Traitement adjuvant des cancers du sein par radiochimiothérapie concomitante : étude de faisabilité d’une nouvelle alternative stratégique dans les stades I et II

ARTICLE

Deux révolutions conceptuelles ont marqué l'histoire du traitement adjuvant des cancers du sein au cours des 30 dernières années : l'association de l'irradiation postopératoire au traitement chirurgical conservateur et l'introduction du traitement médical adjuvant. Dans ce contexte, la possibilité de réaliser la radiochimiothérapie adjuvante de façon concomitante représente une nouvelle alternative stratégique et nous nous proposons de rapporter ici les résultats d'une étude pilote réalisée dans notre centre.

Introduction

Apparus dès les années trente, les traitements chirurgicaux conservateurs du cancer du sein sont très rapidement devenus synonymes de meilleure qualité de vie chez les femmes qui en bénéficiaient par rapport à la mastectomie radicale modifiée ou à la mastectomie de Halsted. Il a fallu cependant attendre la publication de plusieurs essais randomisés au début des années quatre-vingt pour prouver l'équivalence de ces 2 approches en termes de survie sans récidive et de survie globale (Fisher et al., 1983 ; Sarrazin et al., 1984 ; Veronesi et al., 1981). Sur la base de ces résultats et de ceux de nombreuses études rétrospectives, plusieurs conférences de consensus permettent actuellement d'affirmer l'adéquation du traitement conservateur des cancers du sein de stades I et II (NCI Consensus, 1992 ; Pujol, 1984 ). De plus, la qualité des résultats cosmétiques de la chirurgie conservatrice est de nos jours tout à fait satisfaisante et le taux de complications postopératoires reste minime. Parallèlement, de nombreuses études portant sur le traitement médical adjuvant initial des cancers du sein ont été conduites depuis les années soixante-dix. Ce traitement vise à augmenter la survie globale à long terme des patientes, et, depuis les travaux historiques de Nissen-Meyer et al. (1978) et de Bonadonna et al. (1976), de très nombreuses études aux résultats parfois contradictoires ont été publiées. Quoi qu'il en soit, les résultats d'une méta-analyse présentée en 1992 par l'Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group et portant sur 75 000 patientes et 133 essais randomisés ont confirmé le bénéfice de survie globale chez les patientes traitées par tamoxifène ou chimiothérapie adjuvante (EBCTCG, 1992).

Le succès de cette approche thérapeutique a amené à se poser la question de la meilleure séquence thérapeutique : est-il préférable de débuter le traitement médical adjuvant avant ou après la radiothérapie ? Très longtemps, les radiothérapeutes sont restés sur leur position, à savoir que retarder le début de l'irradiation augmentait le risque de récidive locale. À l'inverse, les oncologues médicaux voyaient dans la radiothérapie initiale un facteur de risque d'amputation du capital médullaire susceptible d'être néfaste au respect de la dose-intensité de la chimiothérapie adjuvante, qui, s'ajoutant au délai de mise en route du traitement systémique, risquait d'augmenter le taux des métastases. Leur position était donc de préconiser une administration postopératoire précoce, voire périopératoire ou même néoadjuvante, de la chimiothérapie.

Aujourd'hui, le concept de radiochimiothérapie concomitante est une alternative thérapeutique reconnue dans le traitement conservateur de nombreuses tumeurs ORL, vésicales et du canal anal. Il semblait donc légitime de situer cette stratégie dans le traitement adjuvant des cancers du sein. Bien que les résultats n'aient pas toujours été très probants, plusieurs essais ont ainsi démontré la faisabilité de l'association concomitante de la radiothérapie et de la chimiothérapie (Gröhn et al., 1984 ; Klefström et al., 1987). Cependant, avant de recommander cette approche en routine, un certain nombre de questions méritent d'être débattues : (1) la tolérance et l'adhérence au traitement sont-elles identiques dans le traitement concomitant et dans le traitement séquentiel ? (2) le respect de la dose-intensité de la radiothérapie et de la chimiothérapie ainsi que celui de l'intervalle entre les cures de chimiothérapie sont-ils possibles ? (3) le taux de contrôle local et la survie globale restent-ils identiques ? (4) la qualité des résultats esthétiques ne se ressent-elle pas de la conjugaison dans le temps des effets délétères de la radiothérapie et de la chimiothérapie ?

