Les intensifications thérapeutiques avec autogreffe dans les lymphomes non hodgkiniens

ARTICLE

Les maladies lymphoprolifératives représentent la première indication des transplantations de cellules souches hématopoïétiques en Europe [1] avec près de 40 % des cas, 52 % des autogreffes et 9 % des cas d'allogreffe. Les lymphomes non hodgkiniens représentent respectivement 14 %, 18 % et 3 % des indications.

C'est d'ailleurs dans le cadre des lymphomes non hodgkiniens que la première publication d'autogreffe a été rapportée [2], démontrant l'efficacité de celle-ci pour réduire la durée de la neutropénie et obtenir des rémissions prolongées.

Le rationnel des intensifications thérapeutiques dans les lymphomes se fonde sur la démonstration expérimentale in vitro de l'activité dose-dépendante de nombreux agents chimiothérapiques et de la radiothérapie [3], ainsi que sur l'influence de la dose administrée de chimiothérapie sur la réponse thérapeutique dans des essais cliniques [4].

Actuellement, la source de cellules souches provient, dans la plupart des cas, du sang périphérique depuis que des études randomisées ont démontré, dans les lymphomes, la supériorité des greffes de cellules souches périphériques sur celles provenant de la moelle en ce qui concerne la récupération hématologique [5], l'aspect économique [6], et cela sans modification de la réponse thérapeutique [5, 6].

Cette revue aborde successivement la place de l'autogreffe dans les lymphomes de bas grade de malignité (folliculaires principalement), celle de l'autogreffe dans les lymphomes de haut degré de malignité (agressifs principalement), puis celle de l'allogreffe et d'autres traitements immunothérapiques post-greffe.

Les entités plus rares de lymphomes (manteau, lymphoblastique, Burkitt) ne seront pas abordées, une revue récente peut être utilement consultée [7].

Lymphomes de bas grade de malignité

Qui transplanter ?

Étant donné l'histoire naturelle prolongée de ces affections et les multiples possibilités thérapeutiques (chimiothérapies diverses, radiothérapie, interféron, anticorps monoclonaux), les intensifications thérapeutiques avec autogreffe doivent faire partie de la stratégie globale du traitement, définie le plus précocement possible, dès le diagnostic.

Les objectifs doivent plus concerner la survie globale et la survie sans rechute que la réponse complète, tant il est vrai que celle-ci se définit malaisément, notamment au niveau de la moelle osseuse [8].

La détection de la maladie résiduelle par PCR au niveau de la moelle et du sang est un outil particulièrement utile dans les lymphomes folliculaires (réarrangement IgH/bcl2) et sera traitée plus loin [9].

Si les intensifications peuvent entraîner la guérison des lymphomes agressifs en rechute, la capacité curative des intensifications en cas de lymphome de bas grade de malignité n'a pas été démontrée [10].

Le choix des malades à transplanter dépendra de l'existence de facteurs de pronostic défavorable. Ceux qui ont été identifiés au diagnostic sont : le sexe, l'âge, l'indice de performance (Ecog), les symptômes B, le stade, le nombre et la taille des ganglions, le nombre de localisations extraganglionnaires, le degré d'envahissement de la moelle, l'atteinte digestive, le taux d'hémoglobine, l'accélération de la vitesse de sédimentation, le taux de LDH et de beta₂-microglobuline [11-16].

L'index pronostique international [17], développé pour les lymphomes agressifs, n'est pas suffisamment distinctif dans les lymphomes folliculaires [18]. En raison de la multiplicité des événements possibles dans l'évolution des lymphomes folliculaires, il est intéressant d'aborder les facteurs pronostiques en analysant les risques compétitifs aux différentes étapes possibles, rechutes, transformation histologique, décès. L'analyse des patients traités dans le protocole Gelf 86 [15] montre que les facteurs pronostiques symptômes B, nombre de sites extraganglionnaires, atteinte hépatique, taux des LDH, nombre et taille des ganglions, âge, seront impliqués de façon différente selon les transitions entre les états. Le tableau I illustre l'influence des différents paramètres dans la survie globale, la survie sans rechute, le risque et le devenir de la transformation histologique ou dans la survie après rechute.

Enfin, un obstacle important à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est l'envahissement fréquent de la moelle osseuse et le passage sanguin des cellules de lymphomes de bas grade [10]. S'il existe une différence vraisemblable de contamination entre les cellules souches du sang périphérique et la moelle, elle est sans doute modeste. Il faut donc envisager les techniques d'élimination des cellules malignes par le traitement in vitro, ex vivo et in vivo des cellules hématopoïétiques.

Quand transplanter ?

* Malades réfractaires. Les malades qui sont réfractaires au traitement de première ligne ou qui n'atteignent qu'une réponse mineure ont un mauvais pronostic [19]. Il existe peu de données concernant les intensifications dans ces situations. Ces patients sont candidats à des traitements innovateurs, avec de nouveaux médicaments, beaucoup plus qu'à des intensifications avec autogreffe, en raison de la persistance de masses tumorales importantes et d'une altération fréquente de leur état général.

* Malades en rechute. Après rechute, en cas de stade avancé, la survie sans événement est seulement de 25 % à 5 ans [10] et la durée des rémissions va progressivement être de plus en plus courte [20, 21]. Les intensifications réalisées lors des rechutes des lymphomes à faible grade de malignité (folliculaires principalement) permettent d'obtenir une survie sans nouvelle progression de la maladie autour de 50 % à 5 ans, soit des résultats apparemment supérieurs à ceux des traitements conventionnels.

Le tableau II reprend quatre séries de patients provenant d'études pilotes de centres ayant transplanté des malades atteints de lymphomes folliculaires en rechute [9, 22-24]. Dans les deux premières, la moelle osseuse, utilisée comme source de cellules souches, était traitée ex vivo par des anticorps monoclonaux anti-B. Les deux études suivantes utilisent les cellules souches périphériques sans traitement du greffon. Après transplantation, les facteurs pronostiques pour la survie sans nouvelle rechute sont : un signal PCR négatif pour le réarrangement bcl2 [9, 22], le nombre de traitements avant intensification [22-24], l'âge au moment de l'intensification [22].

L'équipe du St Bartolomew's Hospital à Londres [22] a comparé les résultats des traitements intensifs à ceux d'une cohorte historique. La survie sans nouvelle progression est significativement meilleure pour les patients traités intensivement avec autogreffe en cas de deuxième rémission par rapport aux témoins historiques. Il n'y a toutefois pas d'avantage en survie pour les malades traités intensivement, que la survie soit calculée au moment du diagnostic ou au moment de la rechute.

Récemment, Brice, pour le Groupe d'études des lymphomes de l'adulte (Gela) [25], a confirmé de manière rétrospective le bénéfice des intensifications avec autogreffe à partir d'une cohorte de 372 malades en première progression à partir de 566 inclus dans le protocole Gelf 86. Quatre-vingt-trois patients (23 %) ont été traités par intensification et autogreffe. En comparaison avec la chimiothérapie standard, les patients greffés ont un avantage en survie (58 % versus 38 % à 5 ans, p = 0,0005). Cet avantage est confirmé par l'étude multivariée. Les autres facteurs pronostiques sont l'âge, la masse tumorale initiale et le moment de la rechute.

