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Qu'est-ce qu'un ver de terre de 1 mm de la famille des nématodes
(Caenorhabditis elegans pour les intimes) peut avoir à faire
avec la médecine et le cancer ? Et pourtant le jury du Karolinska,
qui vient de décerner le prix Nobel de physiologie et médecine
à trois spécialistes de cet organisme, ne s'y est pas trompé.
Il a reconnu en S. Brenner l'extraordinaire visionnaire qui lui a fait
s'intéresser à ce ver depuis 1963. Si grande était
sa réputation de visionnaire que des cohortes de chercheurs se
sont lancées à sa suite dans l'étude génétique
et moléculaire de ce modèle et ont rapidement contribué
à son développement. J. Sulston et R. Horvitz furent parmi
les premiers à l'avoir rejoint dans cette aventure, le premier
au Medical Research Council à Cambridge (Royaume-Uni), le second
au MIT de Cambridge (États-Unis).
Il faut dire que ce système a de quoi séduire les chercheurs.
C'est un organisme bon marché, facile à obtenir et à
entretenir, il se multiplie facilement et dans des conditions rudimentaires.
Il est de plus très facilement accessible à la génétique
puisqu'il peut effectuer une génération en seulement 3 jours
à 25 °C. Mais il a par-dessus le marché une propriété
particulièrement fascinante : il est à l'état adulte
constitué d'un nombre limité et très exactement connu
de cellules (959 pour l'hermaphrodite) dont on connaît bien l'origine
et le destin. C'est en effet à J. Sulston que l'on doit, en 1983,
d'avoir précisément établi le lignage (arbre généalogique)
de ces cellules [Dev Biol 1983 ; 100 : 64-119] en tirant partie
de la transparence de cet organisme à tous les stades de son développement.
Par l'établissement de ce lignage cellulaire précis, J.
Sulston a en fait observé que des morts cellulaires intervenaient
au cours du développement de manière extrêmement précise
sur des cellules bien définies et reproductible d'un individu à
l'autre. En effet, sur les 1 090 cellules générées
au cours du développement des hermaphrodites, 131 sont destinées
à mourir de cette façon.
L'existence d'un phénomène de mort cellulaire programmée
indiquait un possible contrôle génétique du mécanisme.
J. Sulston a par la suite identifié le premier gène impliqué
dans ce mécanisme : nuc-1, dont le produit, une nucléase,
est responsable de la dégradation de l'ADN des cellules programmées
vers la mort. La poursuite de ce travail par R. Horvitz a par la suite
permis l'identification des deux premiers « gènes de la mort
cellulaire », ced-3 et ced-4, et de démontrer
qu'ils étaient absolument requis pour que la mort cellulaire se
produise, tandis que le produit du gène ced-9, identifié
peu de temps après, était capable de protéger les
cellules de cette même mort cellulaire en modulant l'activité
des produits des gènes ced-3 et ced-4. Les travaux
de R. Horvitz ont ensuite démontré la conservation moléculaire
et fonctionnelle de ces régulateurs de la mort cellulaire programmée
ou apoptose chez l'homme, comme par exemple ced-9 qui est l'homologue
fonctionnel du produit de l'oncogène bcl-2 impliqué
dans des leucémies [Cell 1994 ; 76 : 665-76]. Il est maintenant
clair que ces gènes sont non seulement conservés au cours
de l'évolution, mais qu'ils agissent de façon centrale sur
les voies régulatrices de la mort cellulaire. L'importance physiologique
de l'apoptose au cours du développement est illustrée de
façon frappante par des exemples classiques : la disparition des
cellules interdigitales qui nous évite d'avoir des mains palmées,
ou encore la destruction massive des lymphocytes dirigés contre
les protéines du soi au cours de l'ontogenèse du système
immunitaire.
La découverte qu'une sentence de mort frappe toutes les cellules
d'organismes métazoaires selon un programme génétiquement
défini ne pouvait pas laisser indifférents les cancérologues.
Ceux-ci avaient en effet bien compris que les cellules cancéreuses
ne pouvaient exercer la plénitude de leur caractère transformé
qu'en faisant appel de cette condamnation pour accéder à
l'immortalité. Cela explique l'énorme intérêt
suscité par l'étude de la perturbation de l'apoptose dans
les cellules cancéreuses dans l'espoir de découvrir de nouvelles
stratégies thérapeutiques visant à les faire rentrer
dans le droit chemin de la mort cellulaire programmée.
Ce prix Nobel était aussi attendu, inéluctable et normal
que le phénomène dont il récompense la découverte.
Il rend enfin hommage à l'immense talent de S. Brenner dont beaucoup
seront étonnés de réaliser qu'il n'avait pas encore
eu cette suprême récompense après en avoir reçu
tant d'autres, et notamment par deux fois le prix Lasker qui en est considéré
comme l'antichambre.
Dans cet hymne aux vers, n'oublions pas cependant le travail précurseur
d'A. Wyllie qui, en 1972 [Br J Cancer 1972 ; 26 : 239], opposait
à la mort cellulaire passive ou nécrose une mort active
à laquelle il donnait le nom d'apoptose et dans laquelle on peut
voir un comportement altruiste qui n'est clairement plus celui des cellules
cancéreuses.
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