Standards, Options et Recommandations 2000 pour l'intérêt pronostique des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs dans les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules

Jeanne-Marie Bréchot; groupe de travail SOR

Version imprimable

Standards, Options et Recommandations 2000 pour l'intérêt pronostique des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs dans les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules

Bulletin du Cancer. Volume 89, Numéro 10, 857-67, Octobre 2002, Standards, Options et Recommandations

Résumé

Summary

Auteur(s) : Jeanne-Marie Bréchot, groupe de travail SOR, FNCLCC, Standards, Options, Recommandations, 101, rue de Tolbiac, 75654 Paris Cedex 13..

Résumé : Contexte : La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et les Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC), en collaboration avec des partenaires des secteurs public (CHU, CHG), privé et certaines sociétés savantes ont entrepris, depuis 1993, d'élaborer des recommandations pour la pratique clinique en cancérologie : les « Standards, Options et Recommandations » (SOR). L'objectif de l'opération SOR est d'améliorer la qualité et l'efficience des soins aux patients atteints de cancer en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable. La méthodologie d'élaboration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des données de la littérature scientifique par un groupe pluridisciplinaire d'experts, permettant de définir, sur la base du niveau de preuve scientifique et du jugement argumenté des experts, des « Standards », des « Options » et des « Recommandations ». Avant publication, les SOR sont revus par des experts indépendants. Objectifs : Définir, sur la base d'une revue de la littérature et de l'accord d'experts, des Standards, Options et Recommandations pour l'intérêt pronostique des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancers bronchopulmonaires non à petites cellules. Méthodes : Un groupe pluridisciplinaire mis en place par la FNCLCC a revu les données scientifiques disponibles concernant les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules. Après sélection des articles, synthèse des résultats et rédaction des SOR, le document a été soumis pour relecture et approbation à des relecteurs indépendants. Résultats : Ce document présente le chapitre Intérêt pronostique des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs du document SOR cancers bronchopulmonaires non à petites cellules validé en août 2000. Les principales recommandations sont : 1) L'analyse des études publiées ne permet pas de définir actuellement de valeur pronostique clinique des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs (p53, bcl2, Ki-ras, c-erbB2, Rb, p16) dans les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules (standard, niveau de preuve C). 2) Il est recommandé de mettre en place de larges études prospectives multicentriques pour évaluer l'intérêt pronostique des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs dans les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules.

Mots-clés : poumon, cancer, recommandations pour la pratique clinique, adulte, pronostic, oncogène, gène suppresseur de tumeurs.

Illustrations

ARTICLE

Les Standards, Options et Recommandations

Le projet SOR

L'opération Standards, Options et Recommandations (SOR) en cancérologie a été initiée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) en 1993. Il s'agit d'un travail coopératif national des Centres régionaux de lutte contre le cancer (CRLCC) avec la participation active d'experts des secteurs public et privé et de sociétés savantes. L'objectif de l'opération SOR est d'améliorer la qualité et l'efficience des soins aux patients atteints de tumeurs malignes en fournissant aux praticiens une aide à la décision facilement utilisable. Le projet comprend la définition de recommandations pour la pratique clinique en cancérologie, leur diffusion vers les cliniciens et l'évaluation de leur impact sur la pratique clinique.

La méthodologie d'élaboration des SOR repose sur une revue et une analyse critique des données scientifiques disponibles par un groupe de travail pluridisciplinaire. Cette méthode, dite « mixte », combine le niveau de preuve scientifique et l'accord d'experts. La validation des recommandations est assurée par des experts indépendants, extérieurs au groupe de travail.

Les SOR ne se substituent pas au jugement clinique des médecins. Ils sont publiés sous forme de monographies, d'articles de revue, de cédérom et sur Internet (http://www.fnclcc.fr/-sci/sor/index.htm).

Les SOR sont mis à jour en fonction des nouvelles données scientifiques ou de l'émergence de nouveaux consensus d'experts.

Propriété intellectuelle

Les SOR sont une œuvre collective créée par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) et protégée par les dispositions du Code de la propriété intellectuelle. La FNCLCC est par conséquent titulaire du droit d'auteur sur cette œuvre, et donc investie des droits patrimoniaux sur les SOR. La FNCLCC peut seule décider de l'existence et des modalités de reproduction, publication, traduction ou diffusion des SOR.

Sources de financement

Le projet SOR bénéficie d'un soutien financier du ministère de la Santé, de la Famille et des Personnes handicapées, de la Ligue nationale contre le cancer, des CRLCC et de la Fédération hospitalière de France. Le partenariat avec l'industrie pharmaceutique ne concerne que la diffusion sans aucune implication scientifique et financière dans la phase d'élaboration.