La seule étude randomisée [26] comparant le traitement intensif à la chimiothérapie conventionnelle a montré un avantage en survie sans progression, mais pas en survie globale. Toutefois, le nombre de patients est faible (89) et l'essai a été arrêté du fait d'un taux d'inclusion insuffisant. Il semble donc logique de proposer l'intensification thérapeutique avec autogreffe chez le malade en rechute.

* Transformation histologique. En cas de lymphome folliculaire, la transformation en un lymphome de haut degré de malignité est fréquente (entre 15 % et 70 %) et de mauvais pronostic (avec une médiane de survie de 7 mois) [27]. Le risque de transformation augmente avec le nombre de rechutes : 24 % à la première rechute, 48 % aux rechutes suivantes [28]. L'âge supérieur à 50 ans et la rechute sous traitement sont les facteurs de risque en étude multivariée [27]. Deux études [29, 30] ont rapporté l'expérience des traitements intensifs en cas de transformation histologique. Cinquante-quatre malades ont été traités et leur survie à 5 ans est de 54 %, montrant bien l'efficacité du traitement intensif qui doit être considéré comme standard dans cette indication.

* Première ligne. Les résultats obtenus dans les rechutes ont incité à utiliser les intensifications en première ligne, dans le but notamment d'augmenter le taux de réponses complètes et, dès lors, peut-être la survie.

Deux études pilotes ont été rapportées [31, 32]. L'expérience du Dana Farber à Boston est la plus vaste [31]. Quatre-vingt-trois malades ont été traités en première ligne et les taux de survie à 3 ans, sans événement et globale, sont respectivement de 63 % et 89 %.

Une revue rétrospective du registre de France Autogreffe a analysé les malades traités par intensification et autogreffe en première réponse partielle ou en deuxième rémission complète avec un suivi de plus de 3 ans. Les taux de survie sans événement et globale sont respectivement de 66 % et 83 %.

Les intensifications avec autogreffe en première ligne entraînent des réponses complètes prolongées. Il faut toutefois attendre les résultats des études prospectives randomisées, celles du Gela, du Goelams et du Groupe allemand des études des lymphomes de bas grade, pour déterminer la place des traitements intensifs en première ligne. Les premiers résultats du dernier essai montrent un avantage en survie sans événement, mais pas en survie [33].

Importance de la maladie résiduelle

La détection, dans la moelle et le sang, du réarrangement IgH/bcl2 étudié en PCR est très utile pour analyser la maladie résiduelle post-greffe.

L'équipe du Dana Farber à Boston avait, la première, montré que la survie sans événement était prolongée si une rémission complète était obtenue au niveau moléculaire [34]. Un suivi plus long de cette population a confirmé ces résultats. Seuls 6 malades ont rechuté parmi les 47 qui étaient PCR-négatifs, alors que 49 rechutes étaient observées chez les 65 qui étaient PCR-positifs.

La survie sans rechute à 8 ans est de 83 % contre 19 % (p = 0,0001) selon que la PCR est négative ou positive post-greffe. Bien plus, avec un recul de 8 ans, 81 % des malades dont les contrôles médullaires restent PCR-négatifs après la greffe demeurent en rémission complète [9]. Chez les malades greffés en première rémission complète, 88 % restent en rémission 3 ans après la greffe si la PCR est négative, contre 51 % si elle reste positive [30]. La négativité en PCR est aussi prédictive de la bonne évolution après chimiothérapie sans greffe [35] ou après traitement par anticorps monoclonal [36].

Les méthodes utilisées pour diminuer ex vivo la contamination sont soit des anticorps monoclonaux anti-B [37], soit une chimiothérapie [38] ; elles paraissent avoir un impact favorable sur la survie.

La sélection positive de la population CD34⁺ permet de réduire le contenu en cellules tumorales [39], mais son effet sur la survie est actuellement inconnu.

La seule étude randomisée [26] comparant « purge » et « non-purge » n'a pas montré de différence ni en survie sans événement, ni en survie globale, mais le nombre de patients (59) était très faible. La possibilité d'obtenir des cellules souches indemnes de contamination par le rituximab administré in vivo est attirante [36] et est testée de manière prospective dans une étude randomisée de l'EBMT. Toutefois, le fait que les rechutes surviennent beaucoup plus fréquemment au niveau des sites initiaux de la maladie plutôt qu'à de nouveaux sites suggère que les traitements intensifs sont insuffisants pour éradiquer la maladie chez le patient et que les cellules hématopoïétiques transplantées ne contribuent pas seules à expliquer les rechutes [10].

Il faut donc envisager un traitement plus global de la maladie résiduelle post-greffe, soit par l'allogreffe, soit par des traitements immunomodulateurs.

Lymphomes de haut degré de malignité

En cas de rechute

Les patients résistants au traitement ou en rechute après une réponse complète ont un mauvais pronostic. Dans une étude rétrospective concernant 737 patients traités dans l'essai thérapeutique du Gela LNH-84, 260 malades étaient réfractaires ou avaient rechuté. Parmi ces 260 patients, moins de 10 % étaient en vie 5 ans après leur échec [40].

On peut considérer trois différentes situations qui nécessitent des approches thérapeutiques distinctes :

1. Maladie résistante. Les patients ont une réponse inférieure à une réponse partielle à la fin du traitement ou bien ont une réponse éphémère et sont en échec à la fin du traitement de première ligne. Il s'agit des malades réfractaires primaires. Ensuite, on peut rapprocher de ces malades ceux qui sont en rechute après une réponse complète, mais qui résistent au traitement de rattrapage : ils sont appelés malades réfractaires secondaires.

2. Réponse partielle. À la fin du traitement de première ligne, la réponse objective est inférieure à une réponse complète. Ces réponses partielles doivent être distinguées de celles des malades répondant lentement si on teste la réponse de manière précoce pendant le traitement.

3. Rechute sensible. Les malades sont en rechute après réponse complète et sont encore sensibles au traitement de rattrapage. On peut distinguer chez eux des rechutes précoces, durant la première année à partir du début du traitement, et des rechutes tardives, après la première année. Chez ces malades, la maladie n'est pas résistante.

Pour tous ces malades, un traitement de sauvetage sera pratiqué et il n'y a pas de consensus actuel concernant le meilleur traitement de rattrapage. La plupart des traitements combinent l'association d'ifosfamide et d'étoposide avec éventuellement une anthracycline, ou bien les hautes doses de cytarabine avec le platine. Enfin, il existe d'autres traitements qui associent l'ifosfamide, l'étoposide, les anthracyclines et les hautes doses de cytarabine. Ce sont sans doute les traitements les plus efficaces [41-44]. Avec ces traitements de sauvetage, on obtient de l'ordre de 60 % de réponses objectives, dont la moitié sont complètes. Il n'y a toutefois pas d'étude randomisée qui montre qu'un schéma thérapeutique est meilleur qu'un autre.