Il est clair que seules des études randomisées conduites sur la base des résultats prometteurs de nombreux essais de phase II pourront répondre à ces questions. Dans cette attente, nous nous proposons de rapporter ici les résultats à court terme de l'étude pilote de radiochimiothérapie concomitante adjuvante que nous avons menée à la clinique Sainte-Catherine d'Avignon (France) chez des patientes porteuses de cancer du sein de stades I et II.

Résultats

L'âge moyen des patientes était de 50 ans (29-72) et 46,8 % (72/154) d'entre elles étaient ménopausées. Seules 2 % des patientes présentaient un statut OMS de grade 1, et toutes les autres étaient parfaitement asymptomatiques. Cent sept patientes (69,5 %) ont bénéficié d'une chirurgie conservatrice et 46 (29,9 %) d'une chirurgie radicale. Dans 1 cas, seul un curage axillaire a été réalisé car il s'agissait d'une forme avec adénopathie prévalente classée T0N1bN⁺ selon la classification UICC. Classiquement, la vaste majorité des tumeurs était représentée par des adénocarcinomes canalaires infiltrants (85,7 % : 132/154) et 5,8 % d'entre elles étaient des carcinomes lobulaires infiltrants. Les 8,5 % restants correspondaient à des carcinomes atypiques (n = 7), médullaires (n = 2), indifférenciés (n = 2) et papillaires invasifs (n = 2). Un envahissement ganglionnaire axillaire était présent dans 70,1 % des cas et les résultats des récepteurs hormonaux sont résumés dans le tableau I.

La dose moyenne de radiothérapie délivrée au niveau soit de la paroi thoracique, soit du globe mammaire, et au niveau des chaînes ganglionnaires mammaire interne et sus-claviculaire a été de 49,5 Gy (45-55) avec un étalement moyen de 39,3 jours (33-57). Parmi les 75 patientes justifiables d'un surdosage de radiothérapie, 43 d'entre elles ont bénéficié d'une curiethérapie à la dose de 15 Gy, et 32 d'une radiothérapie externe par électrons à la dose moyenne de 14,2 Gy.

Quarante-deux des 46 patientes N^­ (91,3 %) ont reçu le nombre de cures de chimiothérapie initialement prévues. Quatre-vingt-huit des 108 patientes N⁺ (81,5 %) ont reçu les 6 cures prévues. La dose initialement prévue de 5 fluoro-
uracile a pu être respectée dans 86,3 % des cas, celle de mitoxantrone dans 84,4 % des cas et celle de cyclophosphamide dans 88,3 % des cas. Cent vingt et une des 154 patientes (78,6 %) ont reçu une dose égale ou supérieure à la dose prescrite. Trente-trois des 154 patientes (21,4 %) ont reçu une dose inférieure à la dose prescrite. Cent trente-huit des 154 patientes (89,6 %) ont reçu un nombre de cycles égal ou supérieur à celui prescrit. Seize des 154 patientes (10,4 %) ont reçu un nombre de cycles inférieur à celui prescrit.

Dans un quart des cas, au moins un intervalle entre les cures de chimiothérapie a été supérieur à 28 jours afin de permettre la récupération complète des effets secondaires.

De façon générale, la tolérance au traitement a été excellente. Les toxicités essentielles ont été d'ordres digestif et hématologique, avec 20,8 % de vomissements de grade 3-4 et 12,3 % de neutropénies de grade 3-4. Aucun cas de septicémie neutropénique n'a été enregistré et il n'y a pas eu de décès toxique. Une toxicité cutanée de grade 1 est survenue dans 62,3 % des cas, et seules 4,5 % des patientes ont présenté une radiodermite de grade 3 imposant une interruption momentanée du traitement adjuvant. La toxicité pulmonaire aiguë était négligeable et 1 seul cas de toxicité cardiaque de grade 3 a été enregistré (péricardite aiguë régressive) (tableau II). Globalement, la tolérance psychologique au traitement a été tout à fait satisfaisante dans 51,9 % des cas. Cinquante patientes (32,5%) l'ont au contraire très mal toléré et 5 d'entre elles ont de ce fait refusé de poursuivre la chimiothérapie.