Partenariats scientifiques

Ces recommandations ont été élaborées en collaboration avec la Société de pneumologie de langue française (SPLF).

Définition des Standards, Options et Recommandations

La définition des Standards, Options et Recommandations, accompagnée du niveau de preuve, repose sur les meilleures preuves scientifiques disponibles au moment de leur rédaction (best available evidence), pouvant être selon le sujet des méta-analyses, essais randomisés ou études non randomisées. Lorsque les preuves scientifiques font défaut pour un point particulier, le jugement est basé sur l'expérience professionnelle et le consensus du groupe d'experts (accord d'experts).

Définition des Standards, Options et Recommandations

Standards. Interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, à l'unanimité.

Options. Interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles, par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations.

Recommandations. Elles ont pour but, lorsqu'il existe plusieurs options, de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d'exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d'exception et indications spécifiques ainsi que l'inclusion des patients dans des essais thérapeutiques.

Définition des niveaux de preuve

Le niveau de preuve est fonction du type et de la qualité des études disponibles ainsi que de la cohérence ou non de leurs résultats ; il est explicitement spécifié pour chacune des méthodes/interventions considérées en utilisant la classification présentée ci-après.

Définition des niveaux de preuve

Niveau A. Il existe une (des) méta-analyses(s) « de bonne qualité » ou plusieurs essais randomisés « de bonne qualité » dont les résultats sont cohérents.

Niveau B. Il existe des preuves « de qualité correcte » : essais randomisés (B1) ou études prospectives ou rétrospectives (B2). Les résultats de ces études sont cohérents dans l'ensemble.

Niveau C. Les études disponibles sont critiquables d'un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l'ensemble.

Niveau D. Il n'existe pas de données ou seulement des séries de cas.

Accord d'experts. Il n'existe pas de données pour la méthode concernée mais l'ensemble des experts est unanime.

NB : Pour plus de détails, cf. Méthodologie de développement des SOR [1, 2].

Méthodologie

Un groupe multidisciplinaire d'experts mis en place par la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (FNCLCC) a revu les données scientifiques disponibles sur la prise en charge des patients atteints de carcinome bronchique non à petites cellules. Après sélection et analyse critique des articles, ce groupe a proposé des Standards et des Options pour les méthodes de diagnostic et de traitement. Des Recommandations sur la prise en charge de cette pathologie, fondées sur des preuves scientifiques ou sur un consensus des experts ont été élaborées. Ce document a été ensuite revu par des experts indépendants. Une mise à jour est prévue en fonction de nouvelles données scientifiques ou de nouveaux accords d'experts.

La recherche de la littérature a été faite par l'interrogation des base de données Medline^®, Cancerlit^® et Cochrane^® jusqu'en octobre 1999. Cette recherche a été limitée aux publications de langue anglaise ou française et complétée par des références personnelles du groupe de travail.

L'analyse de la littérature présentée dans cet article concerne les oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs dans les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules.

Les articles concernant les lignées cellulaires de carcinomes ont été exclus. Six marqueurs ont été retenus, soit en raison du nombre élevé d'articles les concernant, soit en raison de leur importance présumée : p53, bcl2, Ki-ras, c-erbB2, Rb (rétinoblastome), p16. Une étude rétrospective de la littérature antérieure à 1995 a été effectuée pour ces marqueurs. Les articles ne comportant pas d'étude de survie n'ont pas été retenus.

L'intégralité de la prise en charge du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules est présentée dans le document Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des patients atteints d'un cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, publié sous forme de monographie [3] et disponible sur le site de la FNCLCC à l'adresse : http://www.fnclcc.fr/-sci/sor/adulte/poumon_npc.htm.

Introduction

En France, le cancer bronchique primitif, toutes formes confondues, représente la première cause de mortalité par cancer chez l'homme. C'est la troisième cause de mortalité par tumeur maligne chez la femme après le cancer du sein et le cancer colorectal. En 1995, le cancer bronchique primitif a été responsable de 23,5 % des décès par cancer chez l'homme et de 6,4 % des décès chez la femme. Le taux de mortalité par cancer bronchique pulmonaire est 9 fois plus élevé chez l'homme que chez la femme.

La classification TNM, l'âge et le performance status des patients sont actuellement les facteurs pronostiques reconnus, qui conditionnent la prise en charge thérapeutique des patients atteints de carcinomes bronchopulmonaires non à petites cellules (CBNPC). La survie différente des patients au sein des mêmes groupes pronostiques anatomocliniques incite cependant à rechercher de nouveaux facteurs pronostiques afin de mieux guider la stratégie thérapeutique.

