensen P, Madsen M, Rosdahl N, Storm HH, et al. Risk of Hodgkin's disease and other cancers after infectious mononucleosis. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 1522-8.

3. Rooney C, Gahn B, Bollard C, Huls H, Brenner M, Heslop H. Prospects for the immunotherapy of EBV + Hodgkin disease using EBV-specific CTLs. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 7 (abstr.) I-16.

4. Marafioti T, Hummel M, Anagnostopoulos I, Foss HD, Falini B, Delsol G, et al. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N Engl J Med 1997 ; 337 : 453-8.

5. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Harris M, Harris NL, Jaffe ES, et al. European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease : histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals two types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000 ; 96 : 1889-99.

6. Carbone A, Gloghini A, Gaidano G, Franceschi S, Capello D, Drexler HG, et al. Expression status of BCL-6 and syndecan-1 identifies distinct histogenetic subtypes of Hodgkin's disease. Blood 1998 ; 92 : 2220-8.

7. Franke S, Wlodarska I, Maes B, Vandenberghe P, Delabie J, Hagemeijer A, et al. Lymphocyte predominance Hodgkin disease is characterized by recurrent genomic imbalances. Blood 2001 ; 97 : 1845-53.

8. Glaser SL, Dorfman RF, Clarke CA. Expert review of the diagnosis and histologic classification of Hodgkin disease in a population-based cancer registry : interobserver reliability and impact on incidence and survival rates. Cancer 2001 ; 92 : 218-24.

9. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1506-14.

10. Henry-Amar M, Fermé C, Thomas J, Meerwaldt JH, Carde P, Noordijk EM, et al. for the EORTC Lymphoma Group and the Groupe d'études des lymphomes de l'adulte (GELA). Searching for new prognostic factors in Hodgkin's lymphoma : the EORTC-GELA experience. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 84 (abstr.) P-174.

11. Hasenclever D. Clinical prognostic factors - is it possible to improve their predictive power ? 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 9 (abstr.) I-24.

12. Meerwaldt JH, Eghbali H, Fermé C, Hagenbeek A, Diviné M, Raemaekers JM, et al. for the EORTC Lymphoma Group and the Groupe d'études des lymphomes de l'adulte (GELA). Three cycles of MOPP/ABV hybrid and involved-field irradiation is more effective than subtotal nodal irradiation in favourable supradiaphragmatic clinical stages I-II Hodgkin's lymphoma : preliminary results of the EORTC-GELA H8-F randomized trial (#20931) in 543 patients. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 12 (abstr. I-32).

13. Cosset JM, Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, Hagenbeek A, Brice P, et al. for the EORTC Lymphoma Group and the Groupe d'études des lymphomes de l'adulte (GELA). MOPP/ABV hybrid and irradiation in unfavourable supradiaphragmatic clinical stages I-II Hodgkin's lymphoma : preliminary results of the EORTC-GELA H8-U randomized trial (# 20931) in 995 patients. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 12 (abstr.) I-33.

14. Sarris AH, Kliche KO, Nadali G, Medeiros LJ, Rassidakis G, Viviani S, et al. Biologic factors in Hodgkin's disease : a window into prognosis and a guide for investigational therapy. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 10 (abstr.) I-27.

15. Gobbi PG, Zinzani PL, Broglia C, Comelli M, Magagnoli M, Federico M, et al. Comparison of prognostic models in patients with advanced Hodgkin disease : promising results from integration of the best three systems. Cancer 2001 ; 91 : 1467-78.

16. von Wasielewski R, Seth S, Franklin J, Fischer R, Hubner K, Hansmann ML, et al. Tissue eosinophilia correlates strongly with poor prognosis in nodular sclerosing Hodgkin's disease, allowing for known prognostic factors. Blood 2000 ; 95 : 1207-13.

17. van Spronsen DJ, Peh SC, Vrints LW, van Imhoff GW, Poppema S. Clinical drug-resistant nodular sclerosing Hodgkin's lymphoma is associated with decreased bcl-2 expression in the surrounding lymphocytes and with increased bcl-2 expression in the Reed-Sternberg cells. Histopathology 2000 ; 37 : 420-6.

