Carcinome épidermoïde métastatique de l’anus : étude rétrospective de l’efficacité de l’association de 5-fluoro-uracile en perfusion continue et de cisplatine

Corinne Faivre; Philippe Rougier; Michel Ducreux; Emmanuel Mitry; Antoine Lusinchi; Philippe Lasser; Dominique Elias; François Eschwege

Les cancers de l'anus sont rares ; ils représentent environ 1 % des cancers digestifs et leur incidence est inférieure à 1 pour 100 000 habitants [1]. Ce sont surtout des carcinomes épidermoïdes dont l'extension est principalement loco-régionale et ganglionnaire au niveau du pelvis [2-4]. Leur risque évolutif est, selon le stade initial, dans 15 à 45 % des cas, dominé par les récidives locales mais des métastases peuvent être observées et ont été rapportées dans 5 à 20 % des cas [2-10]. Il s'agit alors souvent de métastases développées dans les ganglions distaux (lombo-aortiques et iliaques), du foie, des poumons et des os. Ces particularités évolutives expliquent que la plupart des séries de cancers de l'anus évaluent l'efficacité des traitements locorégionaux et que très peu se sont intéressées à la prise en charge des patients ayant une évolution métastatique [8, 11-13].
Cette étude rapporte l'efficacité d'un protocole de chimiothérapie (FUP) associant le 5-fluoro-uracile (5FU) en perfusion continue et le cisplatine (CDDP). Tous les patients ont été traités à l'institut Gustave-Roussy (IGR) et ont été enregistrés prospectivement au moment de la prise de décision de chimiothérapie et, si leur analyse a été faite rétrospectivement, aucun patient n'a été éliminé dès lors qu'un cycle de chimiothérapie avait été administré. S'il ne s'agit pas d'une étude en intention de traiter, il s'agit cependant d'une étude unicentrique exhaustive qui a permis d'étudier l'efficacité, la tolérance et le bénéfice de ce protocole classique de chimiothérapie des carcinomes épidermoïdes en termes de réponse. Cette étude a également évalué l'intérêt d'associer cette chimiothérapie à un traitement local. Quelques patients ayant présenté une réponse à ce protocole ont en effet pu bénéficier d'une exérèse chirurgicale et/ou d'une radiothérapie des lésions résiduelles.

Les 19 patients ont reçu un nombre médian de 4 cycles de l'association FUP (2 à 7 cycles). Le CDDP a été remplacé par du carboplatine à partir du deuxième cycle chez une patiente en raison d'une augmentation de la créatininémie après le premier cycle. La dose moyenne reçue par cycle, évaluée sur les deux premiers cycles, a été de 925 mg/m² de 5FU de J1 à J5 (dose-intensité 92,5 %) et de 95 mg/m²/j de CDDP (dose-intensité 95 %).

La toxicité intercycle n'a été rapportée précisément que chez 15 patients. Les 4 autres n'ont été évalués qu'au moment de l'administration des cycles mais n'ont pas présenté de toxicité supérieure au grade 2. La toxicité hématologique a consisté en une neutropénie de grade 3-4 pour 13 % et en une thrombopénie de grade 3-4 pour 24 % des patients. Il n'y a pas eu d'hospitalisation pour aplasie fébrile. La toxicité digestive a consisté en nausées et vomissements sévères de grade 3-4 pour 30 % des patients. Il n'y a pas eu d'épisode de diarrhée ou de mucite de grade 3-4. Aucune ototoxicité ou toxicité neurologique à court ou à long terme n'a été observée. Une toxicité rénale de grade 2 a été notée chez 2 patients. Il n'y a eu aucun décès toxique.

Dix-huit patients sont évaluables. Il a été observé 1 réponse complète (RC), 11 réponses partielles (RP) correspondant à un taux de réponses objectives de 66 % (erreur standard 22 %), ainsi que 4 stabilisations et 2 progressions d'emblée. Ces résultats sont variables selon les sites métastatiques et sont rapportés dans le tableau I ; le taux de réponses objectives a été de 70 % (1 RC et 6 RP) en cas de métastases hépatiques (n = 10), de 54 % (6 RP) en cas de métastases ganglionnaires (n = 11) et de 33 % (1 RP) en cas de métastases pulmonaires (n = 3). Concernant les tumeurs primitives de l'anus synchrones (n = 5), le taux de réponses objectives a été de 60 % (1 RC et 2 RP).