Les progrès réalisés dans la compréhension de l'oncogenèse amènent naturellement à évaluer l'intérêt pronostique de l'expression ou de mutations d'oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs dans les CBNPC.

Résultats et discussion

Quarante-cinq articles concernant l'intérêt pronostique de p53, bcl2, Ki-ras, c-erbB2, Rb et p16 dans les CBNPC ont été retenus (tableaux I à VII).

La quasi-totalité des études ne sont pas prospectives en dehors de celles de Xu et al. [4] et Kwiatkowski et al. [5]. Il existe de ce fait une grande hétérogénéité dans la répartition des stades et des sous-types histologiques. Il s'agit de séries de patients opérés, certaines se limitant à des stades I, d'autres incluant les stades IV. La fréquence des sous-types histologiques (épidermoïde, adénocarcinome, grandes cellules) varie énormément d'une étude à l'autre, pouvant refléter un biais de sélection des patients ou la difficulté de classification de ces CBNPC. Le suivi médian des patients n'est pas précisé dans 22 cas. Une analyse multivariée n'a été réalisée que dans 26 des 45 cas. Seule une étude [6] montre un rapport événements [nombre de décès ou de rechutes/modalités (paramètres inclus dans l'analyse statistique)] supérieur à 10.

p53

L'expression de la protéine p53 dans les CBNPC a été évaluée dans 18 études (tableau I) [5-22]. Sept anticorps différents ont été utilisés et les modalités d'évaluation de l'expression de p53 sont très variables d'une étude à l'autre. Les modalités d'évaluation considèrent le nombre de cellules positives (seuil variant de plus de 0 à plus de 40 %) et/ou l'intensité de marquage de cellules positives. Les anticorps utilisés reconnaissent des domaines différents de p53, certains ayant des réactions croisées avec d'autres protéines dans des lignées p53 négatives [23]. L'évaluation de l'intensité de marquage sur coupes fixées et incluses en paraffine est très subjective et peu reproductible. Ces limites expliquent vraisemblablement la variabilité des résultats dans les différentes séries avec des expressions allant de 30 à 77 % des CBNPC.

Les données concernant l'impact de l'expression de p53 sur la survie globale en analyse univariée sont très contradictoires. Cet impact est sans valeur pronostique dans 8 cas, de mauvais pronostic dans 8 cas et, de façon surprenante, facteur de bon pronostic dans 1 cas. Sur 7 analyses multivariées effectuées, il est sans influence dans 1 cas, de mauvais pronostic dans 5 cas et de bon pronostic dans 1 cas.

L'étude pronostique des mutations de p53 dans les CBNPC a été évaluée dans 7 études (tableau II) [24-30]. L'étude moléculaire a été effectuée par PCR (polymerase chain reaction), par technique SSCP (single strand conformation polymorphism) dans 6 cas et par DGGE (denaturing gradient gel electrophoresis) dans 1 cas. Les exons ciblés sont les exons 5-8 dans 4 cas, 4-8 dans un cas et 5-9 dans 2 cas. La fréquence des mutations varie de 21 à 53 % des cas avec, dans toutes les séries, une fréquence plus élevée dans les carcinomes épidermoïdes que dans les adénocarcinomes.

Les données concernant l'impact des mutations de p53 sur la survie globale en analyse univariée sont sans influence dans 5 cas et de mauvais pronostic dans 2 cas. Sur 5 analyses multivariées effectuées, la mutation de p53 est sans influence sur la survie dans 2 cas et de mauvais pronostic dans 3 cas. La valeur pronostique propre des mutations des exons 7 et 8 est retrouvée dans une étude [30].

L'ensemble de ces études concernant l'impact de l'expression ou des mutations de p53 sur la survie ne fait pas apparaître de façon claire ce marqueur comme indiscutable en tant que facteur pronostique. Néanmoins, considérant les limites des techniques immunohistochimiques d'une part et de PCR-SSCP d'autre part, il est possible que des tests fonctionnels de p53 soient plus discriminants.

bcl2

L'expression de la protéine bcl2 dans les CBNPC a été évaluée dans 9 études (tableau III) [5, 6, 20, 31-36]. Deux clones différents ont été utilisés pour la détection par immunohistochimie. Les critères d'évaluation de l'expression de la protéine ne sont pas précisés dans 2 cas et varient dans les 5 autres cas. Ces études considèrent le nombre de cellules positives (seuil variant de plus de 1 % à plus de 10 %) et/ou l'intensité de marquage. La fréquence d'expression de bcl2 varie de 16 à 67 % des cas selon les séries avec une grande variabilité à l'intérieur des sous-types histologiques.