18. Gobbi PG, Ghirardelli ML, Solcia M, Di Giulio G, Merli F, Tavecchia L, et al. Image-aided estimate of tumor burden in Hodgkin's disease : evidence of its primary prognostic importance. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1388-94.

19. Josting A, Rueffer U, Franklin J, Sieber M, Diehl V, Engert A. Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma : a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2000 ; 96 : 1280-6.

20. Amini RM, Enblad G, Gustavsson A, Ekman T, Erlanson M, Haapaniemi E, et al. Treatment outcome in patients younger than 60 years with advanced stages (IIB-IV) of Hodgkin's disease : the Swedish National Health Care Programme experience. Eur J Haematol 2000 ; 65 : 379-89.

21. Carde P. Early response to chemotherapy is a faithful surrogate independent predictive factor that can influence treatment strategy in Hodgkin's disease. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 14 (abstr.) I-40.

22. Specht L. Prognostic facotrs in early stage Hodgkin's disease. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 9 (abstr.) I-25.

23. Staar S, Mueller RP, Eich HT, Hansemann K, Roehl M. Do we need a reference center for defining involved field radiation therapy in early and intermediate stage Hodgkin's disease ? 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 105 (abstr.) P-235.

24. Backstrand KH, Ng AK, Takvorian RW, Jones EL, Fisher DC, Molnar-Griffin BJ, et al. Results of a prospective trial of mantle irradiation alone for selected patients with early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 736-41.

25. Radford JA. UK studies in early stage/low-risk Hodgkin's lymphoma. 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma, Köln, Germany, September 22-25, 2001. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 12 (abstr.) I-36.

26. Dühmke E, Franklin J, Pfreundschuh M, Sehlen S, Willich N, Ruhl U, et al. Low-dose radiation is sufficient for the non-involved extended-field treatment in favorable early-stage Hodgkin's disease : long-term results of a randomized trial of radiotherapy alone. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 2905-14.

27. Fermé C, Sebban C, Hennequin C, Divine M, Lederlin P, Gabarre J, et al. Comparison of chemotherapy to radio-therapy as consolidation of complete or good partial response after six cycles of chemotherapy for patients with advanced Hodgkin's disease : results of the Groupe d'études des lymphomes de l'adulte H89 trial. Blood 2000 ; 95 : 2246-52.

28. Raemaekers JMM, Aleman BMP, Henry-Amar, Pinna A, Mandard AM, for the EORTC Lymphoma Group. Involved field irradiation (IFRT) versus no further treatment in patients with stage III/IV Hodgkin's lymphoma in complete remission after MOPP/ABV : first results of the randomized EORTC trial # 20884. Leuk Lymphoma 2001 ; 42 (suppl. 2) : 14 (abstr.) I-41.

29. van den Berg H, Verhulst L, Behrendt H, Staalman CR. Persistent mediastinal mass is not indicative of recurrence after chemotherapy only in paediatric Hodgkin's disease. Br J Haematol 2000 ; 109 : 104-8.

30. Linch DC, Goldstone AH. High-dose therapy for Hodgkin's disease. Br J Haematol 1999 ; 107 : 685-90.

31. Hoppe RT. Radiation therapy as a component of high-dose salvage strategies in Hodgkin's disease. Ann Oncol 1998 ; 9 (suppl. 5) : S87-90.

32. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, Trippett T, Hedrick EE, Filippa DA, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease : analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001 ; 97 : 616-23.

33. Sureda A, Arranz R, Iriondo A, Carreras E, Lahuerta JJ, Garcia-Conde J, et al. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin's disease : results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Español de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1395-404.

34. Martin A, Fernandez-Jimenez MC, Caballero MD, Canales MA, Perez-Simon JA, Garcia de Bustos J, et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 2001 ; 113 : 161-71.

35. Shamash J, Lee SM, Radford JA, Rohatiner AZ, Chang J, Morgenstern GR, et al. Patterns of relapse and subsequent management following high-dose chemo-therapy with autologous haematopoietic support in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma : a two centre study. Ann Oncol 2000 ; 11 : 715-9.

