Stratégies thérapeutiques récentes et voies de recherche actuelles dans les cancers du poumon inopérables (stade IIIB) non à petites cellules

ARTICLE

Les cancers bronchiques primitifs, avec environ 25 000 nouveaux cas par an, représentent la première cause de mortalité par cancer chez l'homme et la troisième cause de décès chez la femme en France. Leur incidence reste croissante malgré des campagnes énergiques contre le tabac mises en place depuis quelques années [1]. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), liés au tabac dans 80 % des cas, constituent 80 % de l'ensemble de ces cancers. Un tiers d'entre eux sont considérés comme inopérables au moment du diagnostic initial du fait d'une évolution locale ou de conditions fonctionnelles empêchant une exérèse de la tumeur. Ces CBNPC localement avancés sans métastases cliniquement décelables (stade III) représentent un groupe de patients hétérogène considéré comme inopérable en raison de l'absence de bénéfice prouvé de la chirurgie initiale sur ces formes tumorales.

Depuis 1986, les stades III sont séparés en 2 entités distinctes [2] : les stades IIIA, considérés comme « marginalement opérables ». Dans ce cas, l'exérèse chirurgicale de la tumeur n'est pas techniquement impossible mais n'offre pas de bénéfice évident en termes de survie ; et les stades IIIB jugés « définitivement inopérables ».

Un staging initial rigoureux (fibroscopie bronchique, scanner thoracique, médiastinoscopie et bilan d'extension complet) est donc impératif avant d'inclure un patient dans un essai thérapeutique prospectif dont les objectifs et les questions posées diffèrent s'il s'agit d'un stade IIIA ou d'un stade IIIB [3].

Les stades IIIA comprennent les tumeurs situées à moins de 2 cm de la carène ou les tumeurs localement avancées (T3), envahissant le diaphragme, la plèvre médiastinale ou le péricarde, et les tumeurs avec envahissement ganglionnaire médiastinal homolatéral (N2). La survie des patients présentant un stade IIIA est de l'ordre de 20 à 40 % pour les T3 N0-N1 et de 10 à 30 % pour les T1-3 N2 à 5 ans. En dehors de certaines situations tumorales défavorables (T3 pleural et/ou N2 majeur), ces tumeurs « marginalement opérables » mais « techniquement résécables » peuvent être rendues « définitivement opérables » par des approches thérapeutiques multidisciplinaires agressives incluant de la chimiothérapie et de la radiothérapie première.

Les stades IIIB comprennent les tumeurs envahissant le médiastin, la plèvre (épanchement pleural positif), le cœur et les gros vaisseaux, l'œsophage, la trachée, les vertèbres et la carène (T4) et les tumeurs avec envahissement ganglionnaire hilaire et médiastinal controlatéral, scalénique ou sus-claviculaire (N3). La survie à 5 ans de ces patients est de l'ordre de 5 %. De part leur extension locorégionale, ces tumeurs (15 % de l'ensemble des CBNPC) sont considérées comme définitivement inopérables et ne bénéficient, dans leur grande majorité, que d'approches thérapeutiques palliatives.

Les facteurs pronostiques cliniques et biologiques des CBNPC de stade IIIB sont relativement peu nombreux. L'état général, qui tient compte de la perte de poids récente, est le seul facteur pronostique clinique réellement significatif. D'un point de vue biologique, l'hyperleucocytose, une vitesse de sédimentation élevée, l'hypoalbuminémie et un taux élevé de LDH et des phosphatases alcalines sont considérés comme des facteurs pronostiques péjoratifs pouvant être corrélés à la présence occulte de métastases infraradiologiques [4]. Ces paramètres doivent être pris en compte avant de définir la stratégie thérapeutique qui peut varier d'une attitude « palliative » à une orientation nettement plus « agressive ».

Options thérapeutiques : état des lieux

Radiothérapie

La radiothérapie médiastinopulmonaire a représenté le traitement de choix exclusif des stades IIIB pendant de nombreuses années. Même si les premières études randomisées posant la question de son intérêt (radiothérapie versus placebo) n'ont permis que de démontrer un avantage non significatif en faveur de l'irradiation [5], le bénéfice des hautes énergies couplées aux techniques modernes d'irradiation en fait l'une des 2 armes thérapeutiques incontournables dans ces formes tumorales.