De nouveaux médicaments, et notamment les anticorps monoclonaux, ont une efficacité indiscutable [45].

En cas de maladie résistante

Les patients qui ont une maladie résistante primaire ou secondaire ont un mauvais pronostic. Une étude récente [46] concernant 64 malades réfractaires primaires montre que seulement 15 % répondent au traitement de sauvetage et 10 % sont intensifiés avec autogreffe. Aucun patient ne survit plus de 26 mois après le premier diagnostic. Ces résultats sont en concordance avec ceux de la première étude de T. Philip [47] où aucun patient ne survivait après une maladie réfractaire primaire.

Toutefois, une étude américaine du Swog montrait que certains de ces malades réfractaires primaires peuvent répondre au traitement de sauvetage et qu'un nombre significatif d'entre eux peuvent obtenir une réponse complète [48].

De même, les patients qui sont réfractaires secondaires (rechute, résistance) ont aussi un mauvais pronostic. Moins de 20 % survivent à long terme, même si certains bénéficient d'un traitement intensif [48]. On peut considérer tout de même que ces patients réfractaires ne sont pas de bons candidats au traitement intensif et qu'il faut sans doute les approcher d'une autre façon, notamment peut-être en utilisant des médicaments permettant de moduler la résistance aux drogues (MDR). Des études précliniques ou de phase II ont donné des résultats encourageants [49].

En cas de réponse partielle

Il n'y a pas de consensus concernant le meilleur traitement pour les réponses partielles. Deux études randomisées ont testé la place des intensifications en cas de réponse partielle. La première [50] n'a pas montré d'avantage pour le traitement intensif avec autogreffe, en comparaison avec la poursuite du protocole CHOP. Toutefois, la population analysée ne correspondait pas réellement à la définition de réponse partielle mais plutôt à une réponse lente et le nombre de patients était peu important. La deuxième étude [51] a montré un taux de réponses supérieur en cas de traitement intensif, mais la différence en faveur du traitement intensif, tant en survie sans événement (73 % versus 52 %) qu'en survie globale (73 % versus 59 %) n'était pas statistiquement significative ; là également, le nombre de patients (49) était petit.

En revanche, tant une étude pilote [52] que deux études rétrospectives [53, 54] ont montré que les traitements intensifs avec autogreffe apparaissaient comme supérieurs aux traitements conventionnels de chimiothérapie chez les patients qui étaient en réponse partielle à la fin du traitement. Prince et al. [53] obtenaient un taux de survie sans événement à 3 ans de 39 % et Haïoun et al. [54] montraient que le taux de survie sans événement à 5 ans était de 52 % pour les patients traités par traitement intensif, contre 30 % pour ceux recevant une chimiothérapie conventionnelle.

En cas de réponse partielle, il est essentiel de prouver la persistance de la maladie évolutive. Les évaluations par la scintigraphie au gallium [55, 56], ou mieux par le PET-scan [57] sont de grande importance dans cette situation. On peut considérer que seules les anomalies radiologiques associées à un gallium positif ou à un PET-scan positif doivent être considérées comme des réponses partielles requérant un traitement et, pour les malades concernés, il est vraisemblable que les traitements intensifs avec autogreffe sont à proposer.

En cas de rechute sensible

Cette situation a fait l'objet de la première publication [2] montrant la faisabilité de la procédure et aussi l'efficacité de l'autogreffe pour réduire la durée de la neutropénie. Il y avait dans cette première étude quelques longs survivants.

En 1987, T. Philip et al. [47], en colligeant des études pilotes sur 100 patients, ont montré que les traitements intensifs avec autogreffe pouvaient induire des réponses prolongées chez des malades en rechute, en tout cas si la maladie restait sensible au traitement de sauvetage. Près d'un tiers des patients étaient alors en survie prolongée.

Suivant cette première publication, un grand nombre d'études regroupant des malades en rechute ou réfractaires traités par intensification et autogreffe ont été publiées (tableau III) [44, 47, 58-73]. La majorité de ces publications rapportent des résultats concernant uniquement des malades greffés mais, toutefois, les rapports plus récents [44, 71-73] incluent les patients au moment de la rechute, cela dans l'intention de réaliser un traitement intensif et une autogreffe. La possibilité d'obtenir une deuxième rémission complète prolongée est de 35 %, c'est-à-dire un résultat apparemment supérieur à celui de la chimiothérapie conventionnelle.

Deux études rétrospectives [40, 70] ont comparé les traitements intensifs avec autogreffe à la chimiothérapie conventionnelle et ont montré un avantage en faveur du traitement intensif. Dans l'étude du Gela [40], les patients, tous traités de manière identique en première ligne, ont été suivis après leur premier échec : soit malades réfractaires, soit en réponse partielle, soit en rechute. À partir de 260 malades en progression, 244 ont été traités et inclus dans cette étude. Quarante d'entre eux ont reçu un traitement intensif et autogreffe (il s'agissait d'autogreffe de moelle) et ils ont une probabilité de survie à 5 ans (33 %) supérieure à celle des patients soumis au traitement conventionnel (10 %).

Dans l'analyse multivariée de Cox, seuls deux paramètres étaient prédictifs de la survie : le taux de LDH et le traitement intensif.

L'étude de Pettengell et al. [70] concernait une cohorte de 33 malades traités par traitement intensif et autogreffe (cellules souches à partir de sang périphérique) ; ces malades avaient un meilleur taux de survie (64 %) qu'une cohorte de 34 malades comparables traités par chimiothérapie (35 %). Le risque relatif de décès du groupe intensifié était de 0,35 par rapport au groupe traité par chimiothérapie.

Meehan et al. [74] ont réalisé une méta-analyse en cas de rechute. Les résultats de 8 études non randomisées concernant 256 patients traités par chimiothérapie intensive et autogreffe ont été comparés à 9 séries concernant 444 patients traités par chimiothérapie. Le taux de survie à 3 ans était supérieur dans le groupe traitement intensif avec autogreffe (40 %) que dans le groupe chimiothérapie (24 %).

La supériorité du traitement intensif avec autogreffe sur la chimiothérapie conventionnelle suggérée par ces études a été définitivement confirmée par l'étude prospective randomisée du Parma [69]. Les patients en rechute ont été traités par un traitement de sauvetage DHAP et, s'ils avaient une réponse objective au DHAP, ils étaient randomisés pour recevoir soit une irradiation et un traitement intensif sous forme de BEAC et autogreffe de moelle, soit 4 cures additionnelles de DHAP suivies de radiothérapie.

Les taux de survie sans événement et les taux de survie globale sont supérieurs dans le bras intensif par rapport au bras de chimiothérapie conventionnelle (respectivement 46 % versus 12 % et 53 % versus 32 %) ; ainsi, cette étude a démontré de manière définitive la supériorité du traitement intensif et de l'autogreffe sur la chimiothérapie conventionnelle en cas de rechute sensible.

