Irradiation par association de photons et de protons des chordomes et des chondrosarcomes de la base du crâne et du rachis cervical

ARTICLE

Les chordomes et les chondrosarcomes sont des tumeurs peu fréquentes d'évolution lente. Les chordomes se développent à partir de dégénérescence de résidus embryonnaires de la notochorde [1-3]. Les chondrosarcomes proviennent des cellules primitives mésenchymateuses et des résidus de la matrice cartilagineuse du crâne [4, 2]. Environ 35 % des chordomes se développent au niveau du clivus. Ces deux types de tumeurs se développent le plus souvent en arrière vers le tronc cérébral qu'elles repoussent, sans toutefois l'envahir dans la plupart des cas. En haut, elles s'étendent vers le chiasma optique, qu'elles enserrent progressivement. Elles disséminent rarement à distance, leur pronostic est principalement local [4].

Le traitement de ces tumeurs est donc intimement lié aux contraintes que pose la proximité immédiate des structures neurologiques. Aussi pour le médecin, qu'il soit chirurgien ou radiothérapeute, outre le contrôle local, la gestion préventive des effets secondaires liés au traitement est primordiale.

La chirurgie est le traitement de première intention, mais elle est souvent limitée dans son exérèse par les structures anatomiques adjacentes critiques. Les améliorations de la microchirurgie ont apporté un réel bénéfice, mais elles ne suffisent toutefois pas à obtenir une exérèse complète. Les reliquats postopératoires macroscopiques sont fréquents [5]. Les taux de complications postopératoires peuvent être importants, en relation avec la localisation des tumeurs. Les atteintes des nerfs crâniens et une brèche ostéo-méningée avec fuite de liquide céphalo-rachidien sont les complications les plus fréquentes [6, 7].

La radiothérapie par photons utilisée selon des techniques classiques, jusqu'à une dose de 50 à 55 Gy, ne suffit pas pour obtenir un taux de contrôle local satisfaisant. En effet, ces tumeurs sont considérées comme radiorésistantes et nécessitent des doses supérieures à 60 Gy. Cependant, la présence d'organes critiques radiosensibles ne permet souvent pas d'atteindre de telles doses [8-11]. Plusieurs études ont rapporté un taux d'échec local de 65 % à 3 ans après une irradiation par photons seuls à des doses comprises entre 45 et 60 Gy [12-14].

La protonthérapie, grâce à ses caractéristiques balistiques, permet d'augmenter la dose dans la tumeur et de protéger les organes critiques. En effet, les protons délivrent leur énergie en fin de parcours (pic de Bragg) et la pénombre de leurs faisceaux est de l'ordre de quelques millimètres. La dose au-delà du pic de Bragg est nulle. D'autre part, contrairement aux photons, la dose par protons peut être modulée en profondeur. L'ensemble de ces propriétés permet de diminuer la dose délivrée dans les tissus traversés et dans les organes critiques.

Le traitement actuel des chordomes et des chondrosarcomes repose sur une chirurgie la plus complète possible suivie d'une irradiation par protons. Dans les différentes séries publiées de patients traités par protons, les taux de survie sans récidive, à 5 ans, varient de 55 à 73 % pour les patients atteints de chordome et de 75 à 98 % pour ceux atteints de chondrosarcome [5, 12, 15-17].

La dose totale nécessaire pour obtenir un taux de contrôle local maximum reste encore discutée [12, 15, 18]. De même, la proportion de dose délivrée par protons est variable en fonction des centres de traitement.

Nous rapportons l'expérience du centre de protonthérapie d'Orsay concernant le traitement de 67 patients consécutifs atteints d'un chordome ou d'un chondrosarcome de la base du crâne ou du rachis cervical et traités par une association de photons et de protons.

Statistiques

Les probabilités de survie globale et de survie sans récidive ont été calculées selon la méthode de Kaplan-Meyer. Les courbes ont été comparées par la méthode du log-rank (Mantel-Cox). L'analyse multifactorielle a été réalisée selon la méthode de Cox. Les comparaisons de groupes de valeurs ont été faites par le test non paramétrique U de Mann-Whitney. Le seuil de signification était de 0,05. Deux patients atteints d'un chordome n'ont pas été inclus dans l'analyse : un a refusé l'irradiation par photons, le second avait reçu une irradiation en une fraction par gamma knife antérieurement à l'irradiation par photons et protons et cette irradiation avait limité la dose délivrée par la seconde irradiation effectuée pour une rechute. Les complications tardives ont été caractérisées selon l'échelle Lent-Soma [19]. Les statistiques ont été effectuées avec le logiciel Statview 5.1 (SAS industries).