Une dose consensuelle optimale de 60 Gy avec étalement et fractionnement classique (2 Gy par jour, 5 jours par semaine) a été secondairement définie par une étude randomisée conduite par le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) comparant plusieurs doses (40 à 60 Gy) [6]. Le contrôle tumoral local reste cependant très faible (inférieur à 15 % à 2 ans) avec des survies à 5 ans inférieures à 5 % [7].

Association chimioradiothérapie

Environ 50 % des patients présentant un CBNPC de stade IIIB vont développer des métastases à distance dans les mois qui suivent le diagnostic initial. L'adjonction d'une chimiothérapie à une radiothérapie radicale vise théoriquement à prévenir de manière efficace et précoce l'évolution métastatique, même si les CBNPC sont considérés comme des tumeurs peu chimiosensibles (5 drogues seulement possédaient une activité antitumorale supérieure à 15 % en monothérapie avant 1990 : le cisplatine, la mitomycine-C, la vindésine, la vinblastine et l'ifosfamide).

Si les premières études randomisées comparant les 2 modalités thérapeutiques (polychimiothérapie contre radiothérapie) ne se sont pas révélées très concluantes sur le bénéfice éventuel de la chimiothérapie [8], leur combinaison, administrée de façon séquentielle afin de ne pas cumuler leurs toxicités respectives, a permis d'obtenir des résultats encourageants dans certaines études, aussi bien en termes de survie sans récidive (contrôle local et dissémination métastatique) que de survie globale (15 % à 2 ans avec la radiothérapie seule, 20-25 % avec les chimioradiothérapies séquentielles) [9-12] (tableau I).

Résultats de la méta-analyse

La méta-analyse réalisée conjointement par l'Institut Gustave-Roussy et le British Medical Research Council Cancer Trials Office à partir des données individuelles de 3 033 patients inclus dans 54 études randomisées prospectives de 1961 à 1991 a incontestablement permis de mieux définir le rôle de la chimiothérapie dans les CBNPC [13]. Parmi ces études, 22 comparaient une radiothérapie seule à une association chimioradiothérapie. Les essais de chimioradiothérapie concomitante utilisant des drogues cytotoxiques pour leurs propriétés radiosensibilisantes n'ont pas été retenus. Plus des deux tiers des patients inclus dans ces études présentaient un stade III.

Les résultats montrent un bénéfice significatif en faveur de la chimiothérapie avec une diminution du risque de décès de 10 % (Hazard ratio de 0,90 ; p = 0,006), soit un bénéfice absolu de 3 % à 2 ans et de 5 % à 5 ans. L'effet de la chimiothérapie est plus évident si celle-ci contient du cisplatine (11 études, 1 780 patients, 1 696 décès) avec une diminution du risque de décès de 13 % (Hazard ratio de 0,87 ; p = 0,005), soit un bénéfice absolu de 4 % à 2 ans et de 5 % à 5 ans.

Depuis ces données, l'association séquentielle d'une chimiothérapie d'induction (associant au moins 2 drogues dont le cisplatine) à une radiothérapie conventionnelle constitue le traitement standard des CBNPC inopérables ne présentant pas les facteurs pronostiques défavorables définis précédemment, même si le bénéfice à long terme reste modeste.

Nouvelles approches thérapeutiques

L'absence de contrôle local représente le problème majeur des CBNPC localement avancés. En effet, plus de 90 % des patients présentent une rechute locorégionale dans les 2 années qui suivent une radiothérapie à prétention « curatrice », et plus de 80 % décèdent d'une évolution endothoracique avec ou sans métastase associée [14].

L'hétérogénéité de la définition même du contrôle local continue à rendre difficilement interprétable les résultats d'une étude à l'autre. Si l'on prend en considération les différents paramètres cliniques, radiologiques, endoscopiques, histologiques et statistiques, il existe en effet plus de 250 différentes possibilités d'évaluer le contrôle local des patients inclus dans ces études [15].

Une évaluation rigoureuse du contrôle local impose donc une définition consensuelle. Idéalement, seul le rapport entre le nombre de réponses complètes (RC), validées radiologiquement et histologiquement, et le nombre total de patients inclus dans un essai, ainsi que le taux de rechute locale après obtention d'une RC devraient être pris en considération.