Parmi les 19 patients, 10 ont bénéficié après la chimiothérapie d'un traitement complémentaire qui a permis de maintenir une rémission de la maladie d'au moins 6 mois. Il s'agissait de radiothérapie hépatique ou pelvienne (pour métastases ganglionnaires) dans 4 cas, de résections de métastases hépatiques dans 2 cas suivies de chimiothérapie intraveineuse (2 cas) ou de chimiothérapie intra-artérielle hépatique (1 cas), de curage ganglionnaire dans 3 cas suivi de radiothérapie locale.
Deux patients ont reçu une radiothérapie palliative pelvienne après réponse mineure ganglionnaire. Ce geste n'a pas empêché une reprise évolutive de la maladie dans ces 2 cas.

La durée médiane de survie a été de 34 mois. La survie calculée par la méthode actuarielle est de 62 % à 1 an et de 32 % à 5 ans. Cette survie est le reflet de la combinaison thérapeutique associant le protocole FUP et, dans certains cas, un traitement local complémentaire.
Parmi les 19 patients, 3 sont en vie sans récidive à 4, 5 et 7 ans de suivi. Il s'agit d'une part de 2 patients qui présentaient des métastases ganglionnaires (pelviennes dans un cas et rétroaortiques dans l'autre) qui ont pu bénéficier dans le premier cas d'une radiothérapie locale complémentaire et dans l'autre cas d'une exérèse chirurgicale de la masse ganglionnaire. Il s'agit d'autre part du patient traité par chimiothérapie adjuvante (6 cures) après métastasectomie hépatique, et curage ganglionnaire inguinal et iliaque droit.