Discussion

Le but essentiel de la radiochimiothérapie concomitante est d'augmenter l'activité cytotoxique de la radiothérapie, et donc le contrôle local, grâce à une chimiothérapie radiosensibilisante, tout en étant actif sur la maladie micrométastatique à distance. Dans le cadre du traitement adjuvant des cancers du sein, la radiochimiothérapie concomitante présente de plus le bénéfice potentiel de rapprocher à la fois la radiothérapie et la chimiothérapie de l'acte chirurgical, sans risquer de retarder l'une ou l'autre des thérapeutiques, et donc d'augmenter soit le taux de rechute locorégionale soit celui de dissémination à distance. D'autre part, la durée totale du traitement peut être réduite d'au minimum 5 semaines, offrant ainsi aux patientes un gain substantiel en termes de qualité de vie. La validation de ces hypothèses passe obligatoirement par la démonstration de l'équivalence à la fois en termes de contrôle local et de contrôle systémique du traitement concomitant par rapport au traitement séquentiel. De plus, la radiochimiothérapie concomitante ne doit pas être source de toxicité croisée majeure, en particulier aux niveaux cutané, pulmonaire, cardiaque et hématologique. En effet, une majoration grave des effets secondaires serait inévitablement source de délais de traitement et de baisse de l'adhérence au traitement, avec pour conséquence une réduction de l'intensité de dose à la fois de la radiothérapie et de la chimiothérapie, préjudiciable aux résultats à long terme. Enfin, la radiochimiothérapie concomitante doit permettre de conserver des résultats cosmétiques de qualités comparables à ceux obtenus lors des traitements séquentiels (Borger et Keijser, 1987).

La chimiothérapie adjuvante optimale doit comporter une anthracycline, en particulier chez les patientes présentant un envahissement ganglionnaire (Misset et al., 1992). Cependant, la doxorubicine n'est pas utilisable de façon simultanée à la radiothérapie. En effet, des études expérimentales ont démontré une toxicité croisée inacceptable entre ces 2 thérapeutiques (Schaake-Koning et al., 1985 ; Schabel, 1977) due au fait que la radiothérapie et la doxorubicine produisent l'une et l'autre des radicaux libres OH^­ fortement oxydoréducteurs et très toxiques au niveau de la peau, des tissus mous, du plexus brachial, du parenchyme pulmonaire et du myocarde. Des essais cliniques ont confirmé ces données expérimentales (Bennett et al., 1988 ; Crossley, 1983 ; Lingos et al., 1991 ; Rutqvist et al., 1992 ; Serin et al., 1992). Certains d'entre eux se sont tout particulièrement intéressés à la toxicité pulmonaire et cardiaque de la radiochimiothérapie concomitante. Dans l'étude de Lingos et al. (1991), le risque de pneumopathie radique aiguë est passé de 1,3 à 8,8 % selon que les patientes ont reçu en situation adjuvante après chirurgie conservatrice du sein soit une radiochimiothérapie séquentielle, soit une radiochimiothérapie concomitante. Ces manifestations aiguës n'ont cependant pas donné de séquelles à moyen ni à long terme. Avec les anciennes techniques d'irradiation, les complications cardiaques n'étaient pas négligeables, en particulier lors du traitement des cancers du sein gauche (Rutqvist et al., 1992). Avec les techniques actuelles, moins de 2 % du muscle myocardique reçoit une dose de 30 Gy, et aucun excès de morbidité ni de mortalité par complication cardiaque d'origine radique n'a été enregistré après 11 ans de suivi dans une étude du Joint Cancer Center de Boston (Uematsu et al., 1993).