Compte tenu de l'importance du contrôle local dans les stades IIIB, les efforts actuels de recherche clinique portent sur les points suivants.

Modulation des paramètres de l'irradiation

Outre le volume cible et la qualité des appareils de radiothérapie, les principaux paramètres modulables sont la dose totale délivrée, l'étalement et le fractionnement des doses. En prenant comme bras thérapeutique de référence un schéma d'irradiation classique (60 Gy, 2 Gy par fraction, 5 séances par semaines pendant 6 semaines), les tentatives de modification de ce schéma d'administration n'ont pas modifié significativement la survie des patients à 1 an, qui reste comprise entre 30 et 50 % dans les différentes études randomisées (tableau II). À noter toutefois : (1) une meilleure tolérance de l'irradiation en split course (35 Gy puis 25 Gy séparés de 2 semaines) [16] ; (2) une meilleure qualité de vie des patients dont l'état général est altéré avec une irradiation hypofractionnée (60 Gy, 5 Gy par fraction, 1 séance par semaine pendant 12 semaines) [17] ; (3) une meilleure tolérance de l'irradiation à des doses de 10 à 20 % plus élevées avec des schémas hyperfractionnés (69,6 Gy, 1,2 Gy 2 fois par jour, 5 jours par semaine pendant 6 semaines) [12].

Plus innovatrice et prometteuse, la radiothérapie hyperfractionnée accélérée en continu de type CHART (continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy) (54 Gy en 36 séances et 12 jours), évaluée en phase II sur 76 patients, permettrait d'augmenter le taux de réponses complètes (40 %), la survie à 1 an (60 %) et à 2 ans (20 %) sans augmenter la toxicité [18]. Une étude randomisée est actuellement en cours en Angleterre comparant le CHART à une irradiation conventionnelle (500 patients en 4 ans).

Radiothérapie conformationnelle

D'importants progrès technologiques ont été réalisés ces 10 dernières années concernant les techniques d'imagerie par tomodensitométrie couplée à un système informatisé de calcul de la distribution de la dose dans les 3 dimensions (dosi 3D). Cette dosimétrie couplée à un accélérateur de haute énergie porteur d'un collimateur multilame permet d'améliorer la balistique des faisceaux d'irradiation et de délivrer une dose plus élevée et plus homogène dans le volume cible tout en réduisant la dose au niveau des tissus sains.

Cette nouvelle technique qui mérite d'être évaluée dans des essais prospectifs randomisés devrait permettre d'améliorer le contrôle local en diminuant les complications postradiques [19].

Radiopotentialisation

L'utilisation de substances radiosensibilisantes, qu'elles soient non cytotoxiques comme les nitro-imidazoles (misonidazole et l'étanidazole), ou modificatrices de la réponse biologique comme l'interféron bêta et le lévamisole, s'est révélée décevante, les résultats des études randomisées [20-22] ne venant pas confirmer les données optimistes des études préliminaires.

La recherche de nouveaux composés radiosensibilisants se poursuit néanmoins activement. Des molécules comme les texaphyrines (plus ou moins couplées à des cations métalliques comme le gadolinium), qui engendrent des scissions de l'ADN pendant la radiolyse vont prochainement faire l'objet d'études cliniques chez l'homme.

Chimioradiothérapie concomitante

La découverte de propriétés radiosensibilisantes de certains agents cytotoxiques comme le 5 fluoro-uracile et le cisplatine [23] a rapidement fait envisager leur association avec la radiothérapie. L'administration de la chimiothérapie de façon concomitante à l'irradiation offre théoriquement plusieurs avantages : (1) une précocité des 2 traitements et une coopération spatiale pour le traitement local et le traitement des micrométastases ; (2) des effets additifs et potentiellement synergiques lorsque les drogues utilisées possèdent des propriétés radiosensibilisantes ; et (3) une réduction de la durée totale du traitement.