Ces études ont permis de montrer un certain nombre de facteurs pronostiques dont le plus important est certainement l'obtention d'une réponse complète avant l'intensification, tel que cela a été montré par la série canadienne de Prince et al. [68].

Une étude randomisée du Gela (LNH RP93) [71], comparant une intensification précoce juste après le traitement de sauvetage à une intensification plus tardive après 2 cures additionnelles de chimiothérapie, a montré que le taux de survie sans événement était de 35 % si les patients recevaient ces 2 cures de chimiothérapie conventionnelle par rapport à 16 % s'ils recevaient la chimiothérapie intensive immédiatement après le traitement de sauvetage. Cette étude suggère ainsi qu'une régression maximale de la masse tumorale avant l'intensification peut être associée à une survie meilleure.

En première ligne

Les résultats dans les rechutes ont conduit à tester l'apport du traitement intensif en première ligne. Plusieurs études pilotes non randomisées (tableau IV) [70, 75-80], réalisées habituellement chez des malades de mauvais pronostic et pour la majorité en réponse complète, ont montré des résultats encourageants, les taux de survie sans événement allant de 56 à 84 % (médiane 69 %).

Toutefois, seules des études randomisées peuvent répondre à la question de l'utilité du traitement intensif en première ligne.

Dans deux études [81, 82], le traitement intensif a été réalisé après induction complète Vacop-B [81] ou ACVB [82]. Dans cette dernière étude du Gela, seuls les malades en rémission complète étaient randomisés. Dans ces deux études, il n'y a pas eu de différence ni en survie globale, ni en survie sans événement entre le bras chimiothérapie et le bras intensification (tableau V) [81-85]. Il n'y a donc pas d'indication à réaliser une intensification avec autogreffe dans une population non sélectionnée de lymphomes agressifs en rémission complète. Toutefois, si l'on analyse séparément les malades ayant 2 et 3 facteurs de mauvais pronostic dans l'index international adapté à l'âge (Ecog >= 2, LDH élevé et stades II et III), la survie sans événement est meilleure lorsque les malades sont traités par chimiothérapie intensive avec autogreffe par rapport à la chimiothérapie conventionnelle (tableau V).

Un suivi plus long des malades inclus dans l'étude du Gela [86, 87] a démontré également un avantage en survie en faveur de l'autogreffe dans cette population à haut risque.

Une autre approche est d'utiliser, chez des malades à haut risque, l'intensification thérapeutique avec autogreffe dans une stratégie thérapeutique initiale [85]. L'étude randomisée comparant cette approche à la chimiothérapie (Macop-B) a montré un avantage en survie sans événement et une tendance à un avantage en survie pour la population traitée par intensification thérapeutique. Toutefois, le nombre de malades (98) est limité et ces résultats mériteraient d'être confirmés.

À l'inverse, deux études randomisées ont comparé la chimiothérapie intensive avec autogreffe administrée après une induction plus courte [83, 84] : il n'y a aucun avantage au traitement intensif. Au contraire, celui-ci, dans l'étude du Gela LNH-93, donne même des résultats inférieurs à la chimiothérapie conventionnelle : induction complète et consolidation (tableau V).

D'autres études randomisées sont en cours, mais leurs résultats ne sont pas encore publiés. On peut donc, d'après ces études randomisées, tirer les conclusions suivantes [88, 89] : l'intensification ne peut pas être proposée en première ligne sans distinction ; il est très vraisemblable que les malades de mauvais pronostic bénéficient de l'intensification thérapeutique en première rémission complète ; les inductions plus courtes ou allégées ne doivent pas être pratiquées.

Greffe allogénique et immunothérapie post-greffe

Greffe allogénique

Malgré les progrès obtenus par les intensifications avec autogreffe, le taux élevé de rechutes reste important et il ne paraît pas possible d'augmenter encore l'intensité du conditionnement pré-greffe [90]. Il paraît donc séduisant d'utiliser des traitements immunothérapiques pour agir contre la maladie résiduelle.

L'immunothérapie peut être spécifique (greffe allogénique, anticorps monoclonaux) ou non spécifique par les cytokines.

La transplantation allogénique apporte l'intérêt, par rapport à la greffe autologue, de fournir un greffon indemne de toute cellule lymphomateuse, mais aussi de pouvoir exercer un effet du greffon contre le lymphome (effet GVL), permettant de diminuer le taux de rechutes. En revanche, elle entraîne une morbidité et une mortalité plus importantes liées au caractère allogénique (traitement immunosuppresseur et GVH).

En ce qui concerne les lymphomes agressifs, une revue des résultats publiés concernant 325 patients [91] a montré un taux de survie médiane et de survie sans événement à 43 % et 44 % respectivement, avec un taux médian de décès toxiques de 42 %. Ces résultats sont proches de ceux du registre de l'EBMT concernant 272 malades atteints de lymphomes de degré intermédiaire de malignité : respectivement 50 %, 43 % et 30 % (tableau VI) [91-93].

Le registre de la Société française de greffe de moelle porte sur 73 malades et montre des résultats semblables : 41 %, 40 % et 44 % respectivement. Dans cette étude, le taux de rechutes post-greffe allogénique est de 22 %, ce qui est inférieur à ce que l'on retrouve après greffe autologue.

Ce taux plus faible de rechutes, qui est un argument en faveur d'un effet GVL (greffon contre leucémie), a été retrouvé dans une étude pilote [94] et dans une étude prospective [95] comparant de manière non randomisée auto- et allogreffe. Le risque relatif de rechute est de 0,14 (0,04-0,52) pour l'allogreffe, par rapport à l'autogreffe (p = 0,003).

Deux autres études [96, 97] ont observé un taux plus faible de rechutes en cas d'allogreffe, mais de manière statistiquement non significative.

Les autres arguments en faveur de l'effet GVL dans les lymphomes agressifs sont :

- les succès des greffes allogéniques dans les rechutes après autogreffe : 3 réponses complètes/8 [98] ;

- l'effet favorable de l'arrêt de l'immunosuppression en cas de rechute post-allogreffe : 1 réponse complète et 1 réponse partielle sur 5 cas après arrêt de ciclosporine [99] ;

- et surtout l'efficacité d'une transplantation HLA mismatch après conditionnement non myéloablatif [100].

Les arguments en défaveur d'un effet GVL dans les lymphomes agressifs sont :

- l'absence de corrélation entre GVH et taux de rechutes ;

- l'absence d'effet positif de la transfusion de lymphocytes du donneur ;

- et, enfin, le fait que le taux de rechutes post-allogreffe est plus élevé dans les lymphomes agressifs que dans les lymphomes indolents [101].

Les résultats globaux de la greffe allogénique dans les lymphomes à faible degré de malignité sont assez proches de ceux des lymphomes agressifs (tableau VII) [91, 92].