Résultats

Survie globale

Huit patients sont décédés, 7 du chordome ou du chondrosarcome et 1 de cause non connue, mais sans récidive locale au dernier contrôle radiologique. Les taux de survie globale à 2, 3 et 4 ans pour l'ensemble des patients étaient respectivement de 91,6 % (± 3,6 %), 89,3 % (± 4,2 %) et 84 % (± 6,5 %). Les taux de survie globale à 2, 3 et 4 ans pour les patients atteints d'un chondrosarcome étaient respectivement de 93,8 % (± 6,1 %), 93,8 % (± 6,1 %) et 75 % (± 17,5 %). Les taux de survie globale à 2, 3 et 4 ans pour les patients atteints d'un chordome étaient respectivement de 90,7 % (± 4,5 %), 87,7 % (± 5,2 %) et 87,7 % (± 5,2 %). La différence n'était pas significative (p = 0,96) (figure 1).

L'analyse unifactorielle a mis en évidence deux facteurs pronostiques, l'âge (p = 0,031) et la taille maximale tumorale (p = 0,033). Le sexe du patient, la qualité de la dernière chirurgie, le volume tumoral macroscopique, la dose totale, la durée de l'irradiation, l'indication de l'irradiation (première ou récidive) n'étaient pas des facteurs pronostiques.

En analyse multifactorielle, aucun facteur pronostique indépendant n'a été trouvé.

Contrôle local

Quatorze tumeurs ont récidivé localement, aucune n'a rechuté sous forme métastatique. Le délai médian entre la fin de la radiothérapie et la rechute était de 25,5 mois [5-48]. Les taux de contrôle local à 2 et 3 ans pour l'ensemble des patients étaient respectivement de 88,4 % (± 4,5 %) et 74,9 % (± 6,9 %). Les taux de contrôle local à 2 et 3 ans pour les patients atteints d'un chondrosarcome étaient respectivement de 85,2 % (± 9,8 %) et 85,2 % (± 9,8 %). Les taux de contrôle local à 2 et 3 ans pour les patients atteints d'un chordome étaient respectivement de 89,6 % (± 5 %) et 70,8 % (± 8,7 %). La différence n'était pas significative (p = 0,49) (figure 2).

Le tableau I présente les caractéristiques des patients et des tumeurs en fonction de leur rechute ou non. L'âge moyen des patients dont la tumeur a rechuté était de 58,6 ans comparé à 46,8 ans pour ceux dont la tumeur n'a pas rechuté (p = 0,002). Le diamètre tumoral maximal et le volume tumoral macroscopique moyens des tumeurs qui ont rechuté étaient statistiquement supérieurs à ceux des tumeurs qui n'ont pas rechuté, respectivement 58,6 mm et 43,8 mm (p = 0,024) et 50,4 ml et 22,2 ml (p = 0,0083). Deux patients sur 9 (22 %), dont la tumeur avait fait l'objet d'une exérèse complète, ont rechuté et 12 des 56 qui ont été opérés incomplètement (21 %) (p > 0,05) (tableau I).

En termes de dosimétrie, le pourcentage de volume tumoral macroscopique englobé par l'isodose représentant 95 % de la dose totale a pu être étudié chez 62 patients. Quatre patients sur 23 (17,4 %) pour lesquels 95 % ou plus du volume tumoral macroscopique était englobé dans cette isodose ont rechuté contre 10 sur 39 (25,6 %) pour lesquels moins de 95 % du volume tumoral macroscopique était englobé dans cette isodose (p = 0,5).

Les patients qui ont rechuté avaient initialement des tumeurs localisées au niveau du clivus dans 6 cas, envahissait le sinus caverneux dans 6 cas, l'apex pétreux dans 1 cas et l'orbite dans 1 cas. Neuf patients sur 42 (21,4 %) ont été irradiés immédiatement après la première chirurgie et 5 sur 23 (21,7 %) après une récidive (p = 0,48). Les sites de rechute ont pu être comparés dans 12 cas sur 14, entre l'imagerie de dosimétrie et l'imagerie lors de la rechute. Dans 4 cas, la rechute s'est développée dans une zone qui a reçu entre 53 et 68 GyECo, considérée sur l'imagerie dosimétrique comme faisant partie du volume anatomoclinique. Dans 8 cas, la rechute s'est clairement développée dans le volume tumoral macroscopique. Ces zones ont reçu entre 54 et 68 GyECo. Dans 4 cas, la zone de rechute avait été délibérément « sous-dosée » du fait de la présence d'organes à risque pour lesquels la dose maximale ne pouvait pas être dépassée, dans 2 cas le tronc cérébral et dans 2 cas un nerf optique.

Après la rechute, 7 patients sont décédés entre 1 et 7 mois après le diagnostic de récidive et 7 étaient vivants entre 1 et 14 mois après le diagnostic de récidive.

L'analyse unifactorielle a mis en évidence trois facteurs pronostiques du contrôle local, l'âge (inférieur ou égal à versus > la médiane de l'âge) (p = 0,002) (figure 3), le diamètre tumoral maximal (< versus supérieur ou égal à la médiane du diamètre tumoral maximal) (p = 0,02) (figure 4) et le volume tumoral macroscopique (< versus supérieur ou égal à la moyenne du volume tumoral maximal) (p = 0,02) (figure 5). Le sexe du patient, la qualité de la dernière chirurgie, la dose totale, la durée de l'irradiation, l'indication de l'irradiation (première ou récidive) n'étaient pas des facteurs pronostiques.