* Chimiothérapie à doses « radiosensibilisantes »

L'objectif principal de cette approche thérapeutique n'est pas tant de prévenir le risque métastatique que d'améliorer le contrôle local des CBNPC localement avancés. Quatre études randomisées comparant une radiothérapie seule à une association cisplatine-radiothérapie ont été publiées à ce jour [24-27] (tableau III). La survie médiane et/ou la survie à 2 ans des patients recevant le schéma combiné sont supérieures dans toutes ces études, même si une seule d'entre elles atteint la significativité statistique [25]. Il semble que l'administration quotidienne de cisplatine (6 mg/m²) soit préférable à son administration hebdomadaire (30 mg/m²) aussi bien en termes de survie sans progression locale à 1 an (59 % contre 42 %) qu'en termes de survie globale à 2 ans (26 % contre 19 %). Compte tenu des faibles doses de la chimiothérapie, la toxicité de ces associations reste mineure.

Une étude est actuellement en cours en Australie testant le carboplatine comme drogue radiosensibilisante (70 mg/m² de J1 à J5). Dans cette étude randomisée, les patients recoivent soit une radiothérapie conventionnelle (60 Gy en 30 fractions en 6 semaines), soit une irradiation accélérée (60 Gy en 30 fractions en 3 semaines). Les propriétés radiosensibilisantes de nouvelles drogues comme la gemcitabine, les inhibiteurs de la topo-isomérase I ou les inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline (taxanes) sont en cours d'étude.

* Chimiothérapie à doses « cytotoxiques »

Les doses de chimiothérapie utilisées dans les essais précédents ne permettront pas d'éradiquer les micrométastases présentes dans plus de 50 % des cas au moment du diagnostic initial. Compte tenu des résultats de la méta-analyse, les essais thérapeutiques actuels visent à associer de façon concomitante à l'irradiation au moins 2 drogues, dont du cisplatine, administrées à doses « optimales » (> 100 mg/m² pour le cisplatine). Des résultats prometteurs (médiane de survie de 26 mois) ont été observés en phase II associant à une irradiation accélérée (60 Gy, 2 x 1,5 Gy/jour) une chimiothérapie contenant du cisplatine et de l'étoposide [28], au prix cependant d'une toxicité aiguë majorée. Une meilleure tolérance de ces associations viendra certainement des progrès réalisés en matière de radiobiologie et des techniques d'irradiation moderne de type CHART. Ces schémas thérapeutiques devront être évalués dans des essais randomisés et secondairement validés par des méta-analyses sur données individuelles.

Nouvelles drogues

Bien que les taux de réponse objective soient faibles (20 à 30 %) chez les patients présentant un CBNPC métastatique [29], il semble que les tumeurs localement avancées limitées au thorax (stade III) soient plus chimiosensibles avec des taux de réponse voisins de 40 % [30]. Ces résultats seront certainement revus à la hausse avec l'arrivée de nouveaux agents cytotoxiques [31] : (1) des taux de réponse de 30 % ont été rapportés en phase II avec les inhibiteurs de la topoisomérase I, comme l'irinotécan utilisée en monothérapie à la dose de 100 mg/m². Leurs efficacités réelles restent à démontrer sur un plus grand nombre de malades ; (2) les inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline (docétaxel et paclitaxel) ont déjà été largement explorés en monothérapie. Le paclitaxel (Taxol^®), administré à des doses allant de 135 à 250 mg/m² toutes les 3 semaines, permet d'obtenir 24 % de réponse sur une compilation de 403 patients. Un taux de réponse de 27 % a été rapporté sur 128 patients non prétraités avec le docétaxel (Taxotère^®), administré à la dose de 100 mg/m² toutes les 3 semaines ; (3) un index thérapeutique remarquable a été observé avec un antimétabolite dérivé de la cytosine arabinoside, la gemcitabine, entraînant 20 % de réponse objective sur plus de 150 patients, à des doses hebdomadaires allant de 800 à 1 250 mg/m².

Les associations de ces nouvelles drogues aux sels de platine sont prometteuses avec des taux de réponse objective de 30 à 50 % en situation métastatique et des taux de survie à 1 an de l'ordre de 35 à 40 % [32] (tableau IV). Leur administration séquentielle, alternée ou concomitante à une irradiation médiastinopulmonaire, est en cours d'exploration dans les CBNPC localement avancés.