Toutefois, le taux de rechutes post-greffe est très faible, allant de 0 à 25 %, et des guérisons peuvent être obtenues [102]. Un effet GVL a été démontré puisque la transfusion de lymphocytes du donneur a induit une disparition complète de la population ayant la translocation (14;18) dans le sang périphérique [103].

Le taux de rechutes post-greffe allogénique est significativement plus faible qu'après greffe autologue, d'après les données du registre [92]. Toutefois, comme dans les lymphomes agressifs, la survie n'est pas supérieure après allogreffe du fait de la toxicité du conditionnement [93].

Enfin, les transplantations allogéniques avec conditionnement non myéloablatif s'accompagnent de réponses thérapeutiques objectives. Dans une série récente de 23 malades lourdement prétraités [104], 10 ont obtenu une réponse prolongée, prouvant donc l'efficacité de la transplantation allogénique dans cette situation. Les traitements par conditionnement non myéloablatif sont d'autant plus intéressants dans cette situation que la greffe allogénique avec conditionnement classique (myéloablatif) entraîne une toxicité tellement importante que les comparaisons de survie entre allogreffe et autogreffe sont en défaveur de l'allogreffe.

Autres immunothérapies post-greffe

Afin d'agir contre la maladie résiduelle en dehors de l'effet GVL induit par la greffe allogénique, on peut envisager une immunothérapie spécifique par anticorps monoclonaux ou non spécifique par les cytokines. Le rituximab a démontré son efficacité tant dans les lymphomes folliculaires [105] que dans les lymphomes diffus à grandes cellules [45]. Il est actuellement testé dans des études randomisées post-greffe (EBMT et Gela) dans ces deux indications.

Les cytokines étudiées dans la situation post-greffe sont l'interleukine 2 et l'interféron [106-108].

L'interleukine 2 (IL2) est une molécule attractive parce qu'elle peut agir sur la maladie résiduelle en entraînant le développement des cellules NK (natural killer) et LAK (lymphokine-activated killer) et en augmentant l'activité NK. De plus, par son action sur les lymphocytes T, elle pourrait également rétablir plus précocement le déficit immunitaire post-greffe. Une étude de phase II a montré l'efficacité de l'association d'IL2 et d'interféron post-greffe, en comparaison avec des témoins historiques [106]. Toutefois, il n'y a pas d'étude prospective randomisée permettant de confirmer ce fait. L'IL2 est douée d'une toxicité non négligeable qui limite sans doute son utilisation.

L'interféron a prouvé son efficacité dans les lymphomes T cutanés ainsi que dans les lymphomes folliculaires. Deux études randomisées testent son efficacité post-greffe. La première, mexicaine [107], ne montre pas d'avantage à l'interféron et l'étude internationale, conduite par le Gela [108], n'est pas encore terminée.

CONCLUSION

Les intensifications thérapeutiques ont démontré leur rôle essentiel dans le traitement des rechutes des lymphomes agressifs.

D'autres situations justifient pleinement l'utilisation de ces traitements : dans les lymphomes folliculaires, en cas de rechute ou de transformation histologique. Pour les lymphomes agressifs, en cas de réponse partielle, les intensifications sont indiquées, ainsi qu'après réponse complète à l'issue du traitement d'induction, s'il existe des facteurs pronostiques défavorables (2 et 3 facteurs de l'index international).

Ces traitements ne sont pas justifiés en première ligne dans les lymphomes agressifs de pronostic standard. Ils n'ont pas prouvé leur supériorité en première ligne dans les lymphomes folliculaires.

REFERENCES

1. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, Hermans J. Blood and marrow transplantation activity in Europe 1997 : special report. Bone Marrow Transplant 1999 ; 24 : 231-45.

2. Appelbaum FR, Herzig GP, Ziegler JL, Gram RE, Levine AS, Deisseroth AB. Successful engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patients with malignant lymphoma. Blood 1978 ; 52 : 85-95.

3. Frei E III, Canellos GP. Dose : a criticial factor in cancer chemotherapy. Am J Med 1980 ; 69 : 585-94.

4. Lepage E, Gisselbrecht C, Haioun C, Sebban C, Tilly H, Bosly A, et al. Prognostic significance of received relative dose intensity in non-Hodgkin's lymphoma patients : application to LNH-87 protocol. Ann Oncol 1993 ; 4 : 651-6.

5. Schmitz N, Linch DC, Dreger P, Goldstone AH, Boogaerts MA, Ferrant A, et al. Randomized trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet 1996 ; 347 : 353-7.

6. Hartmann O, Le Corroller AG, Blaise D, Michon J, Philip I, Norol F, et al. Peripheral blood stem cell and bone marrow transplantation for solid tumors and lymphomas : hematologic recovery and costs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 600-7.

7. Morrison VA, Peterson BA. High dose therapy and transplantation in non-Hodgkin's lymphoma. Sem Oncol 1999 ; 26 : 84-98.

8. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, et al. Report of an international workshop to standardise response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 1244.

9. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, Soiffer RJ, Anderson KC, Fisher DC, et al. Long-term follow-up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 1999 ; 94 : 3325-33.

10. Friedberg JW, Freedman AS. High-dose therapy and stem cell transplantation in follicular lymphoma. Ann Hematol 1999 ; 78 : 203-11.

11. Litam P, Swan F, Cabanillas F, Tucker SL, McLaughlin P, Hagemeister FB, et al. Prognostic value of serum beta-2 microglobulin in low-grade lymphoma. Ann Intern Med 1991 ; 114 : 855-60.

12. Romaguera JE, McLaughlin P, North L, Dixon D, Silvermintz KB, Garnsey LA, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in stage IV follicular low-grade lymphoma : a risk model. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 762-9.

13. Leonard RC, Hayward RL, Prescott RJ, Wang JX. The identification of discrete prognostic groups in low grade non-Hodgkin's lymphoma. The Scotland and Newcastle Lymphoma Group Therapy Working Party. Ann Oncol 1991 ; 2 : 655-62.

14. Cameron DA, Leonard RC, Mao JH, Prescott RJ. Identification of prognostic groups in follicular lymphoma. The Scotland and Newcastle Lymphoma Group Therapy Working Party. Leukemia & Lymphoma 1993 ; 10 : 89-99.

15. Decaudin D, Lepage E, Brousse N, Brice P, Harousseau JL, Belhadj K, et al. Low-grade follicular lymphoma : multivariate analysis of prognostic factors in 484 patients : a study of the Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2499-505.

16. Federico M, Vitolo U, Zinzani PL, Chisesi T, Clo V, Bellesi G, et al. Prognosis of follicular lymphoma : a predictive model based on a retrospective analysis of 987 cases. Blood 2000 : 95 : 783-9.

17. Shipp MA, Harrington DP for the International non-Hodgkin's lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1993 ; 329 : 987-94.