36. Perry AR, Peniket AJ, Watts MJ, Leverett D, Goldstone AH, Linch DC. Peripheral blood stem cell versus autologous bone marrow transplantation for Hodgkin's disease : equivalent survival outcome in a single-centre matched-pair analysis. Br J Haematol 1999 ; 105 : 280-7.

37. Rueffer U, Josting A, Franklin J, May M, Sieber M, Breuer K, et al. Non-Hodgkin's lymphoma after primary Hodgkin's disease in the German Hodgkin's Lymphoma Study Group : incidence, treatment, and prognosis. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 2026-32.

38. Swerdlow AJ, Schoemaker MJ, Allerton R, Horwich A, Barber JA, Cunningham D, et al. Lung cancer after Hodgkin's disease : a nested case-control study of the relation to treatment. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1610-8.

39. Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B, Anasetti C, Storb R, Appelbaum FR. Hematopoietic stem-cell transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 2134-41.

40. Christiansen DH, Andersen MK, Pedersen-Bjergaard J. Mutations with loss of heterozygosity of p53 are common in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after exposure to alkylating agents and significantly associated with deletion or loss of 5q, a complex karyotype, and a poor prognosis. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1405-13.

41. Orlandi E, Paulli M, Viglio A, Pagnucco G, Riboni R, Baldanti F, et al. Epstein-Barr virus-positive aggressive lymphoma as a consequence of immunosuppression after multiple salvage treatments for follicular lymphoma. Br J Haematol 2001 ; 112 : 373-6.

42. Metayer C, Lynch CF, Clarke EA, Glimelius B, Storm H, Pukkala E, et al. Second cancers among long-term survivors of Hodgkin's disease diagnosed in childhood and adolescence. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 2435-43.

43. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Veer MB, Hagenbeek A, Krol AD, Vetter UA, et al. Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin's disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 487-97.

44. Green DM, Hyland A, Barcos MP, Reynolds JA, Lee RJ, Hall BC, et al. Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin's disease in childhood or adolescence. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1492-9.

45. Swerdlow AJ, Barber JA, Hudson GV, Cunningham D, Gupta RK, Hancock BW, et al. Risk of second malignancy after Hodgkin's disease in a collaborative British cohort : the relation to age at treatment. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 498-509.

46. Fitoussi, Eghbali H, Tchen N, Berjon JP, Soubeyran P, Hœrni B. Semen analysis and cryoconservation before treatment in Hodgkin's disease. Ann Oncol 2000 ; 11 : 679-84.

47. Blumenfeld Z, Avivi I, Ritter M, Rowe JM. Preservation of fertility and ovarian function and minimizing chemotherapy-induced gonadotoxicity in young women. J Soc Gynecol Invest 1999 ; 6 : 229-39.

48. Aubard Y, Piver P, Driancourt MA, Galinat S, Pech JC, Paulhac S, et al. La cryopréservation du tissu ovarien. Ref Gynecol Obstet 2000 ; 7 : 18-26.

49. Aubard Y. Y a-t-il des indications à cryopréserver du tissu ovarien en oncologie gynécologique ? Gynecol Obstet Fertil 2000 ; 28 : 285-90.

50. Bettahar-Lebugle K, Ohl J, Rongieres C, Wittemer C, Nisand I. Perspectives d'avenir : la congélation et la maturation in vitro des ovocytes. Gynecol Obstet Fertil 2000 ; 28 : 211-22.

51. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin 2000 ; 50 : 7-33.

52. Hardell L, Eriksson M. A case-control study of non-Hodgkin lymphoma and exposure to pesticides. Cancer 1999 ; 85 : 1353-60.

53. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues : report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 3835-49.

54. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 1244-53.

55. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000 ; 92 : 205-16.

56. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Vansteenweghen S, Thomas J, Vandenberghe P, et al. Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxy-glucose ([F-18]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma : is [F-18]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods ? J Clin Oncol 2001 ; 19 : 414-9.

57. Buchmann I, Reinhardt M, Elsner K, Bunjes D, Altehoefer C, Finke J, et al. 2-(fluorine-18)fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in the detection and staging of malignant lymphoma : a bicenter trial. Cancer 2001 ; 91 : 889-99.