Place de la chirurgie

Les associations de chimioradiothérapies séquentielles dans les stades III inopérables ne permettent d'obtenir qu'un faible taux de contrôle local, de l'ordre de 15 % à 1 an [11].

L'efficacité croissante des nouvelles associations de chimiothérapie et des nouvelles techniques d'irradiation couplées au rôle indiscutable d'une chirurgie radicale en termes de contrôle local dans les tumeurs bronchiques « opérables » amène à reposer le problème de l'indication des résections chirurgicales dans les stades IIIB. Ces constatations nécessitent de redéfinir clairement les critères d'inopérabilité des stades IIIB avant d'inclure un patient dans une étude prospective. L'inopérabilité définitive élimine toute idée de chirurgie, même dans les cas où un traitement d'induction conduirait à une rémission complète : il s'agit jusqu'à maintenant des tumeurs avec atteinte directe du cœur, péricardite néoplasique, pleurésie métastatique, médiastinite tumorale ou envahissant l'œsophage. L'inopérabilité relative permet d'inclure une chirurgie d'exérèse dont l'importance dépendra de la réponse initiale au traitment d'induction : il s'agit des tumeurs envahissant la trachée, la veine cave supérieure, la carène, les vaisseaux de la gerbe aortique, une vertèbre et des volumineux envahissements ganglionnaires controlatéraux. Cette chirurgie qui doit permettre une résection carcinologiquement complète est complexe, nécessitant des reconstructions avec greffons et prothèses ainsi qu'un curage médiastinal extensif.

Le traitement d'induction doit permettre un taux de réponse élevé, une prévention du risque métastatique et rester compatible avec une chirurgie seconde. L'association d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie concomitante délivrant 40 à 50 Gy semble représenter le traitement de choix. Sur des tumeurs opérables d'enblée (stades IIIA), ces associations sont en effet supérieures à la chimiothérapie seule, en termes de taux de réponse (67 % contre 44 %), de taux de résécabilité (52 % contre 31 %) et de survie sans progression à 3 ans (40 % contre 21 %) [33, 34].

Deux études pilotes récentes ont permis de valider cette approche. Deux tiers des patients ont pu être secondairement opérés (chirurgie carcinologiquement complète dans 80 % des cas) [35, 36]. La médiane de survie de l'étude du SWOG était à 19 mois avec une survie de 39 % à 2 ans et de 24 % à 3 ans [35]. Ces résultats encourageants ont conduit à l'élaboration d'études de phase III comparant, après une chimioradiothérapie d'induction, la chirurgie à la poursuite de l'irradiation.

Il est vraisemblable qu'une meilleure utilisation des armes thérapeutiques conventionnelles associée à une sélection rigoureuse des patients porteurs de CBNPC de stade IIIB permettra dans un avenir proche d'améliorer significativement le contrôle local, le risque métastatique et donc la survie globale de ces patients (tableau V).

Biothérapies

Les CBNPC sont des modèles tumoraux où les biothérapies s'organisent en tant que voie thérapeutique innovante de façon complémentaire aux traitements conventionnels que sont la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.

Les biothérapies recouvrent toutes les thérapeutiques dérivées de substances biologiques, principalement d'origine humaine, qui résultent de la maîtrise récente des technologies du vivant. Les progrès de l'immunologie fondamentale, l'amélioration des techniques de biologie moléculaire mais surtout l'apport du génie génétique permettant de produire industriellement des cytokines ont permis de mieux caractériser les mécanismes de régulation du système immunitaire et ont incontestablement ouvert une nouvelle voie thérapeutique en cancérologie.

L'intérêt de l'utilisation de ces cytokines recombinantes administrées par voie systémique en monothérapie dans les CBNPC localement avancés ou métastatiques reste à établir. Des réponses fugaces ou ponctuelles ont été observées dans les premières études testant l'efficacité antitumorale de l'interleukine 2 [37], mais son utilisation par voie systémique a été progressivement abandonnée au profit d'autres cytokines, comme l'IL4, ou d'autres approches comme le développement de programmes de vaccination antitumorale et de thérapie génique utilisant le gène de l'IL2.