18. Mounier N, Gisselbrecht C, Simon D, Brice P, Belanger C, Sebban C. A multi-states regression analysis for competing events in follicular lymphoma patients included in the Gelf-86 trial. Blood 1999 ; 94 : 516a (abstr. 2308).

19. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Reyes F, Haioun C, Leporrier M, et al. Recombinant interferon alfa-2b combined with a regimen containing doxorubicin in patients with advanced follicular lymphoma. Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte. N Engl J Med 1993 ; 329 : 1608-14.

20. Johnson P, Rohatiner A, Whelan J, Price C, Love S, Lim J, et al. Patterns of survival in patients with recurrent follicular lymphoma : a 20-year study from a single center. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 140-7.

21. Weisdorf DJ, Andersen JW, Glick JH, Oken MM. Survival after relapse of low-grade non-Hodgkin's lymphoma : implications for marrow transplantation. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 942-7.

22. Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, Johnson PWM, Pappa VI, Summers KE, et al. High dose therapy with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma : long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 527-36.

23. Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR, Bishop MR, Kessinger A, Armitage JO. High-dose therapy with autologous hematopoietic rescue for follicular low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 445-50.

24. Bastion Y, Brice P, Haioun C, Sonet A, Salles G, Marolleau JP, et al. Intensive therapy with peripheral blood progenitor cell transplantation in 60 patients with poor-prognosis follicular lymphoma. Blood 1995 ; 86 : 3257-62.

25. Brice P, Simon D, Bouabdallah R, Belanger C, Coiffier B, Harousseau JL, et al. Autologous stem-cell transplantation (ASCT) improves survival after progression for patients with a follicular lymphoma (Gelf 86 protocols). Blood 1998 ; 92 : 464a (abstr. 1913).

26. Schouten HC, Kvaloy S, Sydes M, Qian W, Fayers PM. The Cup Trial : a randomized study analysing the efficacy of high dose therapy and purging in low-grade non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Ann Oncol 2000 ; 11 (suppl. 1) : S91-4.

27. Bastion Y, Sebban C, Berger F, Felman P, Salles G, Dumontet C, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1587-94.

28. Belanger C, Simon D, Brice P, Bouabdallah R, Haioun C, Tilly H, et al. Incidence of histological transformation in follicular lymphoma patients included in the prospective Gelf 86 protocol. Blood 1998 ; 92 : 88a (abstr. 359).

29. Friedberg JW, Neuberg D, Gribben JG, Mauch P, Anderson KC, Soiffer RJ, et al. Autologous bone marrow transplantation after histologic transformation of indolent B cell malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 1999 ; 5 : 262-8.

30. Foran JM, Apostolidis J, Papamichael D, Norton AJ, Matthews J, Amess JA, et al. High-dose therapy with autologous haematopoietic support in patients with transformed follicular lymphoma : a study of 27 patients from a single centre. Ann Oncol 1998 ; 9 : 865-9.

31. Freedman AS, Gribben JG, Neuberg D, Mauch P, Soiffer RJ, Anderson KC, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation in patients with follicular lymphoma during first remission. Blood 1996 ; 88 : 2780-6.

32. Linassier C, Fouillard L, Milpied N, Tilly H, Pico J, Abgrall JF, et al. Value of autologous bone marrow transplantation (ABMT) in 42 patients with follicular lymphomas responsive to conventional chemotherapy : a « France Autogreffe » study. Cancer Detect Prev 1996 ; 20 : 11-9.

33. Hiddemann W, Unterhalt LM, Wandt H, Huber C, Dörken B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by blood-stem cell-transplantation significantly prolongs the disease-free interval in patients with low-grade lymphomas as compared to standard maintenance with interferon alpha : results of a prospective randomized comparison by the German low grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 1999 ; 94 : 610a (abstr. 2715).

34. Gribben JG, Neuberg D, Freedman AS, Gimmi CD, Pesck KW, Barber M, et al. Detection by polymerase chain reaction of residual cells with the bcl-2 translocation is associated with increased risk of relapse after autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. Blood 1993 ; 81 : 3449-57.

35. Lopez-Guillermo A, Cabanillas F, McLaughlin P, Smith T, Hagemeister F, Rodriguez MA, et al. The clinical significance of molecular response in indolent follicular lymphomas. Blood 1998 ; 91 : 2955-60.

36. Colombat P, Salles G, Brousse N, Eftekhari P, Soubeyran P, Delwail V, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy of follicular lymphoma patients with a low tumor burden : clinical and molecular evolution. Blood 2001 ; 97 : 101-6.

37. Gribben JG, Freedman AS, Neuberg D, Roy DC, Blake KW, Woo SD, et al. Immunological purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B cell lymphoma. N Engl J Med 1991 ; 325 : 1525-33.

38. Fouillard L, Laporte J, Labopin M, Lesage S, Isnard F, Douay L, et al. Autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin's lymphomas : the role of graft purging and radiotherapy post-transplantation. Results of a retrospective analysis on 120 patients autografted in a single institution. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2803-16.

39. Voso MT, Hohaus S, Moos M, Pforsich M, Cremer FW, Schlenk RF, et al. Autografting with CD34⁺ peripheral blood stem cells : retained engraftment capability and reduced tumour cell content. Br J Haematol 1999 ; 104 : 382-91.

40. Bosly A, Coiffier B, Gisselbrecht C, Tilly H, Auzanneau G, Andrien F, et al. Bone marow transplantation prolongs survival after relapse in aggressive lymphoma patients treated with the LNH-84 regimen. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 1615-23.

41. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Velasquez W, Hagemeister FB, McLaughlin P, Swan F, et al. Results of a salvage treatment program for relapsing lymphoma : MINE consolidated with ESHAP. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 1734-41.

42. Stamatoullas A, Fruchart C, Bastit D, Boulet D, Moncondult M, Piguet H, Tilly H. Ifosfamide, etoposide, cytarabine, and methotrexate as salvage chemotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1996 ; 77 : 2302-7.

43. Caballero MD, Amigo ML, Hernandez JM, Vazquez L, del Canizo C, Gonzalez M, et al. Alternating mini-BEAM/ESHAP as salvage therapy for refractory non-Hodgkin's lymphomas. Ann Hematol 1997 ; 74 : 79-82.

44. Plantier-Colcher I, Dupriez B, Simon M, Detourmignies L, Jouet JP, Fenaux P, et al. The VIM3-AraC regimen followed by autologous stem cell transplantation in refractory or relapsing aggressive non-Hodgkin's lymphoma : a prospective study of 71 consecutive cases. Leukemia 1999 ; 13 : 282-8.

45. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, Engert A, Tilly H, Ma D, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma : a multicentre phase II study. Blood 1998 ; 92 : 1927-32.

46. Josting A, Reiser M, Rueffer U, Salzberger B, Diehl V, Eugert A. Treatment of primary progressive Hodgkin's and aggressive non-Hodgkin's lymphoma : is there a chance for cure ? J Clin Oncol 2000 ; 18 : 332-9.

