John Libbey Eurotext

Médecine

Histoires de vaccinovigilance Volume 13, numéro 3, Mars 2017

Vaccin contre l’hépatite B et sclérose en plaques

La première de ces histoires de vaccinovigilance remonte aux années 90 ; mais ses effets sont encore perceptibles.

En 1994, la France a lancé une campagne de vaccination contre l’hépatite B, ciblant les adultes à risque, les nourrissons et les jeunes de 10 à 11 ans.

Mais cette campagne n’a pas été accompagnée par l’État ; elle a été « abandonnée aux firmes pharmaceutiques » et a très vite dérapé comme l’a rappelé, lors d’un récent colloque [1], le professeur Bernard Bégaud, pharmacologue à Bordeaux. Environ 60 % des sujets vaccinés ont été hors cible selon les calculs du Pr Bégaud ; de septembre 1994 à décembre 1999, 12 à 18 millions d’adultes ont ainsi été vaccinés.

Au total, « aucun paysau monde autre que la France n’a, à ce jour, aussi massivement vacciné en si peu de temps sa population adulte en âge de développer une affection démyélinisante centrale ou une sclérose en plaques (SEP) (15-45 ans) ce qui rend sans objet l’objection : cela n’existe pas, d’ailleurs cela n’a été vu qu’en France » [1].

Logiquement, « par simple coïncidence, plusieurs centaines de cas d’affections démyélinisantes centrales étaient attendues (et devaient) survenir dans les trois mois suivant l’injection d’une dose de vaccin » [1]. Ainsi, de septembre 1994 à décembre 1999, « plus de 1000 cas d’affections démyélinisantes centrales (ont été) notifiés à la pharmacovigilance française ».

Mais s’agit-il seulement d’une simple coïncidence ? Aucune étude à ce jour n’est parvenue à conclure sur ce point et le Pr Bégaud estime que « l’on cherche à rassurer en confondant absence de significativité statistique et démonstration d’une absence de lien » [1].

Une dizaine d’études a conclu à l’absence de relation significative mais elles ne permettent pas d’affirmer l’absence de lien. Il en est ainsi d’une étude de l’équipe de Bordeaux comparant le nombre de cas attendus et le nombre de cas rapportés de premier épisode d’affection démyélinisante du système nerveux central [2] ; mais, une simple prise en compte d’un coefficient « modeste » de sous-notification suffirait à rendre l’association significative. Les auteurs considèrent qu’il s’agit là d’un signal.

Une seule étude, britannique, a conclu à une association significative chez l’adulte [3]. Cette étude cas-témoin a utilisé la base de données General Practice Research Database et a montré un risque de SEP associé à la vaccination contre l’hépatite B multiplié par 3 (OR 3,1 ; 1,5-6,3), sans association avec les vaccinations contre le tétanos et la grippe.

Cette étude a été critiquée par diverses autorités comme l’OMS. L’Académie de Médecine écrivait dans un communiqué daté du 12 février 2008 : « 8 études nationales et internationales ont démontrél’absence de relation statistiquement significative entre la SEP et la vaccination contre l’hépatite B. Une étude publiée en 2004 par Hernan a soulevé des questions, mais sa méthodologie a été réfutéepar des experts de l’OMS ».

Mais, « le biais méthodologique n’affecterait-il que les études qui dérangent ? » [1].

En 2004, la Commission Nationale de Pharmacovigilance concluait : « La prise en compte de l’ensemble des données disponibles ne permet pas de conclure à l’existence de cette association. Cependant, un risque faible ne peut pas être exclu chez l’adulte. » [4]

Dans une étude cas-témoins effectuée chez l’enfant et publiée en 2009 [5], l’association n’est pas significative (1,50 ; 0,93-2,43) mais elle l’est pour la vaccination avec Engerix B® (1,74 ; 1,03-2,95).

Enfin, en 2014, un auteur français a rapproché les données de la CNAM et les données de pharmacovigilance de l’ANSM [6] ; son analyse suggère un lien chronologique entre le nombre de vaccinations contre l’hépatite B et le nombre de notifications de SEP un à deux ans plus tard ce qui ne démontre pas une association statistique.

Au total, lors de la campagne de vaccination lancée en 1994, les autorités sanitaires ne se sont pas données tous les moyens permettant d’évaluer avec toute la rigueur nécessaire la suspicion d’un lien éventuel entre cette vaccination et la survenue d’une SEP alors même qu’un risque faible ne remettrait pas en cause le bénéfice/risque favorable du vaccin, avec un nombre annuel de décès associés au VHB estimé à 1 500 [7].