Les données de la littérature telles que publiées dans l'éditorial de Harris (1993) ou dans les études de Recht et al. (1995) et de Bucholz et al. (1993) ont permis de situer les avantages et les inconvénients respectifs de la séquence de la radiothérapie et de la chimiothérapie en situation de traitement adjuvant des cancers du sein. Lorsque la radiothérapie était réalisée après la chimiothérapie dans un délai de plus de 16 semaines par rapport à la chirurgie, le risque actuariel de rechute locorégionale à 5 ans était de 35 %, par opposition à 5 % lorsque la radiothérapie était réalisée dans un délai de moins de 16 semaines par rapport à la chirurgie (Serin et al., 1992). De même, Bucholz et al. (1993) ont démontré dans une étude rétrospective que le taux de rechute locorégionale à 8 ans était de 2 % si l'irradiation était débutée moins de 6 mois après la chirurgie, et de 24 % lorsque ce délai excédait 6 mois. La survie sans rechute était de 71 et 48 %, respectivement, sans que soit cependant notée de différence en termes de survie globale. En ce qui concerne la chimiothérapie adjuvante, l'intérêt de la précocité de sa mise en œuvre postopératoire est actuellement un fait bien établi. Tout retard apporté au démarrage du traitement systémique de la maladie est considéré par de nombreux auteurs comme un facteur susceptible de minimiser les bénéfices potentiels du traitement en termes de survie sans récidive et de survie globale (Rutqvist et al., 1992). Par contre, des études récentes (Ludwig Breast Cancer Group, 1988) n'ont pas confirmé l'intérêt de la chimiothérapie périopératoire telle que décrite dans l'étude de Nissen-Meyer et al., en 1978.

Dans cette étude rétrospective de Léonard et al. (1995), 262 patientes porteuses de cancer du sein, dont 2 cas de cancer bilatéral, ont bénéficié après chirurgie conservatrice, soit d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie adjuvantes (n = 105), soit d'une radiothérapie seule (n = 157). Quarante-cinq pour cent des patientes étaient porteuses d'un envahissement ganglionnaire dans le premier groupe, contre 12 % dans le deuxième groupe. Le délai moyen de réalisation de la radiothérapie était de 5 mois dans le groupe recevant la chimiothérapie. Le taux de contrôle local était similaire dans les 2 groupes, malgré un plus grand nombre de patientes avec envahissement ganglionnaire dans le premier groupe. Ces résultats suggèrent, d'une part, l'intérêt de la chimiothérapie adjuvante en présence de facteurs de mauvais pronostic, d'autre part, l'absence d'effet délétère lié au retard à la mise en œuvre de la radiothérapie. Seule une différence marginale en termes de contrôle local a été mise en évidence chez les patientes porteuses d'une tumeur de plus de 2 cm de diamètre, avec marges chirurgicales non saines et envahissement ganglionnaire, et pour qui le délai de mise en route de la radiothérapie était supérieur à 5 mois. Cette différence n'était pas statistiquement significative.

Au cours de l'étude rapportée par Wallgren et al. (1995), l'International Breast Cancer Study Group a évalué les effets du délai de la radiothérapie après différentes durées de chimiothérapie adjuvante chez les patientes porteuses d'un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire. Aucune différence en termes de contrôle local à 4 ans n'a été enregistrée, que les patientes aient reçu 6 cycles, 3 cycles ou aucun cycle de chimiothérapie.

Par contre, dans l'étude rétrospective de Hartsell et al. (1995), il est apparu qu'un délai postopératoire supérieur à 120 jours dans l'initiation de la radiothérapie était associé à une augmentation du risque de récidive locale : le taux de contrôle local est passé de 76 % pour un délai supérieur à 120 jours à 98 % pour un délai inférieur.

Au cours de l'essai randomisé publié par Recht (1985), différentes séquences de radiothérapie et de chimiothérapie adjuvantes après chirurgie conservatrice pour cancer du sein de stades I et II ont été étudiées. Le risque global de rechute métastatique à 5 ans était supérieur dans le groupe de patientes ayant bénéficié d'une radiothérapie première, alors que le risque global de rechute locorégionale était supérieur dans le groupe de patientes traitées par chimiothérapie première. En conclusion de cet essai, il était recommandé d'évaluer une stratégie de radiochimiothérapie concomitante adjuvante, sans toutefois sacrifier à l'efficacité respective des 2 modalités thérapeutiques et tout en explorant la toxicité du traitement.