Cette analyse rétrospective montre que l'association de 5FU en perfusion continue et de CDDP intraveineux est efficace dans les métastases des cancers épidermoïdes de l'anus, à condition que l'âge et l'état général des patients permettent d'entreprendre ce protocole. Dans cette étude, nous rapportons un taux de réponses objectives de 66 % chez 18 patients. Ceux-ci avaient un âge inférieur à l'âge moyen des patients atteints de cancer de l'anus qui est de l'ordre de 70 ans et reflètent la sélection des patients sur leur état général et leurs fonctions viscérales. Il semblait que l'efficacité de ce protocole est plus importante en cas de métastases hépatiques mais le nombre de patients est trop faible pour en tirer des conclusions. De plus, l'évaluation des réponses en cas de métastases ganglionnaires est souvent plus difficile qu'en cas de métastases hépatiques. Dans 55 % des cas, cette chimiothérapie a pu être associée à des traitements locaux potentiellement curatifs (chirurgie ou chimiothérapie). Quelques réponses majeures de longue durée et trois survies prolongées ont été obtenues grâce à cette stratégie associée multidisciplinaire, notamment en cas de récidive ganglionnaire dans 2 cas.
Dans la littérature, après traitement local de la tumeur primitive, l'évolution métastatique des tumeurs anales n'est pas un phénomène aussi rare que classiquement allégué. Dans l'étude de Tanum [8] portant sur 94 patients ayant des tumeurs épidermoïdes de l'anus, 7 patients étaient métastatiques d'emblée et 17 ont développé des métastases au cours de leur suivi (soit 25 % au total) ; dans l'étude randomisée anglaise de l'UKCCCR Anal Cancer Trial Working Party [9] comportant 585 patients, 14 % des patients ont présenté une évolution métastatique.
L'efficacité de la chimiothérapie en cas de métastases de cancer de l'anus mérite donc d'être évaluée.
Malheureusement, cette efficacité a surtout été étudiée en association avec une radiothérapie et dans le cadre du traitement local de ces tumeurs. Elle semble cependant importante si l'on analyse les résultats des essais récemment publiés. Le protocole qui reste le plus utilisé associe le 5FU en perfusion continue et une injection de mitomycine C administrés pendant la radiothérapie pelvienne (Fumir) [14]. Son efficacité a été évaluée par deux études randomisées, celle de l'UKCCCR et celle de l'EORTC [9, 15], qui ont comparé la radiothérapie pelvienne seule à l'association Fumir et ont démontré un bénéfice en termes de contrôle local et de survie sans colostomie définitive et sans rechute dans le bras Fumir. Ces deux études n'ont cependant pas montré d'amélioration significative de la survie globale. Quant à l'efficacité intrinsèque de l'association 5FU-mitomycine sur les métastases des cancers épidermoïdes de l'anus, elle reste non établie.
En revanche, celle de l'association FUP a été rapportée dans d'autres cancers épidermoïdes, ORL ou œsophagiens [16, 17]. Cette association a été utilisée en situation néoadjuvante comme traitement de tumeurs anales primitives en association avec une radiothérapie pelvienne par Gérard et al. [18] qui ont rapporté, chez 10 patients ayant reçu l'association FUP avant l'administration d'une association radiochimiothérapie (néoadjuvant), des réponses objectives dans 8 cas. Une étude italienne avec le même schéma [19] a rapporté un essai de phase II portant sur 35 patients dont 9 avaient des métastases ganglionnaires inguinales ; tous ont eu une réponse complète après association radiochimiothérapie. Cette efficacité de l'association 5FU-CDDP a depuis été bien montrée sur les tumeurs primitives par une étude prospective de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer [20] qui a inclus 30 patientes traitées par cette chimiothérapie (2 cures) à J1 et J28 suivie d'une association radiochimiothérapie (irradiation pelvienne et 2 cycles de chimiothérapie à J56 et J84), présentant des tumeurs épidermoïdes de l'anus supérieures à 4 cm et/ou des ganglions inguinaux envahis. Après seulement les deux premiers cycles de chimiothérapie, un taux de réponses objectives de 71 % (17/24 patients évaluables) a été observé avec 12,5 % de RC (n = 3) et 58,5 % de RP (n = 14). Dans cette même étude, les patients ont reçu, après la chimiothérapie néoadjuvante, une association de radiochimiothérapie (FUP) permettant d'obtenir 59 % de RC (17/29 évaluables) et 31 % de RP (9/29). Cette étude a ainsi confirmé les résultats rapportés dès 1991 sur une série rétrospective [21].
En situation métastatique, cette chimiothérapie a été utilisée par Ajani et al. [11] chez 3 patients ayant des métastases hépatiques qui ont été traités par fluoropyrimidine intra-artérielle hépatique ou 5FU intraveineux associé à du CDDP avec de longues survies. Tanum [8] a obtenu un taux de réponses objectives de 75 % chez 8 patients traités par un protocole identique et un patient était en vie sans récidive à 6 ans. Enfin, dans une étude menée par enquête en France dans les centres anticancéreux, un taux de réponse similaire a été rapporté [22]. Notre étude confirme donc ces résultats sur une série homogène de patients et montre que l'association 5FU-CDDP peut être considérée comme un traitement de référence des formes métastatiques des cancers de l'anus.
La toxicité du protocole FUP que nous avons utilisé n'a pas été très importante ; cependant, elle n'a pas été recueillie avec autant de soins que si l'étude avait été prospective et la qualité de vie des patients n'a pas pu être évaluée rétrospectivement. Il s'agit cependant d'un protocole classique dont la lourdeur relative est connue, et si notre série mérite d'être rapportée, elle incite surtout à mener des études prospectives utilisant des protocoles d'association 5FU-CDDP moins contraignants et réalisables si possible en ambulatoire.