47. Philip T, Armitage JO, Spitzer G, Chauvin F, Jagannath S, Cahn JY, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotherapy in adults with intermediate-grade or high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1987 ; 316 : 1493-8.

48. Stiff PJ. Blood and marrow transplantation in relapsed or refractory non Hodgkin's lymphomas. Oncology 1998 ; 12 (suppl. 8) : 56-62.

49. Yuen AR. Progress in the non-Hodgkin's lymphomas. Ann Oncol 1999 ; 10 (suppl. 6) : S19-22.

50. Verdonck LF, van Putten WLJ, Hagenbeek A, Schouten HC, Sonneweld P, van Imhoff GW, et al. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1045-51.

51. Martelli M, Vignetti M, Zinzani PL, Gherlinzoni F, Meloni G, Fiacchini M, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation versus dexamethasone, cisplatin, and cytarabine in aggressive non-Hodgkin's lymphoma with partial response to front-line chemotherapy : a prospective randomized italian multicenter study. J Clin Oncol 1996 ; 14: 534-42.

52. Philip T, Hartman O, Biron P, Cahn JY, Pein F, Bordigoni P, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation in partial remission after first line induction therapy for diffuse non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 1118-25.

53. Prince HM, Crump M, Imrie K, Stewart AK, Girouard C, Brandwein JM, et al. Intensive therapy and autotransplant for patients with an incomplete response to front-line therapy for lymphoma. Ann Oncol 1996 ; 7 : 1043-9.

54. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Coiffier B, Doyen C, Morel P, et al. High-dose therapy followed by stem cell transplantation in partial response after first-line induction therapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 1998 ; 9 (suppl. 1) : S5-8.

55. Brice P, Rain JD, Frija J, Miaux Y, Marolleau JP, Tredaniel J, et al. Residual mediastinal mass in malignant lymphoma : value of magnetic resonance imaging and gallium scan. Nouv Rev Fr Hematol 1993 ; 35 : 457-61.

56. Delcambre C, Reman O, Henry-Amar M, Penry AM, Macro M, Cheze S, et al. Clinical relevance of gallium-67 scintigraphy in lymphoma before and after therapy. Eur J Nucl Med 2000 ; 27 : 176-84.

57. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G, et al. Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood 1999 ; 94 : 429-33.

58. Petersen FB, Appelbaum FR, Hill R, Fisher LD, Bigelow CL, Sanders JE, et al. Autologous marrow transplantation for malignant lymphoma : a report of 101 cases from Seattle. J Clin Oncol 1990 ; 8 : 638-47.

59. Phillips GL, Fay JW, Herzig RH, Lazarus HM, Wolff SN, Lin HS, et al. The treatment of progressive non Hodgkin's lymphoma with intensive chemoradiotherapy and autologous marrow transplantation. Blood 1990 ; 75 : 831-8.

60. Freedman AS, Takvorian T, Anderson KC, Mauch P, Rabinowe SN, Blake K, et al. Autologous bone marrow transplantation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma : very low treatment-related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J Clin Oncol 1990 ; 8 : 784-91.

61. Jones RJ, Ambinder RF, Piantadosi S, Santos GW. Evidence of graft-versus-lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1991 ; 77 : 649-53.

62. Rapoport AP, Lifton R, Constine LS, Duerst RE, Abboud CN, Liesveld JL, et al. Autotransplantation for relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma (NHL) : long-term follow-up and analysis of prognostic factors. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 883-90.

63. Gribben JG, Goldstone AH, Linch DC. Effectiveness of high-dose combination chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with non-Hodgkin's lymphoma who are still responsive to conventional dose therapy. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1621-9.

64. Colombat P, Gorin NC, Lemonnier MP, Binet C, Laporte JP, Douay L, et al. The role of autologous bone marrow transplantation in 46 adult patients with non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 1990 ; 8 : 630-7.

65. Gulati S, Yahalom J, Acaba L, Reich L, Motzer R, Crown J, et al. Treatment of patients with relapsed and resistant non-Hodgkin's lymphoma using total body irradiation, etoposide and cyclophosphamide and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 936-41.

66. Vose JM, Anderson JR, Kessinger A, Bierman PJ, Coccia P, Reed EC, et al. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1846-51.

67. Conde E, Sierra J, Jriondo A, Domingo A, Garcia Larana J, Marin J, et al. Prognostic factors in patients who received autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. Report of 104 patients from the Spanish Cooperative Group GEL/TAMO. Bone Marrow Transplant 1994 ; 14 : 279-86.

68. Prince HM, Imrie K, Crump M, Stewart AK, Girouard C, Colwill R, et al. The role of intensive therapy and autologous blood and bone marrow transplantation for chemotherapy-sensitive relapsed and primary refractory non-Hodgkin's lymphoma : identification of major pronostic groups. Br J Haematol 1996 ; 92 : 880-9.

69. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1540-5.

70. Pettengell R, Radford JA, Morgenstern GR, Scarffe JH, Harris M, Woll PJ, et al. Survival benefit from high-dose therapy with autologous blood progenitor-cell transplantation in poor-prognosis non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 586-92.

71. Bosly A, Sonet A, Salles G, Brice P, Haioun C, Kerneis Y, et al. Superiority of late over early intensification in relapsing/refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma : a randomized study from the Gela : LNH RP93. Blood 1997 ; 90 (suppl. I) (abstr. 2639).

72. Soussain C, Souleau B, Gabarre J, Zouabi H, Sutton L, Boccaccio C, et al. Intensive chemotherapy with hematopoietic cell transplantation after ESHAP therapy for relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma: results of a single-centre study of 65 patients. Leuk Lymphoma 1999 ; 33 : 543-50.

73. Moskowitz CH, Bertino JR, Glassman JR, Hedrick EE, Hunte S, Coady-Lyons N, et al. Ifosfamide, carboplatin and etoposide : a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 3776-85.

74. Meehan KR, Pritchard RS, Leichter JW, Littenberg B, Welch HG. Autologous bone marrow transplantation versus chemotherapy in relapsed/refractory non-Hodgkin's lymphoma : estimates of long-term survival from the recent literature. Am J Hematol 1995 ; 50 : 116-23.

75. Baro J, Richard C, Calavia J, Gonzalez-San Miguel JD, Bello-Fernandez C, Alsar MJ, et al. Autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy for non-Hodgkin's lymphoma patients with poor prognostic features. Bone Marrow Transplant 1991 ; 8 : 283-9.

76. Nademanee A, Schmidt GH, O'Donnell MR, Snyder DS, Parker PA, Stein A, et al. High-dose chemoradiotherapy followed by autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy during first complete remission in adult patients with poor risk aggressive lymphoma : a pilot study. Blood 1992 ; 80 : 1130-4.

77. Jackson GH, Lennard AL, Taylor PR, Carey P, Angus B, Lucraft H, et al. Autologous bone marrow transplantation in poor risk high-grade non-Hodgkin's lymphoma in first complete remission. Br J Cancer 1994 ; 70 : 501-5.