En analyse multifactorielle, seul l'âge était un facteur pronostic indépendant (p = 0,03), les patients les plus jeunes avaient les meilleurs taux de contrôle local.

Complications

Toxicité aiguë

Durant l'irradiation et les 6 semaines qui ont suivi la fin de l'irradiation, les patients ont tous rapporté les effets secondaires aigus dits classiques, à savoir asthénie, inappétence, épilation temporale transitoire, érythème temporal et parfois nausées, voire vomissements. Tous ces symptômes ont été contrôlés par les thérapeutiques appropriées. Il n'a pas été rapporté d'effet aigu grave nécessitant l'interruption de l'irradiation.

Toxicité tardive

Trente-deux patients (49 %) ont souffert d'une ou plusieurs complications. Le délai médian d'apparition des complications était de 54 mois [24-68]. Il a été observé 5 complications tardives de grade 3 ou 4 (7,7 %). Deux patients ont souffert d'une aggravation de la paralysie oculaire qu'ils avaient avant le traitement, 1 a eu une baisse de l'audition unilatérale qui a nécessité un appareillage, 1 a eu une cécité chiasmatique 8 mois après la fin de l'irradiation alors que le chiasma avait reçu une dose totale inférieure à
48 GyECo. Un autre patient a eu une nécrose temporale bilatérale radiologique alors que ses lobes temporaux avaient reçu une dose maximale inférieure à 30 GyECo. En outre, 16 patients ont eu un déficit hormonal hypophysaire partiel (2 cas) ou complet (14 cas) qui a nécessité une opothérapie de substitution. Douze patients se sont plaints d'une baisse de l'audition sans qu'il ait toujours été possible de comparer des examens audiométriques antérieurs et postérieurs à l'irradiation. Quatre ont eu une sécheresse oculaire unilatérale, 2 une baisse de mémoire et 1 un signe de Lhermitte transitoire.

Discussion

Traitement chirurgical

Le traitement chirurgical des chordomes et des chondrosarcomes de la base du crâne reste un défi pour les neurochirurgiens, même avec le développement de la microchirurgie. Une exérèse macroscopiquement complète est obtenue dans 62 à 79 % [7, 20-22], mais l'imagerie postopératoire révèle souvent des reliquats. Même dans les cas où cette exérèse est complète, les taux de rechute sont élevés, de l'ordre de 12 à 60 % [7, 22, 23]. Cependant, la plupart des auteurs s'accordent pour conclure que l'intervention chirurgicale est primordiale dans la prise en charge des patients [24-26]. Il semble cependant qu'une longue histoire chirurgicale soit associée à un plus grand risque de rechute [7, 21, 22, 27]. La durée moyenne de survie des patients non traités et atteints d'un chordome est estimée à 28 mois après l'apparition des symptômes [22]. Le délai de récidive après chirurgie, suivie ou non d'une irradiation, varie de 2 à 3 ans, mais peut atteindre 10 ans [20, 22, 27-33]. Un autre argument en faveur de la chirurgie la plus complète possible est que la taille tumorale postopératoire a été retrouvée dans de nombreuses séries, où le traitement associait une radiothérapie, comme un facteur pronostique de la survie globale ou du contrôle local [27, 29, 34]. Dans notre série, le diamètre maximal tumoral est un facteur pronostique de la survie et du contrôle local. Les taux de contrôle, à 2 ans et 3 ans, des tumeurs qui avaient un diamètre inférieur ou non à 44,7 mm, étaient respectivement de 96,3 % (± 3,6 %), 89,6 % (± 5,7 %), 90,3 % (± 6,8 %) et 76,1 % (± 15,7 %). La moyenne des diamètres maximum et la moyenne du volume tumoral macroscopique (GTV) étaient supérieures chez les patients qui ont récidivé par rapport à ceux qui n'ont pas récidivé, respectivement 43,8 mm et 58,6 mm, 22,2 mL et 50,4 mL. Cependant, la qualité d'exérèse n'était pas un facteur pronostique de rechute ni de survie globale, bien que l'on ait observé 2 rechutes chez les 9 patients dont la dernière exérèse était complète contre 12 chez les 56 patients opérés incomplètement. Le fait que les patients dont les tumeurs sont les plus importantes rechutent plus fréquemment pourrait être secondaire à la proximité des organes à risque, où la dose d'irradiation ne peut pas être maximale du fait des restrictions imposées [5] ou à la difficulté à obtenir une homogénéité de dose dans ces gros volumes [35]. Dans notre étude, un tiers des rechutes ont eu lieu dans un site délibérément « sous-dosé » du fait de la présence d'un organe à risque.