L'impact de l'expression de la protéine bcl2 sur la survie globale en analyse univariée, disponible dans 8 études, est sans valeur pronostique dans 6 cas et de bon pronostic dans 2 cas. Quatre analyses multivariées ont été effectuées, bcl2 étant sans valeur pronostique pour la survie dans 3 cas et facteur de bon pronostic dans 1 cas. La grande variabilité du pourcentage de cas positifs selon les séries pourrait expliquer cette hétérogénéité des résultats qui ne permet pas de retenir la protéine bcl2 comme un marqueur pronostique crucial dans les CBNPC.

Ki-ras

L'étude pronostique des mutations de Ki-ras dans les CBNPC a été évaluée dans 9 études (tableau IV) [5, 26, 37-43]. L'étude moléculaire a été effectuée par hybridation avec une oligosonde dans 2 cas, par PCR-SSCP dans 4 cas, par PCR-DGGE dans 1 cas, par analyse directe des séquences dans 2 cas. Les exons et les codons étudiés varient selon les séries (exon 1 ou 2 et codons 12, 13, 61). La fréquence des mutations varie de 7 à 32 % des cas avec une fréquence de 11 à 34 % dans les adénocarcinomes et de 0 à 5 % dans les carcinomes épidermoïdes, en dehors d'une série où elle est de 20 % dans les carcinomes épidermoïdes [40].

L'impact des mutations de Ki-ras sur la survie globale en analyse univariée, disponibles dans 7 études, est sans valeur pronostique dans 3 cas et de mauvais pronostic dans 4 cas. La valeur pronostique indépendante de Ki-ras est retrouvée en analyse multivariée dans ces 4 cas. Malgré la variabilité des résultats concernant l'impact de Ki-ras sur la survie globale, ce marqueur biologique semble être intéressant à évaluer dans les adénocarcinomes, sur des grandes séries prospectives.

c-erbB2

L'expression de la protéine c-erbB2 dans les CBNPC a été évaluée dans 7 études (tableau V) avec 6 anticorps différents [5, 6, 17, 43-46]. Les modalités d'évaluation de l'expression de c-erbB2 varient avec l'intensité et/ou le nombre de cellules positives (seuil variant de plus de 0 à plus de 10 %). L'expression varie selon les séries de 4 à 84 %. L'impact de cette expression sur la survie globale, en analyse multivariée effectuée dans 6 études, est sans valeur pronostique dans 4 cas et de mauvais pronostic dans 2 cas. Dans ces 2 cas, une analyse multivariée confirme le rôle pronostique de c-erbB-2. Sur ces seules données très hétérogènes, il semble impossible de retenir actuellement ce marqueur comme facteur pronostique utile dans les CBNPC.

L'expression de la protéine Rb dans les CBNPC a été évaluée dans 5 études (tableau VI) [4, 5, 47-49] avec 3 anticorps différents. Les critères d'évaluation d'un phénotype Rb anormal varient selon le nombre de cellules négatives (de quelques cellules négatives à 100 % des cellules négatives). Ce phénotype Rb^- est observé dans 15 à 33 % des cas. En analyse univariée, il est sans valeur pronostique sur la survie globale dans 4 cas, de mauvais pronostic dans un cas. La valeur pronostique de ce dernier cas persiste en analyse multivariée.

Une étude a évalué l'expression anormale de Rb au niveau transcriptionnel et traductionnel et ne retrouve pas de valeur pronostique sur la survie globale en analyse univariée [49].

Ces quelques études préliminaires soulignent l'extrême difficulté à évaluer un phénotype Rb anormal sur les seules données immunohistochimiques et ne permettent pas de retenir actuellement ce marqueur comme facteur pronostique utile dans les CBPNC.

p16

L'expression de la protéine p16 dans les CBNPC n'a été évaluée que dans 2 études avec 2 anticorps différents (tableau VII) [47, 50]. Un phénotype p16 anormal a été défini par un nombre de cellules négatives variant de quelques cellules négatives à plus de 10 % de cellules négatives. Ce phénotype a une valeur pronostique propre sur la survie globale en analyse univariée dans ces 2 études et en analyse multivariée dans la seule étude évaluée [47]. Ces résultats préliminaires incitent à évaluer sur de plus larges séries l'impact d'un phénotype p16 anormal.

Au total

Valeur pronostique des oncogènes et gènes suppresseurs

Standards

L'analyse de l'ensemble de ces études ne permet pas de définir actuellement de façon claire une valeur pronostique clinique utile des différents oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs (p53, bcl2, Ki-ras, c-erbB2, Rb, p16) évalués dans les CBNPC (niveau de preuve C).