78. Rossi A, Cortellazzo S, Bellavita P, Viero P, Bassan R, Comotti B, et al. Long-term haematological reconstitution following BEAM and autologous transplantation of circulating progenitor cells in non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol 1997 ; 96 : 620-6.

79. Vitolo U, Cortellazzo S, Liberati AM, Freilone R, Falda M, Bertini M, et al. Intensified and high dose chemotherapy with granulocyte colony stimulating factor and autologous stem cell transplantation support as first-line therapy in high-risk diffuse large cell lymphoma. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 491-8.

80. Milpied N, Delwail V, Sensebe L, Ifrah N, Casassus P, Colombat P, et al. Sequential high-dose therapy for high-risk intermediate and high-grade adult patients with non-Hodgkin's lymphoma. A pilot study of Goelams group. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 (suppl. 1) : S154.

81. Santini G, Salvagno L, Leoni P, Chisesi T, De Souza C, Sertoli MR, et al. VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma : results of a prospective randomized trial by the non-Hodgkin's lymphoma cooperative study group. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2796-802.

82. Haïoun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Coiffier B, Bosly A, Tilly H, et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation with sequential chemotherapy for intermediate-grade and high-grade non-Hodgkin's lymphoma in first complete remission : a study of 464 patients. Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2543-51.

83. Reyes F, Lepage E, Morel P, Lederlin P, Coiffier B, Tilly H, et al. Failure of first-line inductive high-dose chemotherapy (HDC) in poor-risk patients (pts) with aggressive lymphoma : updated results of the randomized LNH93-3 study. Blood 1997 ; 90 (suppl 1) : 594a (abstr. 2640).

84. Kaiser U, Uebelacker I, Haverman K on behalf of the German high-grade lymphoma study group Marburg, Germany. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in high grade NHL : first analysis of a randomized study. Bone Marrow Transplant 1998 ; 21 (suppl. 1) : S177.

85. Gianni AM, Bregni M, Siena S, Brambilla C, Di Nicole M, Lombardi F, et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1290-7.

86. Haïoun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Bastion Y, Coiffier B, Brice P, et al. Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma : updated results of the prospective study LNH87-2. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 1131-7.

87. Haïoun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Salles G, Coiffier B, Brice P, et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma : final analysis of the prospective LNH87-2 protocol. A « Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte » study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3025-30.

88. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, Carroll G, Hagenbeek A, Loeffler M, et al. International consensus conference on high-dose therapy with hematopoietic stem cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas. Report of the study. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 423-4.

89. Perry AR, Goldstone AH. High-dose therapy for diffuse large-cell lymphoma in first remission. Review. Ann Oncol 1998 ; 9 (suppl. 1) : S9-14.

90. Stiff PJ, Dahlberg S, Forman SJ, McCall AR, Horning SJ, Nademanee AP, et al. Autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma : value of augmented preparative regimens. A Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 48-55.

91. Bierman BJ. Allogeneic bone marrow transplantation for lymphoma. Blood Rev 2000 ; 14 : 1-13.

92. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, de Witte T, Tazelaar PJ, Carella A, et al. Allogeneic transplantation for lymphoma produces a lower relapse rate than autologous transplantation but survival is worse because of higher treatment related mortality : a report of 764 cases from the EBMT lymphoma registry. Blood 1997 ; 90 (suppl. 1) : 255a (abstr. 1121).

93. Dhedin N, Giraudier S, Gaulard P, Esperou H, Ifrah N, Michallet M, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphoma (excluding Burkitt and lymphoblastic lymphoma) : a series of 73 patients from the SFGM database. Société française de greffe de moelle. Br J Haematol 1999 ; 107 : 154-61.

94. Jones RJ, Ambinder RF, Piantadosi S, Santos GW. Evidence of graft-versus-lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1991 ; 77 : 649-53.

95. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, Abella F, Lum LG, Momin F, et al. Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1994 ; 84 : 1050-5.

96. Appelbaum FR, Sullivan KM, Buckner CD, Clift RA, Deeg HJ, Fefer A, et al. Treatment of malignant lymphoma in 100 patients with chemotherapy, total body irradiation and marrow transplantation. J Clin Oncol 1987 ; 5 : 1340-7.

97. Chopra R, Goldstone AH, Pearce R, Philip T, Petersen F, Appelbaum F, et al. Autologous versus allogeneic bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma : a case-control analysis of the European Bone Marrow Transplant Group registry data. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 1690-5.

98. De Lima M, Van Besien KW, Giralt SA, Khouri IF, Mehra R, Andersson BS, et al. Bone marrow transplantation after failure of autologous transplant for non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 121-7.

99. Van Besien KW, de Lima M, Giralt SA, Moore DF Jr, Khouri IF, Rondon G, et al. Management of lymphoma recurrence after allogeneic transplantation : the relevance of graft-versus-lymphoma effect. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 977-82.

100. Sykes M, Preffer F, McAfee S, Saidman SL, Weymouth D, Andrews DM, et al. Mixed lymphohaemopoietic chimerism and graft-versus-lymphoma effects after non-myeloablative therapy and HLA-mismatched bone marrow transplantation. Lancet 1999 ; 353 : 1755-9.

101. Juckett M, Rowlings P, Hessner M, Keever-Taylor C, Burns W, Camitta B, et al. T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation for high-risk non Hodgkin's lymphoma : clinical and molecular follow-up. Bone Marrow Transplant 1998 ; 21 : 893-9.

102. Van Besien K, Champlin R, McCarthy P. Allogeneic transplantation for low-grade lymphoma : long-term follow-up. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 702-3.

103. Mandigers CM, Meijerink JP, Raemaekers JM, Schattenberg AV, Mensik EJ. Graft-versus-lymphoma effect of donor leucocyte infusion shown by real-time quantitative PCR analysis of t(14;18). Lancet 1998 ; 352 : 1522-3.

104. Nagler A, Slavin S, Varadi G, Naparstek E, Samuel S, Or R. Allogeneic peripheral stem cell transplantation using a fludarabine-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant 2000 ; 25 : 1021-8.

105. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Williams ME, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma : half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2825-33.

106. Nagler A, Ackerstein A, Or R, Naparstak E, Slavin S. Immunotherapy with recombinant human interleukin-2 (rIL-2) and recombinant alpha interferon in lymphoma patients post-autologous marrow or stem cell transplantation. Blood 1997 ; 89 : 3951-9.

107. Aviles A, Talavera A, Diaz NR, Neri N. Interferon as maintenance therapy in refractory malignant lymphoma. J Hematother 1999 ; 8 : 263-7.

108. Bosly A, Radford J, Salles G, Gisselbrecht C, Grigg A, Lopez-Guillermo A, et al. Interferon alpha 2b versus no treatment after intensive therapy and autologous stem cell transplantation for relapsing lymphoma : preliminary results of an international randomized study on 174 patients. Blood 1999 ; 94 (suppl. 1) : 168a (abstr. 735).