Anatomopathologie et cytogénétique

Heffelfinger et al. [2] ont décrit les chordomes chondroïdes comme plus indolents que les autres formes, ce qui a été montré aussi par Berson et al. [27]. Le peu de cas de notre série [4] ne permet pas de tirer une telle conclusion. Cependant, d'autres auteurs n'ont pas fait la même constatation, d'autant plus que la différenciation histopathologique entre les chordomes chondroïdes et les chondrosarcomes n'est pas facile. Rosenberg et al. [36] ont retrouvé 37 % de faux diagnostics de chordomes, corrigés en chondrosarcomes après relecture de 200 résultats anatomopathologiques. Cependant, après une chirurgie suivie d'une irradiation par protons, les patients atteints d'un chondrosarcome ont de meilleurs résultats en termes de survie et de contrôle local que ceux atteints d'un chordome [5, 7, 15, 27]. Bien que nous n'ayons pas mis en évidence de différence statistiquement significative, nos résultats sont en accord avec ceux des autres séries. À noter toutefois que 73 % des patients de notre série étaient atteints d'un chordome comparé à 44 % pour l'équipe de Boston [15], 71 % pour l'équipe de Berkeley [27] et 56 % pour l'équipe de Loma Linda [5].

Les études cytogénétiques sont rares dans les chordomes et les chondrosarcomes [6, 37-39]. La moitié environ des chordomes typiques ou chondroïdes avait des anomalies du caryotype contre 25 % des chondrosarcomes, sans que ce facteur interfère dans le pronostic tumoral [6, 39]. Les caractéristiques cytogénétiques incluent une perte des chromosomes 3, 4, 10, 13 [40], 18 [41] et la présence de l'isochromosome 1q [41]. Les anomalies observées sur le chromosome 13 correspondaient souvent au site du gène du rétinoblastome [38]. La plupart de ces aberrations ont été observées sur des tumeurs récidivantes et deux hypothèses ont été suspectées, l'apparition des aberrations chromosomiques lors de l'évolution du chordome ou la conséquence d'une irradiation antérieure [41].

Âge des patients

L'âge semble avoir un rôle important dans le pronostic principalement pour les chordomes [20, 22, 42, 43]. Les chordomes de l'enfant sont agressifs, ils ont une forte activité mitotique, une hypercellularité et un pléomorphisme différents de ceux des adultes. Le risque de dissémination à distance serait plus important chez les enfants que chez les adultes [43]. Dans une revue de la littérature, Borba et al. [42] ont noté que les patients de moins de 5 ans avaient une évolution particulièrement sombre. Cependant, certains auteurs ont suggéré que les taux de survie globale des patients les plus jeunes seraient meilleurs que celui des adultes plus âgés. Benk et al. [20] ont conclu qu'il n'y avait pas de différence entre les patients jeunes et les adultes. Forsyth et al. [21] ont cependant retrouvé des taux de survie globale à 5 et 10 ans de 75 % et 63 % pour les patients de moins de 40 ans comparativement à 30 % et 11 % pour les patients plus âgés. C'est ce que nous montrons aussi dans notre étude dans laquelle les patients âgés de moins de 52,3 ans ont des taux de survie à 4 ans et de contrôle local à 3 ans meilleurs que ceux âgés de plus de 52,3 ans, respectivement 96,8 % et 72,9 %, et 94,1 % et 74,4 %. À noter toutefois que, dans notre série, l'âge moyen des patients était supérieur à celui rapporté dans les séries de Boston, Berkeley et Loma Linda, respectivement 50,6 ans, comparé à 47 ans, 44 ans et 47 ans [5, 15, 27].

Sexe des patients

L'étude du MGH (Massachusetts General Hospital) a montré que, pour les chordomes, les taux de contrôle local à 5 et 8 ans étaient meilleurs pour les hommes que pour les femmes, respectivement 81 % et 65 % (p = 0,035) et 75 % et 17 % (p = 0,01) [35, 44]. Pour les chondrosarcomes, en revanche, il n'y avait aucune différence significative. L'équipe du LLUMC (Loma Linda University Medical Center) a retrouvé également un pronostic moins favorable pour les femmes atteintes de chordome, mais sans différence statistiquement significative. Halperin et al. [45] ont étudié toutes les hypothèses qui pourraient expliquer ces différences et ont conclu qu'il s'agissait probablement d'un artefact statistique. Dans notre série, il n'y avait pas de différence de survie ou de contrôle local en fonction du sexe.

Radiothérapie

Bien que les chordomes et les chondrosarcomes soient considérés comme des tumeurs relativement radiorésistantes, l'irradiation est utilisée après la chirurgie. La radiothérapie classique n'a pas permis d'augmenter les taux de survie globale [21, 28, 46-50]. Certains auteurs avaient montré cependant un allongement de la survie sans maladie chez les patients de moins de 40 ans [21]. La dose optimale de radiothérapie qu'il est conseillé de délivrer n'est pas clairement établie, mais une dose de 65-75 Gy est considérée comme plus efficace que des doses plus faibles [5, 31, 35, 51-53], mais certains auteurs n'ont pas montré de différences de taux de survie ou de contrôle local entre des doses fortes et des doses faibles d'irradiation [14, 48]. Dans notre étude, nous n'avons pas mis en évidence de différence de taux de contrôle chez les patients qui ont eu plus ou moins 67 GyECo, qui était la dose médiane, mais cela s'explique par la grande homogénéité des doses prescrites et délivrées du fait de la présence d'un protocole bien
établi.