La grande hétérogénéité de répartition des sous-types histologiques, les modalités vraisemblablement différentes de staging (importance du staging ganglionnaire médiastinal avec curage ganglionnaire complet), la variabilité des méthodologies d'évaluation des marqueurs et d'analyse statistique rendent impossible une réelle comparaison des résultats.

Recommandation

Ces observations devraient inciter à mettre en place de larges études prospectives multicentriques en prévoyant dès leur initiation la constitution de groupes de travail impliquant des cliniciens, des histopathologistes, des biologistes et des statisticiens.

Relecteurs

J.-P. Basuyau, biologiste (Centre Henri-Becquerel, Rouen), P. Bonnette, chirurgien (Hôpital Foch, Suresnes), J. Cadranel, pneumologue (Hôpital Tenon, Paris), M.-F. Carette, radiologue (Hôpital Tenon, Paris), J.-C. Carrier, radiologue, membre réseau Oncora (Centre hospitalier, Villefranche-sur-Sâone), J.-P. Chevalier, pneumologue, membre réseau Oncora (Centre hospitalier, Annecy), C. Clary-Meinesz, pneumologue (Hôpital Pasteur, Nice), B. Coudert, oncologue médical (Centre G.-François-Leclerc, Dijon), F. Dhermain, radiothérapeute (Centre Henri-Becquerel, Rouen), B. Dubray, radiothérapeute (Centre Henri-Becquerel, Rouen), I. Durand-Zaleski, médecin de santé publique (Hôpital Henri-Mondor, Créteil), P. Durieux, médecin de santé publique (Hôpital Georges-Pompidou, Paris), N. Eche, oncobiologiste (Institut Claudius-Régaud, Toulouse), M. Frenay, oncologue médical (Centre Antoine-Lacassagne, Nice), B. Gasser, anatomopathologiste (Hôpital civil, Strasbourg), I. Gormand, radiologue, membre réseau Oncora (Infirmerie protestante, Lyon), P. Grenier, radiologue (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris), P. Icard, chirurgien (CHU Côte-de-Nacre, service de chirurgie thoracique, Caen), A. Joveniaux, pneumologue (Centre Oscar-Lambret, Lille), L. Kaluzinski, chirurgien (Centre hospitalier Louis-Pasteur, Cherbourg), G. Kantor, radiothérapeute (Institué Bergonié, Bordeaux), J.-P. Kleisbauer, pneumologue (Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille), T. Le Chevalier, oncologue médical (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), C. Le Pechoux, radiothérapeute (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), C. Lévy, pneumologue (Centre François-Baclesse, Caen), F. Lesaunier, radiothérapeute (Centre François-Baclesse, Caen), J. Maublant, médecine nucléaire (Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand), P. Mere, radiothérapeute, membre réseau Oncora (Centre Léon-Bérard, Lyon), J.-C. Normand, médecin du travail (Centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite), B. Padovani, radiothérapeute (Hôpital Pasteur, Nice), M. Pérol, pneumologue (Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon), T. Philip, pédiatre (Centre régional Léon-Bérard, Lyon), J.-P. Pignon, biostatisticien (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), A. Prevost, pneumologue (Institut Jean-Godinot, Reims), P. Ravaud, médecin de santé publique (Hôpital Bichat, Paris), I. Ray-Coquard, oncologue médical (Centre Léon-Bérard, Lyon), P. Rebattu, pneumologue (Centre Léon-Bérard, Lyon), M. Riquet, chirurgien (Hôpital Laennec, Paris), P. Thomas, chirurgien (Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille), V. Trillet Lenoir, pneumologue (Centre hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite), C. Tuchais, pneumologue (Centre Paul-Papin, Angers), M. Untereiner, radiothérapeute (Clinique Claude-Bernard, Metz), T. Urban, pneumologue (CHU, Angers), F. Varlet, pneumologue (Cabinet médical, Bethune), A. Vernenègre, pneumologue (Hôpital du Cluzeau, Limoges), P. Verelle, radiothérapeute (Centre Jean-Perrin, Clermont-Ferrand), M. Vincent, pneumologue (Centre hospitalier Saint-Joseph Saint-Luc, Lyon), A. Voloch, oncologue (Centre médical Parot, Lyon).

