Dolly : le retour d'âge ?

Philippe Jeanteur

On se souvient que l'annonce de la naissance de Dolly, la première brebis clonée, avait défrayé la chronique en février 1997 [1] et avait donné lieu à un éditorial du Bulletin du Cancer [2]. Dolly avait en effet été obtenue par injection dans l'ovocyte d'un noyau issu d'une cellule de l'épithélium mammaire d'une brebis adulte de 6 ans. Au-delà des évidentes et médiatiques applications potentielles du clonage, la naissance de Dolly avait une implication scientifique majeure puisqu'elle démontrait que le noyau adulte utilisé avait subi avec succès un cycle de déprogrammation/reprogrammation. Il lui fallait en effet effacer dans un premier temps les stigmates de la programmation spécifique propre à son état de cellule différenciée et revenir à un état de totipotence embryonnaire. Dans un deuxième temps, il lui fallait franchir avec succès tous les aiguillages d'une reprogrammation permettant de reconstituer tout le répertoire des tissus différenciés du nouvel adulte.
Le clonage de la brebis Dolly fut suivi de plusieurs autres dans d'autres espèces, notamment d'une génisse (Marguerite) née dans les laboratoires de l'INRA à Jouy-en-Josas [3] attestant d'une large potentialité d'application de la technique de transfert nucléaire pour obtenir des animaux clonés sans passer par l'ADN des cellules germinales. Il faut cependant noter que plusieurs de ces animaux sont déjà morts prématurément suite à un mauvais développement du système immunitaire [4]. Quant à Dolly elle-même, elle est normalement fertile puisqu'elle a donné naissance à deux veaux au terme de gestations normales. Il a même été possible d'obtenir des brebis transgéniques pour le facteur IX par ce procédé de clonage par transfert de noyau [5].
Des rumeurs cependant circulaient depuis quelque temps concernant un vieillissement prématuré de Dolly qui faisaient écho à une interrogation posée dès le début de ces expériences. La cellule donneuse de noyau étant adulte et ayant donc quitté l'état de prolifération indéfini caractéristique des cellules somatiques embryonnaires pour entrer dans un programme de divisions en nombre limité aboutissant à la sénescence et à la mort, on pouvait se demander si le compteur avait vraiment été remis à zéro ou si les cellules de Dolly portaient déjà à la naissance les stigmates de l'âge du noyau ayant servi au clonage. En d'autres termes, Dolly aurait-elle déjà eu 6 ans d'âge biologique à sa naissance ?
Comme les animaux en général, les brebis n'ont pas, pour nos yeux humains, de signes très apparents de vieillissement du genre de ceux que nous reconnaissons si facilement chez nos congénères (et plus difficilement sur nous-mêmes...). Chez les chevaux, il est traditionnel d'en évaluer approximativement l'âge en examinant l'usure des dents. Les biologistes moléculaires ont perfectionné et modernisé cette méthode en regardant la longueur des télomères. Ces séquences répétées d'ADN, situées aux extrémités des chromosomes, sont l'objet à chaque cycle de division d'une cellule adulte d'un raccourcissement qui les rapproche inéluctablement de la mort lorsque les télomères devenus trop courts ne peuvent plus garantir la stabilité des chromosomes.
C'est ce que vient de réaliser l'équipe du Roslin Institute d'Edinburgh qui avait cloné Dolly [6]. Ils ont en effet montré que la mesure de la taille moyenne des télomères de Dolly donnaient une longueur compatible avec l'âge de la cellule donneuse et non avec celui de son état civil. Si tel est bien le cas, il ne s'ensuit pas d'ailleurs nécessairement que Dolly verra son espérance de vie abrégée des 6 ans inscrits dès sa naissance sur l'horloge de ses télomères. Beaucoup de travaux complémentaires sont encore indispensables, et sur un nombre important d'animaux, avant de pouvoir établir une relation entre l'âge biologique et la longueur des télomères. En effet, des souris ont été modifiées génétiquement (par inactivation de la télomérase) pour que le processus de raccourcissement des télomères ne soit pas masqué par le processus inverse de rallongement par la télomérase. Ces souris n'avaient pas encore manifesté de phénotype particulier à la cinquième génération, en dépit du raccourcissement bien réel de leurs télomères [7].
Quant à nous, il faudra donc encore pendant quelques années se contenter du dicton « on a l'âge de ses artères » avant de se référer à celui de nos télomères.

1. Wilmut I, et al. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature 1997 ; 285 : 810-3.

3. Vignon X, Chesne P, Le Bourhis D, Flechon JE, Heyman Y, Renard JP. Developmental potential of bovine embryos reconstructed from enucleated matured oocytes fused with cultured somatic cells. CR Acad Sci III 1998 ; 321 : 735-45.

4. Renard JP, et al. Lymphoid hypoplasia and somatic cloning. Lancet 1999 ; 353 : 1489-91.

5. Schnieke, et al. Human factor IX transgenic sheep produced by transfer of nuclei from transfected fetal fibroblasts. Science 1997 ; 278 : 2130-4.

6. Shiels PG, et al. Analysis of telomere lengths in cloned sheep. Nature 1999 ; 399 : 316-7.

7. Blasco MA, et al. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell 1997 ; 91 : 25-34.