La nécessité d'augmenter la dose dans le volume tumoral et de protéger les organes sensibles proches de la tumeur a rapidement conduit à proposer une irradiation par protons. Leurs caractéristiques balistiques (pic de Bragg) permettent aux protons de protéger les organes à risque que sont le chiasma, les nerfs optiques, les oreilles internes et le tronc cérébral. Avec les protons ou les ions, les taux de survie sans récidive à 5 ans étaient de 55 à 73 % pour les patients atteints de chordome et de 75 à 99 % pour ceux qui avaient un chondrosarcome [5, 15, 27]. Les taux de survie à 5 ans étaient de 68 % à 85 %, toutes tumeurs confondues [5, 15, 27]. Nos résultats sont comparables à ceux déjà publiés (tableau II).

À dose égale, une irradiation par protons permet d'obtenir, statistiquement, de meilleurs taux de contrôle local et de survie qu'une irradiation par les photons seulement
(p < 0,05) [6]. Mais l'association de photons et de protons (ou d'ions) ne diminue pas de façon statistique les taux de survie ou de contrôle local par rapport à une irradiation par des protons seulement [6, 27]. Bien qu'une irradiation par les protons seuls soit plus conformationnelle que l'association que nous utilisons, le centre de protonthérapie a opté pour le meilleur compromis entre la disponibilité du centre, la dose délivrée par les photons, le risque de complication et le nombre de patients auxquels ce traitement devait être proposé. En effet, le centre traite environ 320 patients par an, trois quarts de patients avec une tumeur ophtalmologique et un quart avec une tumeur intracrânienne. La dose actuellement délivrée par les protons pour les tumeurs intracrâniennes varie de 26 à 34 GyECo (selon le type tumoral). La part de la dose délivrée par les protons par rapport à la dose totale augmente progressivement depuis environ 2 ans, mais la volonté de proposer ce traitement à un plus grand nombre de patients limite cette augmentation de dose. Cependant, une dose de 45 Gy, délivrée par les photons de façon conformationnelle, n'est pas associée à un taux élevé de complications et, au-delà, l'utilisation des protons permet de protéger les organes à risque à partir de la dose critique.

Toxicité de l'irradiation par protons

Relativement peu de complications ont été rapportées avec l'irradiation exclusive par particules lourdes ou associée à une irradiation par photons. Santoni et al. [54] ont étudié les complications temporales chez 96 patients traités par irradiation par protons pour un chordome ou un chondrosarcome. Les probabilités de complications à 2 et 5 ans étaient de 8 % et 13 %. Le sexe masculin était un facteur de pronostic défavorable dans les analyses unifactorielle et multifactorielle. Hug et al. [5] ont conclu qu'il était difficile de différencier une complication temporale d'une éventuelle récidive, même avec des IRM régulières. Dans notre série, un patient a souffert d'une nécrose radiologique temporale bilatérale sans que la dose de 30 Gy délivrée dans chaque lobe puisse expliquer une telle complication.

Glosser et al. [55] ont étudié les fonctions neuropsychiques chez 17 patients qui ont reçu une irradiation jusqu'à des doses de 66 Gy pour des tumeurs de la base du crâne. Ils n'ont observé aucun effet secondaire cognitif précoce ou tardif, ni de nécrose temporale chez ceux qui n'avaient pas de récidive. Certains patients ont cependant eu des troubles réactionnels transitoires, sous forme de dépression ou d'anxiété.

Debus et al. [11] ont étudié la tolérance du tronc cérébral chez 367 patients traités pour un chordome ou un chondrosarcome. Ils ont noté 17 cas de toxicité attribuable à l'irradiation. Le taux de complications à 10 ans était de 12 % et l'intervalle moyen d'apparition de 10 mois ; 90 % des patients souffraient de ces troubles dans les 3 ans. Les facteurs pronostiques de cette complication étaient le nombre d'interventions chirurgicales antérieures à l'irradiation, une dose d'irradiation supérieure à 60 GyECo dans le tronc cérébral et un antécédent de diabète. Wenkel et al. [56] ont rapporté un cas de nécrose du tronc cérébral sur 45 patients traités par irradiation par protons pour un méningiome, mais la dose reçue par le tronc était supérieure à celle que préconisait le protocole de traitement [56]. Nous n'avons pas observé de complication au niveau du tronc cérébral.

Munzenrider et al. [15] ont rapporté un taux de complication endocrinienne de 40 % [15]. Slater et al. [10] ont montré que ces complications apparaissaient entre 14 et
45 mois après l'irradiation et que, pour 50 % des patients qui ont eu une telle complication, la dose délivrée dans l'hypophyse était supérieure à 67,6 Gy. Dans notre série, 16 patients ont eu une insuffisance hypophysaire, dont 14 cas une insuffisance complète.