Comité d'organisation des SOR : A. Bataillard, médecin généraliste, FNCLCC, Paris (responsable méthodologiste), P. Bey, radiothérapeute, Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy (membre du bureau exécutif), H. Borges-Paninho, chargée de la gestion des documents, FNCLCC, Paris, L. Bosquet, assistante méthodologiste, FNCLCC, Paris, S. Brusco, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT), J. Carretier, chargé de mission en Santé, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT), S. Debuiche, chargée de gestion administrative et logistique, FNCLCC, Paris, V. Delavigne (linguiste), Université de Rouen, Mont-Saint-Aignan, E. Estévès, secrétaire Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris, N. Fabre, assistant méthodologiste, FNCLCC, Paris, F. Farsi, médecin de Santé Publique, Centre Léon-Bérard, Lyon (méthodologiste associé), B. Fervers, oncologue médical, FNCLCC, Paris (coordonnateur des SOR), G. Gory-Delabaere, pharmacien, FNCLCC, Paris (méthodologiste), S. Guillo, documentaliste, FNCLCC, Paris, A.-G. Guy, technicienne documentaliste, FNCLCC, Paris, M. Haugh, biochimiste, FNCLCC, Paris (méthodologiste), L. Leichtnam, chargée de mission en Santé, FNCLCC, Paris (méthodologiste SOR SAVOIR PATIENT), E. Luporsi, oncologue médical, Centre Alexis-Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy (méthodologiste associé), T. Philip, pédiatre, Centre Léon-Bérard, Lyon (directeur des SOR, membre du bureau exécutif), D. Ropé, assistante Unité centrale SOR, FNCLCC, Paris, S. Rousmans, assistante méthodologiste, FNCLLCC, Paris, S. Theobald, médecin de Santé Publique, Centre Paul-Strauss, Strasbourg (méthodologiste associé).

REFERENCES

1. Fervers B, Bonichon F, Demard F, Heron JF, Mathoulin S, Philip T, et al. Méthodologie de développement des Standards, Options et Recommandations diagnostiques et thérapeutiques en cancérologie. Bull Cancer 1995 ; 82 : 761-7.

2. Fervers B, Hardy J, Blanc-Vincent MP, Theobald S, Bataillard A, Farsi F, et al. SOR : project methodology. Br J Cancer 2001 ; 84 (suppl. 2) : 8-16.

3. Depierre A, Lagrange JL, Théobald S, Astoul P, Baldeyrou P, Bardet E, et al. Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, ed. Cancers bronchopulmonaires non à petites cellules. Paris : John Libbey Eurotext, 2001. Standards Options & Recommandations, vol. 13.

4. Xu HJ, Quinlan DC, Davidson AG, Hu SX, Summers CL, Li J, et al. Altered retinoblastoma protein expression and prognosis in early-stage non-small-cell lung carcinoma. J Natl Cancer Inst 1994 ; 86 : 695-9.

5. Kwiatkowski DJ, Harpole DH, Godleski J, Herndon JE, Shieh DB, Richards W, et al. Molecular pathologic substaging in 244 stage I non-small-cell lung cancer patients: clinical implications. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2468-77.

6. Pastorino U, Andreola S, Tagliabue E, Pezzella F, Incarbone M, Sozzi G, et al. Immunocytochemical markers in stage I lung cancer : relevance to prognosis. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2858-65.

7. Quinlan DC, Davidson AG, Summers CL, Warden HE, Doshi HM. Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer. Cancer Res 1992 ; 52 : 4828-31.

8. McLaren R, Kuzu I, Dunnill M, Harris A, Lane D, Gatter KC. The relationship of p53 immunostaining to survival in carcinoma of the lung. Br J Cancer 1992 ; 66 : 735-8.

9. Morkve O, Halvorsen OJ, Skjaerven R, Stangeland L, Gulsvik A, Laerum OD. Prognostic significance of p53 protein expression and DNA ploidy in surgically treated non-small cell lung carcinomas. Anticancer Res 1993 ; 13 : 571-8.

10. Westra WH, Offerhaus GJ, Goodman SN, Slebos RJ, Polak M, Baas IO, et al. Overexpression of the p53 tumor suppressor gene product in primary lung adenocarcinomas is associated with cigarette smoking. Am J Surg Pathol 1993 ; 17 : 213-20.

11. Brambilla E, Gazzeri S, Moro D, Caron dF, Gouyer V, Jacrot M, et al. Immunohistochemical study of p53 in human lung carcinomas. Am J Pathol 1993 ; 143 : 199-210.

12. Passlick B, Izbicki JR, Riethmuller G, Pantel K. p53 in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994 ; 86 : 801-3.

13. Ebina M, Steinberg SM, Mulshine JL, Linnoila RI. Relationship of p53 overexpression and up-regulation of proliferating cell nuclear antigen with the clinical course of non-small cell lung cancer. Cancer Res 1994 ; 54 : 2496-503.

14. Lee JS, Yoon A, Kalapurakal SK, Ro JY, Lee JJ, Tu N, et al. Expression of p53 oncoprotein in non-small-cell lung cancer : a favorable prognostic factor. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 1893-903.