58. Tatsumi M, Kitayama H, Sugahara H, Tokita N, Nakamura H, Kanakura Y, et al. Whole-body hybrid PET with F-18-FDG in the staging of non-Hodgkin's lymphoma. J Nucl Med 2001 ; 42 : 601-8.

59. Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, Johnson PWM, Pappa VI, Summers KE, et al. High-dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma : long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 527-36.

60. Soubeyran P, Debled M, Tchen N, Eghbali H. Follicular lymphomas : a review of treatment modalities. Crit Rev Oncol Hematol 2000 ; 35 : 13-32.

61. Cheson B. The curious case of the bafling biological. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 2007-9.

62. Fisher RI, Dana BW, Leblanc M, Kjeldsberg C, Forman JD, Unger JM, et al. Interferon alfa consolidation after intensive chemotherapy does not prolong the progression-free survival of patients with low-grade non-Hodgkin's lymphoma : results of the Southwest Oncology Group randomized phase III study 8809. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 2010-6.

63. Allen IE, Ross SD, Borden SP, Monroe MW, Kupelnick B, Connelly JE, et al. Meta-analysis to assess the efficacy of interferon-alpha in patients with follicular non-Hodgkin's lymphoma. J Immunother 2001 ; 24 : 58-65.

64. Zinzani PL, Magagnoli M, Bendandi M, Gherlinzoni F, Orcioni GF, Cellini C, et al. Efficacy of fludarabine and mitoxantrone (FN) combination regimen in untreated indolent non-Hodgkin's lymphomas. Ann Oncol 2000 ; 11 : 363-5.

65. Hochster HS, Oken MM, Winter JN, Gordon LI, Raphael BG, Bennett JM, et al. Phase I study of fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated low-grade lymphoma : results and long-term follow-up. A report from the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 987-94.

66. Flinn IW, Byrd JC, Morrison C, Jamison J, Diehl LF, Murphy T, et al. Fludarabine and cyclophosphamide with filgrastim support in patients with previously untreated indolent lymphoid malignancies. Blood 2000 ; 96 : 71-5.

67. Hainsworth JD, Burris HA, Morrissey LH, Litchy S, Scullin DC, Bearden JD, et al. Rituximab monoclonal antibody as initial systemic therapy for patients with low-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood 2000 ; 95 : 3052-6.

68. Colombat P, Salles G, Brousse N, Eftekhari P, Soubeyran P, Delwail V, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden : clinical and molecular evaluation. Blood 2001 ; 97 : 101-6.

69. Davis TA, Grillolopez AJ, White CA, McLaughlin P, Czuczman MS, Link BK, et al. Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma : safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3135-43.

70. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, Gordon LI, Emmanouilides C, Raubitschek A, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20⁺ B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 3793-803.

71. Vose JM, Wahl RL, Saleh M, Rohatiner AZ, Knox SJ, Radford JA, et al. Multicenter phase II study of iodine-131 tositu-momab for chemotherapy-relapsed/refractory low-grade and transformed low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1316-23.

72. Bordeleau L, Berinstein NL. Molecular diagnostics in follicular non-Hodgkin's lymphoma : a review. Semin Oncol 2000 ; 27 : 42-52.

73. Debled M, Hostein I, Astiergin T, Eghbali H, Bonichon F, Soubeyran I, et al. Competitive polymerase chain reaction to quantify tumor cells in peripheral blood of patients with t(14;18)-bearing follicular non-Hodgkin's lymphoma : an exploratory study in 8 patients. Int J Cancer 1999 ; 84 : 558-61.

74. Mandigers CM, Meijerink JP, Mensink EJ, Tonnissen EL, Hebeda KM, Bogman MJ, et al. Lack of correlation between numbers of circulating t(14;18)-positive cells and response to first-line treatment in follicular lymphoma. Blood 2001 ; 98 : 940-4.

75. Soubeyran P, Hostein I, Debled M, Eghbali H, Soubeyran I, Bonichon F, et al. Evolution of Bcl-2/IgH hybrid gene RNA expression during treatment of t(14;18)-bearing follicular lymphomas. Br J Cancer 1999 ; 81 : 860-9.

76. van Besien K, Kelta M, Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma : a review of pathology and management. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1855-64.