Les voies optiques sont aussi des organes radiosensibles souvent à proximité ou au contact de la lésion tumorale. Habrand et al. [8] ont montré que le taux de complication visuelle était de l'ordre de 10 % pour une dose de 55 GyECo et de plus de 20 % pour des doses délivrées aux nerfs optiques ou au chiasma optique supérieures à 60 GyECo. Wenkel et al. [56] ont rapporté 4 complications oculaires secondaires à un surdosage des voies optiques [56]. Le choix des faisceaux au centre de protonthérapie d'Orsay a pris en compte ce risque dès le premier patient traité. Dans notre série, un patient a eu une nécrose du chiasma sans que la dose délivrée dans celui-ci explique la complication.

La perte auditive radio-induite est une complication souvent décrite ; cependant les critères sont rarement définis [15, 57, 58]. Munzenrider et Liebsch [15] ont estimé que la probabilité de paralysie des nerfs crâniens augmentait de 1 % à 62 GyECo à 5 % à 72 GyECo [15]. Urie et al. [58], qui ont utilisé un système de planification en trois dimensions, ont étudié les complications nerveuses chez 27 patients et 594 structures nerveuses délimitées. Ils ont retrouvé seulement 17 souffrances nerveuses chez 5 patients. Le risque de complication était de 1 % à 60 GyECo et de 5 % à 70 GyECo. Dans notre série, 12 patients ont eu une baisse de l'audition subjective, mais un audiogramme avant l'irradiation n'avait pas été fait de façon systématique.

Considérations logistiques et économiques de la protonthérapie

Peu de centres dans le monde, hormis ceux de Boston et de Loma Linda aux États-Unis et du PSI en Suisse, possèdent un accélérateur de particules dédié au traitement médical, permettant de traiter les tumeurs intracrâniennes et ayant l'expérience du centre de protonthérapie d'Orsay. Ce qui fait qu'en Europe, seul le centre de protonthérapie d'Orsay peut proposer un traitement pour les chordomes et les chondrosarcomes dont le coût n'est pas à la charge des patients, puisqu'il est pris en charge par les systèmes de santé des pays de la Communauté européenne ; il est environ quatre fois moins cher qu'aux États-Unis. Si ce coût reste élevé, l'augmentation de l'activité du centre l'a fait largement diminuer. Cependant, du fait des avantages non discutables des protons sur les photons en termes dosimétriques, ce traitement pourrait être développé. D'autres pays ont opté pour les traitements par ions carbone qui associent l'avantage balistique des protons (pic de Bragg) et des neutrons (augmentation de l'EBR). Leur expérience reste, cependant, limitée dans le cadre des traitements des tumeurs de la base du crâne et les résultats à moyen et long termes ne sont pas encore disponibles.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Burger PC, Makek M, Kleihues P. Tissue polypeptide antigen staining of the chordoma and notochordal remnants. Acta Neuropathol (Berl) 1986 ; 70 : 269-72.

2. Heffelfinger MJ, Dahlin DC, MacCarty CS, Beabout JW. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base. Cancer 1973 ; 32 : 410-20.

3. Kondziolka D, Lunsford LD, Flickinger JC. The role of radiosurgery in the management of chordoma and chondrosarcoma of the cranial base. Neurosurgery 1991 ; 29 : 38-45.

4. Bourgouin PM, Tampieri D, Robitaille Y, Robert F, Bergeron D, del Carpio R, et al. Low-grade myxoid chondrosarcoma of the base of the skull : CT, MR and histopathology. J Comput Assist Tomogr 1992 ; 16 : 268-73.

5. Hug EB, Loredo LN, Slater JD, DeVries A, Grove RI, Schaefer RA, et al. Proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base. J Neurosurg 1999 ; 91 : 432-9.

6. Colli BO, Al-Mefty O. Chordomas of the skull base : follow-up review and prognostic factors. Neurosurg Focus 2001 ; 10 : 1-11.

7. Gay E, Sekhar LN, Rubinstein E, Wright DC, Sen C, Janecka IP, et al. Chordomas and chondrosarcomas of the cranial base : results and follow-up of 60 patients. Neurosurgery 1995 ; 36 : 887-96.

8. Habrand JL, Austin-Seymour M, Birnbaum S, Wray S, Carroll R, Munzenrider J, et al. Neurovisual outcome following proton radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989 ; 16 : 1601-6.

9. Pai HH, Thornton A, Katznelson L, Finkelstein DM, Adams JA, Fullerton BC, et al. Hypothalamic/pituitary function following high-dose conformal radiotherapy to the base of skull : demonstration of a dose-effect relationship using dose-volume histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ; 49 : 1079-92.

10. Slater JD, Austin-Seymour M, Munzenrider J, Birnbaum S, Carroll R, Klibanski A, et al. Endocrine function following high dose proton therapy for tumors of the upper clivus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988 ; 15 : 607-11.

11. Debus J, Hug EB, Liebsch NJ, O'Farrel D, Finkelstein D, Efird J, et al. Brainstem tolerance to conformal radiotherapy of skull base tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 39 : 967-75.

12. Austin-Seymour M, Munzenrider JE, Goitein M, Gentry R, Gragoudas E, Koehler AM, et al. Progress in low-LET heavy particle therapy : intracranial and paracranial tumors and uveal melanomas. Radiat Res Suppl 1985 ; 8 : S219-S26.