15. Fujino M, Dosaka-Akita H, Harada M, Hiroumi H, Kinoshita I, Akie K, et al. Prognostic significance of p53 and ras p21 expression in non-small cell lung cancer. Cancer 1995 ; 76 : 2457-63.

16. Törmänen U, Eerola AK, Rainio P, Vahakangas K, Soini Y, Sormunen R, et al. Enhanced apoptosis predicts shortened survival in non-small cell lung carcinoma. Cancer Res 1995 ; 55 : 5595-602.

17. Harpole DH, Herndon JE, Wolfe WG, Iglehart JD, Marks JR. A prognostic model of recurrence and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression. Cancer Res 1995 ; 55 : 51-6.

18. Dalquen P, Sauter G, Torhorst J, Schultheiss E, Jordan P, Lehmann S, et al. Nuclear p53 overexpression is an independent prognostic parameter in node-negative non-small cell lung carcinoma. J Pathol 1996 ; 178 : 53-8.

19. Nishio M, Koshikawa T, Kuroishi T, Suyama M, Uchida K, Takagi Y, et al. Prognostic significance of abnormal p53 accumulation in primary, resected non-small-cell lung cancers. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 497-502.

20. Apolinario RM, de Jong JS, Deville W, Ark-Otte J, Dingemans AM, et al. Prognostic value of the expression of p53, bcl-2, and bax oncoproteins, and neovascularization in patients with radically resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2456-66.

21. Esposito V, Baldi A, De Luca A, Micheli P, Mazzarella G, Baldi F, et al. Prognostic value of p53 in non-small cell lung cancer : relationship with proliferating cell nuclear antigen and cigarette smoking. Hum Pathol 1997 ; 28 : 233-7.

22. Fontanini G, Vignati S, Lucchi M, Mussi A, Calcinai A, Boldrini L, et al. Neoangiogenesis and p53 protein in lung cancer : their prognostic role and their relation with vascular endothelial growth factor (VEGF) expression. Br J Cancer 1997 ; 75 : 1295-301.

23. Nickels A, Bureik M, Montenarh M, Pfreundschuh M, Koch B. p53 antibodies : call for quality. Int J Cancer 1997 ; 73 : 613-4.

24. Mitsudomi T, Oyama T, Kusano T, Osaki T, Nakanishi R, Shirakusa T. Mutations of the p53 gene as a predictor of poor prognosis in patients with non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1993 ; 85 : 2018-23.

25. Carbone DP, Mitsudomi T, Chiba I, Piantadosi S, Rusch V, Nowak JA, et al. p53 immunostaining positivity is associated with reduced survival and is imperfectly correlated with gene mutations in resected non-small cell lung cancer : a preliminary report of LCSG 871. Chest 1994 ; 106 (suppl. 6) : S377-81.

26. Kashii T, Mizushima Y, Lima CE, Noto H, Sato H, Saito H, et al. Studies on clinicopathological features of lung cancer patients with K-ras/p53 gene alterations : comparison between younger and older groups. Oncology 1995 ; 52 : 219-25.

27. Top B, Mooi WJ, Klaver SG, Boerrigter L, Wisman P, Elbers HRJ, et al. Comparative analysis of p53 gene mutations and protein accumulation in human non-small cell lung cancer. Int J Cancer 1995 ; 64 : 83-91.

28. Fukuyama Y, Mitsudomi T, Sugio K, Ishida T, Akazawa K, Sugimachi K. K-ras and p53 mutations are an independent unfavourable prognostic indicator in patients with non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1997 ; 75 : 1125-30.

29. Vega FJ, Iniesta P, Caldes T, Sanchez A, Lopez JA, de Juan C, et al. p53 exon 5 mutations as a prognostic indicator of shortened survival in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1997 ; 76 : 44-51.

30. Huang CL, Taki T, Adachi M, Konishi T, Higashiyama M, Miyake M. Mutations in exons 7 and 8 of p53 as poor prognostic factors in patients with non-small cell lung cancer. Oncogene 1998 ; 16 : 2469-77.

31. Pezzella F, Turley H, Kuzu I, Tungekar MF, Dunnill MS, Pierce CB, et al. bcl-2 protein in non-small-cell lung carcinoma. N Engl J Med 1993 ; 329 : 690-4.

32. Fontanini G, Vignati S, Bigini D, Mussi A, Lucchi M, Angeletti CA, et al. Bcl-2 protein : a prognostic factor inversely correlated to p53 in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1995 ; 71 : 1003-7.

