ARTICLE
Le prix Nobel de Physiologie et Médecine 2001 vient d'être
attribué conjointement à Leland Hartwell (61 ans) du Fred
Hutchison Cancer Research Center à Seattle (États-Unis),
Paul Nurse (52 ans) et Tim Hunt (58 ans), tous deux à l'Imperial
Cancer Research Fund de Londres (Angleterre) pour leurs découvertes
des régulateurs clés du cycle cellulaire.
Tous les organismes complexes sont formés d'un nombre considérable
de cellules (1014 chez l'être humain) issues d'une cellule
unique, l'ovocyte fécondé. L'homogénéité
génétique des cellules formant l'organisme dépend
donc de la précision avec laquelle les chromosomes sont dupliqués
et répartis dans les cellules filles au cours de milliers de divisions
successives. Cette fidélité de transmission est perdue dans
les cellules tumorales qui présentent de nombreux réarrangements
chromosomiques.
Si la structure de l'ADN en double-hélice complémentaire,
découverte en 1953 par Watson et Crick, suggérait immédiatement
un mécanisme de duplication des chromosomes, rien ne venait expliquer
comment ces chromosomes (46 chez l'homme) étaient distribués
équitablement entre les deux cellules filles, ni comment ces événements
étaient coordonnés avec la croissance et la division des
cellules.
Vers la fin des années 1960, Lee Hartwell fit le pari
risqué que ces mécanismes étaient sous contrôle
génétique et, plus hardi encore, qu'ils pourraient être
conservés chez tous les eucaryotes. Il choisit alors pour ses études
l'eucaryote le plus simple pour lequel la génétique était
aisée, la levure de boulangerie Saccharomyces cerevisiae.
Dans un trait de génie, il isola les maintenant célèbres
mutants cdc (cell division cycle). Non content de
fournir à la communauté scientifique plusieurs dizaines
de gènes importants pour la division cellulaire, Lee Hartwell entreprit
de comprendre comment leurs fonctions s'enchaînent dans une suite
d'étapes dépendantes. Il découvrit ainsi qu'un gène
unique, CDC28, était placé tout en haut de la cascade
des événements du cycle cellulaire, au point de convergence
avec les signaux extracellulaires positifs et négatifs de prolifération.
Cette étape irréversible d'entrée dans le cycle,
catalysée par Cdc28, fut appelée Start, l'équivalent
du point de restriction chez les eucaryotes supérieurs [1].
Paul Nurse entreprit une approche similaire mais eut la finesse
d'esprit d'utiliser une levure, Schizosaccharomyces pombe, très
éloignée de S. cerevisiae, et de rechercher
des mutants qui, au lieu de bloquer la prolifération, causaient
une division cellulaire plus rapide. Pour cela, il mit à profit
le fait que S. pombe se divise par fission médiane à
une taille bien précise et isola des mutants de petite taille qu'il
nomma wee. Il montra que les gènes wee contrôlent
la mitose et que wee2+ correspond à cdc2+,
l'équivalent chez S. pombe de CDC28 isolé
par Hartwell [2]. Ces gènes codent pour une protéine kinase,
et Paul Nurse montra fort élégamment que l'activation de
Cdc2 était elle-même contrôlée par un écheveau
de phosphorylation/ déphosphorylation.
Mais comment une même kinase pouvait-elle réguler des événements
aussi différents que l'entrée dans le cycle (transition
G1/S) et la mitose (G2/M) dans les deux levures
? La réponse vient du fait que ces kinases nécessitent pour
leur activité la fixation de sous-unités régulatrices,
les cyclines. Tim Hunt fut le premier à découvrir
ces protéines dans des embryons d'oursin de mer et les baptisa
ainsi car elles apparaissaient puis disparaissaient à chaque cycle
cellulaire [3]. On sait maintenant qu'il existe plusieurs types de cyclines
présentes à des moments précis du cycle et qui confèrent
leur spécificité aux kinases CDC28 et cdc2+,
dorénavant renommées CDK (cyclin-dependent kinase). La dégradation
brutale des cyclines permit aussi de percevoir le rôle prépondérant
joué par la protéolyse dans le contrôle du cycle cellulaire.
Vers la fin des années 1980, il fut montré que l'activité
biochimique capable d'induire la maturation des ovocytes n'était
autre qu'un complexe cycline-CDK, donnant ainsi aux CDK le qualificatif
de moteur du cycle cellulaire. Lorsqu'en 1987, P. Nurse parvint à
cloner le gène Cdc2 humain par complémentation du mutant
de levure, preuve fut faite de l'universalité des CDK et de la
conservation, de la levure à l'homme, des mécanismes fondamentaux
de la division cellulaire [4].
Les implications de ces découvertes sont immenses. Cette unité
du monde vivant aura permis de se servir d'organismes modèles (levure,
drosophile, xénope, souris) pour mieux comprendre la prolifération
incontrôlée des cellules cancéreuses. De nombreux
liens entre cycle cellulaire et cancer ont été mis en évidence
: par exemple la cycline D1 est un oncogène, et des inhibiteurs
de CDK ainsi que des éléments de la voie Rb régulant
la transition G1/S sont fréquemment mutés dans
les cancers. Les mécanismes de surveillance (checkpoints) qui
bloquent la progression du cycle cellulaire en cas de problème,
un autre concept mis en avant par L. Hartwell (5), sont déficients
dans les cancers (p53) ou syndromes prédisposants (ATM).
L'espoir pour les années à venir est à la hauteur
des découvertes passées. Au plan fondamental, on peut prétendre
à bientôt décortiquer la suite des événements
qui conduisent une cellule à proliférer de façon
incontrôlée. Cette meilleure compréhension amènera
de nouvelles molécules à visée thérapeutique
ayant une plus grande spécificité d'action. L'identification
des mutations prédisposant au cancer rendra possible un diagnostic
précoce ainsi qu'une thérapie plus adaptée grâce
au génotypage des tumeurs. Ce prix Nobel 2001 vient justement récompenser
trois biologistes dont le travail fondateur a tracé la voie à
une vaste cohorte de médecins et chercheurs engagés dans
la lutte contre le cancer.
Références
1. Hartwell LH, Culotti J, Pringle JR, Reid BJ. Genetic control
of the cell division cycle in yeast. Science 1974 ; 183 : 46-51.
2. Nurse P, Thuriaux P. Regulatory genes controlling mitosis
in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe. Genetics
1980 ; 96 : 627-37.
3. Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T. Cyclin
: a protein specified by maternal mRNA in sea urchin eggs that is destroyed
at each cleavage division. Cell 1983 ; 33 : 389-96.
4. Lee MG, Nurse P. Complementation used to clone a human homologue
of the fission yeast cell cycle control gene cdc2. Nature 1987
; 327 : 31-5.
5. Hartwell L, Weinert T. Checkpoints : controls that ensure
the order of cell cycle events. Science 1989 ; 246 : 629-34.
|
Version imprimable