13. Catton C, O'Sullivan B, Bell R, Laperriere N, Cummings B, Fornasier V, et al. Chordoma : long-term follow-up after radical photon irradiation. Radiother Oncol 1996 ; 41 : 67-72.

14. Cummings BJ, Hodson DI, Bush RS. Chordoma : the results of megavoltage radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983 ; 9 : 633-42.

15. Munzenrider JE, Liebsch NJ. Proton therapy for tumors of the skull base. Strahlenther Onkol 1999 ; 175 (suppl. 2) : 57-63.

16. Noël G, Habrand JL, Mammar H, Pontvert D, Haie-Meder C, Hasboun D, et al. Combination of photon and proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base : the Centre de Protonthérapie d'Orsay experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ; 51 :
392-8.

17. Slater JM, Slater JD, Archambeau JO. Proton therapy for cranial base tumors. J Craniofac Surg 1995 ; 6 : 24-6.

18. Krengli M, Liebsch NJ, Hug EB, Orecchia R. Review of current protocols for protontherapy in USA. Tumori 1998 ; 84 : 209-16.

19. Mornex F, Pavy JJ, Denekamp J, Bolla M. Scoring system of late effects of radiations on normal tissues : the Soma-Lent scale. Cancer Radiother 1997 ; 1 : 622-68.

20. Benk V, Liebsch NJ, Munzenrider JE, Efird J, McManus P, Suit H. Base of skull and cervical spine chordomas in children treated by high-dose irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 ; 31 : 577-81.

21. Forsyth PA, Cascino TL, Shaw EG, Scheithauer BW, O'Fallon JR, Dozier JC, et al. Intracranial chordomas : a clinicopathological and prognostic study of 51 cases. J Neurosurg 1993 ; 78 : 741-7.

22. Menezes AH, Gantz BJ, Traynelis VC, McCulloch TM. Cranial base chordomas. Clin Neurosurg 1997 ; 44 : 491-509.

23. Watkins L, Khudados ES, Kaleoglu M, Revesz T, Sacares P, Crockard HA. Skull base chordomas : a review of 38 patients, 1958-88. Br J Neurosurg 1993 ; 7 : 241-8.

24. Al Mefty O, Borba LA. Skull base chordomas : a management challenge. J Neurosurg 1997 ; 86 : 182-9.

25. Sekhar LN, Schramm VL Jr, Jones NF. Subtemporal-preauricular infratemporal fossa approach to large lateral and posterior cranial base neoplasms. J Neurosurg 1987 ; 67 : 488-99.

26. Sen CN, Sekhar LN, Schramm VL, Janecka IP. Chordoma and chondrosarcoma of the cranial base : an 8-year experience. Neurosurgery 1989 ; 25 : 931-40.

27. Berson AM, Castro JR, Petti P, Phillips TL, Gauger GE, Gutin P, et al. Charged particle irradiation of chordoma and chondrosarcoma of the base of skull and cervical spine : the Lawrence Berkeley Laboratory experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988 ; 15 : 559-65.

28. Amendola BE, Amendola MA, Oliver E, McClatchey KD. Chordoma : role of radiation therapy. Radiology 1986 ; 158 : 839-43.

29. Austin-Seymour M, Munzenrider J, Goitein M, Verhey L, Urie M, Gentry R, et al. Fractionated proton radiation therapy of chordoma and low-grade chondrosarcoma of the base of the skull. J Neurosurg 1989 ; 70 : 13-7.

30. Austin-Seymour M, Munzenrider J, Linggood R, Goitein M, Verhey L, Urie M, et al. Fractionated proton radiation therapy of cranial and intracranial tumors. Am J Clin Oncol 1990 ; 13 : 327-30.

31. Austin JP, Urie MM, Cardenosa G, Munzenrider JE. Probable causes of recurrence in patients with chordoma and chondrosarcoma of the base of skull and cervical spine. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993 ; 25 : 439-44.

32. Castro JR, Linstadt DE, Bahary JP, Petti PL, Daftari I, Collier JM, et al. Experience in charged particle irradiation of tumors of the skull base : 1977-1992. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 ; 29 : 647-55.

33. Fagundes MA, Hug EB, Liebsch NJ, Daly W, Efird J, Munzenrider JE. Radiation therapy for chordomas of the base of skull and cervical spine : patterns of failure and outcome after relapse. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 ; 33 : 579-84.

34. O'Connell JX, Renard LG, Liebsch NJ, Efird JT, Munzenrider JE, Rosenberg AE. Base of skull chordoma : a correlative study of histologic and clinical features of 62 cases. Cancer 1994 ; 74 : 2261-7.

35. Terahara A, Niemierko A, Goitein M, Finkelstein D, Hug E, Liebsch N, et al. Analysis of the relationship between tumor dose inhomogeneity and local control in patients with skull base chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 ; 45 : 351-8.