33. Ritter JH, Dresler CM, Wick MR. Expression of bcl-2 protein in stage T1N0M0 non-small cell lung carcinoma. Hum Pathol 1995 ; 26 : 1227-32.

34. Anton RC, Brown RW, Younes M, Gondo MM, Stephenson MA, Cagle PT. Absence of prognostic significance of bcl-2 immunopositivity in non-small cell lung cancer : analysis of 427 cases. Hum Pathol 1997 ; 28 : 1079-82.

35. Silvestrini R, Costa A, Lequaglie C, Mochen C, Veneroni S, Leutner M, et al. Bcl-2 protein and prognosis in patients with potentially curable non-small-cell lung cancer. Virchows Arch 1998 ; 432 : 441-4.

36. Fleming MV, Guinee DG, Chu WS, Freedman AN, Caporaso NE, Bennett WP, et al. Bcl-2 immunohistochemistry in a surgical series of non-small cell lung cancer patients. Hum Pathol 1998 ; 29 : 60-4.

37. Slebos RJ, Kibbelaar RE, Dalesio O, Kooistra A, Stam J, Meijer CJ, et al. K-ras oncogene activation as a prognostic marker in adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 1990 ; 323 : 561-5.

38. Rosell R, Li S, Skacel Z, Mate JL, Maestre J, Canela M, et al. Prognostic impact of mutated K-ras gene in surgically resected non-small cell lung cancer patients. Oncogene 1993 ; 8 : 2407-12.

39. Keohavong P, DeMichele MA, Melacrinos AC, Landreneau RJ, Weyant RJ, Siegfried JM. Detection of K-ras mutations in lung carcinomas : relationship to prognosis. Clin Cancer Res 1996 ; 2 : 411-8.

40. Cho JY, Kim JH, Lee YH, Chung KY, Kim SK, Gong SJ, et al. Correlation between K-ras gene mutation and prognosis of patients with non-small cell lung carcinoma. Cancer 1997 ; 79 : 462-7.

41. Nemunaitis J, Klemow S, Tong A, Courtney A, Johnston W, Mack M, et al. Prognostic value of K-ras mutations, ras oncoprotein, and c-erb B-2 oncoprotein expression in adenocarcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 1998 ; 21 : 155-60.

42. Huang CL, Taki T, Adachi M, Konishi T, Higashiyama M, Kinoshita M, et al. Mutations of p53 and K-ras genes as prognostic factors for non-small cell lung cancer. Int J Oncol 1998 ; 12 : 553-63.

43. Greatens TM, Niehans GA, Rubins JB, Jessurun J, Kratzke RA, Maddaus MA, et al. Do molecular markers predict survival in non-small-cell lung cancer ? Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 1093-7.

44. Kern JA, Schwartz DA, Nordberg JE, Weiner DB, Greene MI, Torney L, et al. p185neu expression in human lung adenocarcinomas predicts shortened survival. Cancer Res 1990 ; 50 : 5184-7.

45. Pfeiffer P, Clausen PP, Andersen K, Rose C. Lack of prognostic significance of epidermal growth factor receptor and the oncoprotein p185HER-2 in patients with systemically untreated non-small-cell lung cancer : an immunohistochemical study on cryosections. Br J Cancer 1996 ; 74 : 86-91.

46. Yu CJ, Shun CT, Yang PC, Lee YC, Shew JY, Kuo SH, et al. Sialomucin expression is associated with erbB-2 oncoprotein overexpression, early recurrence, and cancer death in non-small-cell lung cancer [published erratum appears in Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 677-8]. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 : 1419-27.

47. Kratzke RA, Greatens TM, Rubins JB, Maddaus MA, Niewoehner DE, Niehans GA, et al. Rb and p16INK4a expression in resected non-small cell lung tumors. Cancer Res 1996 ; 56 : 3415-20.

48. Dosaka-Akita H, Hu SX, Fujino M, Harada M, Kinoshita I, Xu HJ, et al. Altered retinoblastoma protein expression in non-small cell lung cancer : its synergistic effects with altered ras and p53 protein status on prognosis. Cancer 1997 ; 79 : 1329-37.

49. Reissmann PT, Koga H, Takahashi R, Figlin RA, Holmes EC, Piantadosi S, et al. Inactivation of the retinoblastoma susceptibility gene in non-small-cell lung cancer. The Lung Cancer Study Group. Oncogene 1993 ; 8 : 1913-9.

50. Taga S, Osaki T, Ohgami A, Imoto H, Yoshimatsu T, Yoshino I, et al. Prognostic value of the immunohistochemical detection of p16INK4 expression in non-small cell lung carcinoma. Cancer 1997 ; 80 : 389-95.