77. Zinzani PL, Martelli M, Bendandi M, De Renzo A, Zaccaria A, Pavone E, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis : a clinical study of 89 patients treated with MACOP-B chemotherapy and radiation therapy. Haematologica 2001 ; 86 : 187-91.

78. Stein H, Foss HD, Durkop H, Marafioti T, Delsol G, Pulford K, et al. CD30⁺ anaplastic large cell lymphoma : a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 2000 ; 96 : 3681-95.

79. Maes B, Anastasopoulou A, Kluin-Nelemans JC, Teodorovic I, Achten R, Carbone A, et al. Among diffuse large B-cell lymphomas, T-cell-rich/histiocyte-rich BCL and CD30⁺ anaplastic B-cell subtypes exhibit distinct clinical features. Ann Oncol 2001 ; 12 : 853-8.

80. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, Yakisan E, Simonitsch I, Janka-Schaub G, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma : a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001 ; 97 : 3699-706.

81. Soubeyran P, Eghbali H, Cany L, Ceccaldi J, Balzon JC, Rémuzon P, et al. Intermediate and high-grade non-Hodgkin's lymphomas in the elderly. Prospective registration study in a regional lymphoma network. Blood 1999 ; 94 (suppl. 1) : 524a.

82. Jerkeman M, Anderson H, Cavallinstahl E, Dictor M, Hagberg H, Johnson A, et al. CHOP versus MACOP-B in aggressive lymphoma : a Nordic Lymphoma Group randomised trial. Ann Oncol 1999 ; 10 : 1079-86.

83. Linch DC, Smith P, Hancock BW, Hoskin PJ, Cunningham DC, Newland AC, et al. A randomised British National Lymphoma Investigation trial of CHOP vs a weekly multi-agent regimen (Pacebom) in patients with histologically aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2000 ; 11 : 87-90.

84. Messori A, Vaiani M, Trippoli S, Rigacci L, Jerkeman M, Longo G. Survival in patients with intermediate or high grade non-Hodgkin's lymphoma : meta-analysis of randomized studies comparing third generation regimens with CHOP. Br J Cancer 2001 ; 84 : 303-7.

85. Tilly H, Mounier N, Lederlin P, Briere J, Dupriez B, Sebban C, et al. Randomized comparison of ACVBP and m-BACOD in the treatment of patients with low-risk aggressive lymphoma : the LNH87-1 study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1309-15.

86. Mainwaring PN, Cunningham D, Gregory W, Hoskin P, Hancock B, Norton AJ, et al. Mitoxantrone is superior to doxorubicin in a multiagent weekly regimen for patients older than 60 with high-grade lymphoma : results of a BNLI randomized trial of PAdriaCEBO versus PMitCEBO. Blood 2001 ; 97 : 2991-7.

87. Vose JM, Link BK, Grossbard ML, Czuczman M, Grillolopez A, Gilman P, et al. Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 389-97.

88. Coiffier B, Lepage E, Herbrecht R, Tilly H, Solal-Celigny P, Munck JN, et al. Mabthera (rituximab) plus CHOP is superior to CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma : interim results of a randomized GELA trial. Blood 2000 ; 96 : 223a.

89. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Salles G, Coiffier B, Brice P, et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma : final analysis of the prospective LNH87-2 protocol - A Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3025-30.

90. Kluin-Nelemans HC, Zagonel V, Anastasopoulou A, Bron D, Roozendaal KJ, Noordijk EM, et al. Standard chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma : randomized phase III EORTC study. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 22-30.

91. Michallet M, Bilger K, Garban F, Attal M, Huyn A, Blaise D, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation after non-myeloablative preparative regimens : impact of pretransplantation and posttransplantation factors on outcome. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 3340-9.

92. Carella AM, Cavaliere M, Lerma E, Ferrara R, Tedeschi L, Romanelli A, et al. Autografting followed by nonmyeloablative immunosuppressive chemotherapy and allogeneic peripheral-blood hematopoietic stem-cell transplantation as treatment of resistant Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3918-24.

93. Waters JS, Webb A, Cunningham D, Clarke PA, Raynaud F, Distefano F, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1812-23.

94. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D, Streichman S, Attias D, Sabo E, et al. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection. Blood 2001 ; 97 : 1555-9.