36. Rosenberg AE, Nielsen GP, Keel SB, Renard LG, Fitzek MM, Munzenrider JE, et al. Chondrosarcoma of the base of the skull : a clinicopathologic study of 200 cases with emphasis on its distinction from chordoma. Am J Surg Pathol 1999 ; 23 : 1370-8.

37. Dalpra L, Malgara R, Miozzo M, Riva P, Volonte M, Larizza L, et al. First cytogenetic study of a recurrent familial chordoma of the clivus. Int J Cancer 1999 ; 81 : 24-30.

38. Eisenberg MB, Woloschak M, Sen C, Wolfe D. Loss of heterozygosity in the retinoblastoma tumor suppressor gene in skull base chordomas and chondrosarcomas. Surg Neurol 1997 ; 47 : 156-60.

39. Mitchell A, Scheithauer BW, Unni KK, Forsyth PJ, Wold LE, McGivney DJ. Chordoma and chondroid neoplasms of the spheno-occiput : an immunohistochemical study of 41 cases with prognostic and nosologic implications. Cancer 1993 ; 72 : 2943-9.

40. Mertens F, Kreicbergs A, Rydholm A, Willen H, Carlen B, Mitelman F, et al. Clonal chromosome aberrations in three sacral chordomas. Cancer Genet Cytogenet 1994 ; 73 : 147-51.

41. Sawyer JR, Husain M, Al Mefty O. Identification of isochromosome 1q as a recurring chromosome aberration in skull base chordoma : a new marker for aggressive tumors ? Neurosurg Focus 2001 ; 10 : 1-6.

42. Borba LA, Al Mefty O, Mrak RE, Suen J. Cranial chordomas in children and adolescents. J Neurosurg 1996 ; 84 : 584-91.

43. Coffin CM, Swanson PE, Wick MR, Dehner LP. Chordoma in childhood and adolescence. A clinicopathologic analysis of 12 cases. Arch Pathol Lab Med 1993 ; 117 : 927-33.

44. Suit HD, Goitein M, Munzenrider J, Verhey L, Davis KR, Koehler A, et al. Definitive radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma of base of skull and cervical spine. J Neurosurg 1982 ; 56 : 377-85.

45. Halperin EC. Why is female sex an independent predictor of shortened overall survival after proton/photon radiation therapy for skull base chordomas ? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 38 : 225-30.

46. Chetiyawardana AD. Chordoma : results of treatment. Clin Radiol 1984 ; 35 : 159-61.

47. Chetty R, Levin CV, Kalan MR. Chordoma : a 20-year clinicopathologic review of the experience at Groote Schuur Hospital, Cape Town. J Surg Oncol 1991 ; 46 : 261-4.

48. Dahlin DC, MacCarthy CS. Chordoma : a study of fifty-nine cases. Cancer 1952 ; 5 : 1170-8.

49. Eriksson B, Gunterberg B, Kindblom LG. Chordoma : a clinicopathologic and prognostic study of a Swedish national series. Acta Orthop Scand 1981 ; 52 : 49-58.

50. Raffel C, Wright DC, Gutin PH, Wilson CB. Cranial chordomas : clinical presentation and results of operative and radiation therapy in twenty-six patients. Neurosurgery 1985 ; 17 : 703-10.

51. Higinbotham NL, Phillips RF, Farr HW, Hustu HO. Chordoma : thirty-five-year study at Memorial Hospital. Cancer 1967 ; 20 : 1841-50.

52. Reddy EK, Mansfield CM, Hartman GV. Chordoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981 ; 7 : 1709-11.

53. Tewfik HH, McGinnis WL, Nordstrom DG, Latourette HB. Chordoma : evaluation of clinical behavior and treatment modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1977 ; 2 : 959-62.

54. Santoni R, Liebsch N, Finkelstein DM, Hug E, Hanssens P, Goitein M, et al. Temporal lobe (TL) damage following surgery and high-dose photon and proton irradiation in 96 patients affected by chordomas and chondrosarcomas of the base of the skull. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 ; 41 : 59-68.

55. Glosser G, McManus P, Munzenrider J, Austin-Seymour M, Fullerton B, Adams J, et al. Neuropsychological function in adults after high dose fractionated radiation therapy of skull base tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 38 : 231-9.

56. Wenkel E, Thornton AF, Finkelstein D, Adams J, Lyons S, De La MS, et al. Benign meningioma : partially resected, biopsied, and recurrent intracranial tumors treated with combined proton and photon radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 ; 48 : 1363-70.

57. Hug EB, DeVries A, Thornton AF, Munzenride JE, Pardo FS, Hedley-Whyte ET, et al. Management of atypical and malignant meningiomas : role of high-dose, 3D- conformal radiation therapy. J Neurooncol 2000 ; 48 : 151-60.

58. Urie MM, Fullerton B, Tatsuzaki H, Birnbaum S, Suit HD, Convery K, et al. A dose response analysis of injury to cranial nerves and/or nuclei following proton beam radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992 ; 23 : 27-39.

59. Muthukumar N, Kondziolka D, Lunsford LD, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery for chordoma and chondrosarcoma : further experiences. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 ; 41 : 387-92.