Cette étude porte sur 19 patients traités à l'IGR entre 1988 et 1995. Il s'agissait de 16 femmes et de 3 hommes ayant des métastases viscérales ou ganglionnaires de cancers primitifs de l'anus. Leur âge médian lors du diagnostic des métastases était de 62 ans (extrêmes 35 à 71 ans). Selon les critères de l'OMS, 13 (68 %) étaient en état général (EG) de grade 0 ou 1 et 6 de grade 2.
Les tumeurs primitives étaient localisées dans 19 cas au niveau du canal anal mais dans 2 cas elles étaient étendues au niveau de la marge anale. Histologiquement, il s'agissait dans tous les cas de carcinomes épidermoïdes ; 4 tumeurs étaient bien différenciées, 3 étaient moyennement différenciées, 8 étaient peu différenciées et 4 étaient de différenciation inconnue. Parmi les 19 patients, 12 avaient des métastases découvertes à distance du traitement de leur tumeur primitive (métachrones), 1 avait des métastases associées à une récidive locale et 6 des métastases synchrones. Le stade des tumeurs est rapporté dans le tableau II. Dix patients avaient des métastases viscérales associées ou non à des métastases ganglionnaires et 9 des métastases ganglionnaires isolées. Les localisations métastatiques étaient hépatiques dans 7 cas, hépatiques, pulmonaires et ganglionnaires dans 2 cas, hépatique et pulmonaire dans 1 cas, ganglionnaires lombo-aortiques dans 3 cas, ganglionnaires iliaques dans 4 cas et ganglionnaires inguinales dans 2 cas.
Pour les 12 patients indemnes de métastases synchrones, le traitement initial de la tumeur de l'anus a été conditionné par le stade et la période de traitement ; en effet, avant 1990, une radiothérapie exclusive était utilisée alors que, depuis, une radiothérapie est associée à une chimiothérapie (protocole Fumir associant du 5FU en perfusion continue et de la mitomycine C administrés pendant la radiothérapie pelvienne). Une intervention chirurgicale (amputation abdomino-périnéale) a été faite en cas de complication ou de réponse insuffisante à la radiothérapie.
Pour les 4 des 6 patients ayant des métastases synchrones, l'association FUP a été administrée avant tout traitement local et la radiothérapie de la tumeur de l'anus a été effectuée après évaluation de l'efficacité de la chimiothérapie sur l'évolution métastatique.
Avant traitement, tous les patients avaient des fonctions hématologique, néphrologique, hépatique et cardiaque normales (OMS grade 0).

Le protocole FUP utilisé associait le 5FU (Fluorouracile^®, Roche) administré à la dose de 1 000 mg/m²/j en perfusion intraveineuse continue pendant 5 jours au CDDP (Cisplatyl^®, Bellon) administré en une heure à la dose de 100 mg/m² le deuxième jour après hydratation et associé à un traitement antiémétique par sétrons. Les cycles étaient répétés toutes les 4 semaines si la tolérance et l'efficacité le permettait. En cas de toxicité hématologique ou digestive (grade OMS) de grade égal ou supérieur à 3, une réduction de dose de 20 % était appliquée sur les deux produits. En cas de néphrotoxicité ou de neurotoxicité supérieures ou égales au grade 2, le CDDP devait être interrompu.

Les critères de l'OMS ont été utilisés pour juger la tolérance avant chaque cycle et l'efficacité tous les 2 cycles ; les réponses ont été classées en :

- réponse complète (RC) : disparition clinique et radiologique (angioscanner) de toutes les lésions tumorales visibles et non-apparition de nouvelles lésions ;

- réponse partielle (RP) : réduction de plus de 50 % du produit des deux plus grands diamètres perpendiculaires des lésions mesurables sans apparition de nouvelles localisations ;

- stabilisation (S) : diminution de moins de 50 % ou augmentation de moins de 25 % ;

- progression (P) : augmentation de plus de 25 % ou apparition de nouvelles localisations.

Toutes les réponses ont été confirmées par relecture lors de la réunion hebdomadaire du comité des tumeurs digestives, multidisciplinaire, de l'IGR.
La survie a été calculée selon la méthode actuarielle de Kaplan-Meyer.

En cas de réponse tumorale complète ou partielle, un geste complémentaire à visée curative était systématiquement discuté au niveau des lésions résiduelles (chirurgie et/ou radiothérapie et/ou chimiothérapie intra-artérielle hépatique).
En cas de tumeur primitive anale synchrone, un traitement local par radiothérapie a été administré pendant les deux premiers cycles de chimiothérapie chez 2 patients.
En cas de métastases hépatiques synchrones, une exérèse chirurgicale des métastases a été discutée dans 1 cas après obtention d'une régression de la tumeur primitive et son exérèse complète.
Un patient ayant des métastases hépatiques et ganglionnaires iliaques a bénéficié d'une métastasectomie hépatique et d'un curage ganglionnaire et a reçu la chimiothérapie comme traitement adjuvant. Ce patient a été évalué pour la toxicité mais non pour la réponse tumorale.

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