Il ressort donc de tous ces essais que les données de la littérature sont pour le moins discordantes sur le délai optimal à respecter entre la chirurgie et la radiothérapie. Certaines études tendent à démontrer un effet délétère sur le contrôle local au retard de la mise en œuvre de la radiothérapie, alors que d'autres n'ont retrouvé aucune incidence péjorative à ce délai. Seuls des essais randomisés de phase III, tels que celui de Recht et al. (1995), seront susceptibles de répondre définitivement à cette question.

Dans l'attente de ces résultats, plusieurs équipes ont réalisé des essais de faisabilité de la radiochimiothérapie concomitante en situation adjuvante des cancers du sein. Le groupe de Reynaud-Bougnoux et al. (1995) a traité à Tours (France) 73 patientes atteintes de cancer du sein de stades I et II par radiochimiothérapie adjuvante concomitante. La chimiothérapie a comporté 6 cycles de 5 fluoro-uracile/mitoxantrone/ cyclophosphamide administrés à 21 jours d'intervalle. La radiothérapie a délivré 50 Gy dans le volume mammaire et les chaînes ganglionnaires, puis un surdosage de 10 Gy au niveau du foyer opératoire. L'adhérence au traitement a été de 88 %, avec 98 % des cycles de chimiothérapie réalisés à la dose de référence, et maintien des intervalles entre les cycles dans 69 % des cas. La toxicité cutanée et digestive était au maximum de grades OMS 1 et 2, et a atteint 50 % des patientes. Ces résultats sont comparables à ceux que nous avons obtenus dans notre institution, en dehors des problèmes de toxicité digestive dont nous avons préalablement expliqué l'origine technique (Serin et al., 1995).

L'une des études les mieux documentées sur la radiochimiothérapie concomitante adjuvante a été publiée par le groupe australien de Denham et al. (1995). Il s'agissait d'un essai de phase II multicentrique au cours duquel 138 patientes porteuses d'un cancer du sein opérable d'emblée ont bénéficié d'un traitement adjuvant concomitant. La chimiothérapie utilisée a été l'association cyclophosphamide/méthotrexate/5 fluoro-uracile, avec cyclophosphamide soit intraveineux, soit oral. La dose d'irradiation délivrée a été de 40 Gy à 50 Gy au niveau de la paroi thoracique et des chaînes ganglionnaires avec, en fonction des facteurs de risque de récidive locale, un surdosage de 10 Gy à 20 Gy. La dose-intensité de la chimiothérapie a été respectée dans 74 à 81 % des cas, avec un meilleur respect de doses lorsque le volume d'irradiation n'incluait pas les chaînes ganglionnaires. Dans 89 à 90 % des cas, le traitement a pu être administré dans sa totalité sans aucune interruption. Seules 3 patientes ont vu leur traitement interrompu pour cause de toxicité pour une durée de temps supérieure à 15 jours. Vingt-deux pour cent des patientes ont souffert de nausées et vomissements de grade 3. La toxicité cutanée de grades 1 et 2, évaluée selon les critères de l'EORTC/RTOG, a été similaire que le cyclophosphamide soit administré par perfusion intraveineuse ou oralement : grade 1, 69 et 64 %, et grade 2, 24 et 23 %, respectivement. Par contre, la radiodermite de grade 3 a été significativement plus fréquente dans le bras cyclophosphamide oral, atteignant 13 % des patientes contre 4 % d'entre elles dans le bras cyclophosphamide intraveineux. Dans 90 % des cas, aucune toxicité œsophagienne ni pulmonaire n'a été enregistrée, quel que soit le mode d'administration de la chimiothérapie. Cet essai a ainsi clairement démontré la faisabilité de la radiochimiothérapie adjuvante concomitante, et souligne l'importance de la mise en œuvre de protocoles randomisés comparant les résultats à long terme et en termes de contrôle local des traitements séquentiels à ceux des traitements concomitants.

CONCLUSION

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