Dans une étude de phase I-II testant 2 doses d'IL4 différentes chez 24 patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, Vokes et al. [38] ont rapporté une réponse partielle et des stabilisations cliniques intéressantes. Cette cytokine vient de faire l'objet d'une grande étude multicentrique internationale randomisée (180 patients) comparant 3 doses différentes, dont les résultats seront connus très prochainement.

L'immunisation antitumorale se base principalement sur l'étude des effecteurs immunitaires (antigènes tumoraux/
cellules T cytotoxiques), et indirectement sur l'oncogenèse qui converge vers l'identification de cibles moléculaires (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs) permettant d'espérer une destruction sélective des cellules tumorales. L'immunothérapie active spécifique par des cellules tumorales autologues ou allogéniques dans les CBNPC est limitée par la faible immunogénicité des extraits tumoraux, leurs hétérogénéités histologiques et la difficulté d'obtenir du matériel tumoral. La majorité des essais de vaccination a été effectuée en situation adjuvante et les résultats restent peu probants [39]. La mise en évidence récente de certains antigènes tumoraux (MAGE, RAS, p53, etc.) spécifiquement reconnus par les lymphocytes T [40], couplée à une meilleure caractérisation des cellules présentatrices d'antigènes et à la possibilité de rendre plus immunogènes des cellules tumorales en les modifiant génétiquement ex vivo [41], relance l'engouement pour des approches d'immunothérapie active spécifique à des fins thérapeutiques.

L'amélioration des méthodes de transfert de matériel génétique dans les cellules tumorales couplées à l'identification de ces cibles moléculaires, présentes dans 30 à 50 % des CBNPC [42] rend envisageable l'utilisation de matériel génétique dans ces tumeurs. Leurs présentations endobronchiques les rendent par ailleurs facilement accessibles à des examens directs par fibroscopie, permettant l'injection intratumorale de substances génétiquement modifiées. L'injection intratumorale de ces substances peut induire théoriquement des réponses antitumorales sur les cellules tumorales transfectées ou infectées, mais également des réponses sur des sites tumoraux distants par des mécanismes immunologiques.

Plusieurs essais ont été débutés chez l'homme dans les CBNPC localement avancés : (1) par transfection d'un gène p53 sauvage ou par blocage d'un gène muté à l'aide d'oligonucléotides antisens (anti-p53, anti-RAS) plus ou moins associé à la radiothérapie et/ou à la chimiothérapie concomitante [43]. Cette approche est d'autant plus prometteuse que l'expression de l'oncoprotéine p53 a été retrouvée corrélée à une meilleure survie chez des patients présentant un CBNPC localement avancé opérable avec envahissement ganglionnaire [44] ; (2) par injection intratumorale directe d'un adénovirus recombinant porteur dans une première étape d'un gène marqueur ( beta -galactosidase de E. coli) puis dans une deuxième étape d'un gène codant pour une cytokine (IL2) [45]. Sur les 10 patients inclus dans l'étude de faisabilité actuellement menée à l'Institut Gustave-Roussy, 6 ont présenté une réponse objective clinique, radiologique et endoscopique dont 1 réponse complète (patients recevant de la chimiothérapie concomitante). La recherche d'une immunité antitumorale contre le vecteur ou des protéines tumorales est actuellement en cours.

CONCLUSION

Le pronostic des CBNPC inopérables (stade IIIB) reste sévère quel que soit le traitement proposé, avec moins de 5 % de patients vivants à 5 ans. Devant la grande variété de présentation de ces tumeurs, leur prise en charge nécessite une meilleure stratification préalable en fonction des facteurs pronostiques connus. Des résultats encourageants ont déjà été obtenus par des approches thérapeutiques pluridisciplinaires combinant l'efficacité des nouvelles drogues cytotoxiques et des nouvelles modalités d'administration de la radiothérapie. L'utilisation de schémas thérapeutiques complexes, à toxicité majorée et incorporant un geste chirurgical doit être réalisée dans le cadre d'essais contrôlés évaluant notamment la qualité de vie.

Ces tumeurs représentent une cible privilégiée pour élaborer, à côté des traitements conventionnels, des stratégies innovatrices autour des biothérapies qui pourraient à terme contribuer à l'amélioration du pronostic encore trop sombre des CBNPC inopérables.

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