Aluminium et myofasciite à macrophages

Si certains vaccins contiennent de l’aluminium depuis les années 1920, la saga « aluminium et myofasciite à macrophages » n’a débuté qu’en 1998 avec la publication par l’équipe du Professeur Romain Gherardi d’une série rétrospective de 18 patients adultes suggérant une « entité émergente » [8].

Cette série (recueillie auprès de 5 centres français de myopathologie) décrit une lésion histologique musculaire d’allure inflammatoire, inhabituelle et d’étiologie inconnue, que les auteurs dénomment « myofasciite à macrophages ».

Pour 13 de ces 18 patients, des données cliniques sont disponibles ; 12 de ces patients présentent des myalgies parfois associées à des arthralgies, à une faiblesse musculaire, à une asthénie ou à de la fièvre.

Le Pr Gherardi a raconté dans un livre récent les péripéties qui ont précédé et surtout suivi cette publication [9].

Le lien entre l’aluminium contenu dans de nombreux vaccins et la lésion histologique a été assez vite suggéré puis reconnu mais le lien entre cette lésion et le tableau clinique observé est discuté. Deux positions s’affrontent : celle de l’équipe du Pr Gherardi qui a publié de nombreux travaux visant à étayer ce lien et celle de nombreuses institutions, autorités et experts que l’on peut qualifier de position « officielle ».

Cette position est illustrée par une brochure de 2013 du Haut conseil de la santé publique (HCSP) qui propose une analyse détaillée et critique des travaux de l’équipe du Pr Gherardi et insiste sur les faiblesses méthodologiques de certaines études [10].

Le Pr Gherardi a résumé récemment ses travaux lors de son audition dans le cadre de la concertation citoyenne sur la vaccination [11].

Les travaux expérimentaux (sur la souris) de l’équipe de Créteil éclairent le mode de transport de l’aluminium depuis la lésion musculaire jusqu’au cerveau ; mais le HCSP a argumenté sur les « conditions expérimentales non transposables à l’homme et à la vaccination ».

Le tableau clinique a été précisé à plusieurs reprises par cette même équipe ; les publications les plus récentes portent sur plusieurs centaines de dossiers [12, 13] ; une équipe portugaise a publié une série de 16 cas [14]. Ce tableau est dominé par les myalgies et la fatigue chronique ce qui rapproche ce tableau de celui du syndrome de fatigue chronique.

L’Afssaps avait chargé le service de pharmacologie clinique du CHU de Bordeaux d’une étude de type cas-témoins, achevée en octobre 2003 et dont voici l’essentiel des conclusions [15] :

« Les sujets porteurs de la lésion histologique caractéristique de la myofasciite à macrophage rapportent plus fréquemment une asthénie au début de leur maladie que des sujets non porteurs de cette lésion, les sujets porteurs de la lésion ne rapportent pas plus fréquemment des myalgies ou des arthralgies au début de leur maladie que des sujets non porteurs de cette lésion. Les sujets porteurs de la lésion ont des limitations fonctionnelles liées à la fatigue, plus importantes que des sujets non porteurs (…). Les sujets porteurs de la lésion avaient plus souvent été vaccinés par des vaccins contenant de l’hydroxyde d’aluminium. »

Le Conseil scientifique de l’Afssaps a délibéré en mai 2004 sur cette étude et considéré « qu’aucun syndrome clinique spécifique n’est retrouvé associé à la vaccination avec des vaccins contenant un adjuvant aluminique » et « n’a pas recommandé, à ce jour, la réalisation de nouvelles études épidémiologiques » [16].

Récemment, l’équipe de Créteil a insisté sur les troubles cognitifs « très fréquents » et « corrélés à la neuro-imagerie » [11, 17] présentés par ces patients et suggéré la responsabilité de « facteurs de susceptibilité individuels par exemple génétiques » dans la survenue d’un tableau clinique [11].

Au total, la question de la responsabilité éventuelle de l’aluminium contenu dans certains vaccins dans la survenue d’un tableau clinique rare mais spécifique est d’une grande complexité. La seule étude cas-témoins effectuée ne permet pas de conclure ; elle ne permet ni d’affirmer ni d’infirmer un lien.

Les données cliniques et expérimentales troublantes publiées depuis une vingtaine d’années par l’équipe de Créteil ne peuvent être balayées d’un revers de main. Il nous paraitrait logique que les pouvoirs publics financent de nouvelles recherches.

Vaccination antigrippale (H1N1) et narcolepsie

En octobre 2012, nous avions évoqué les résultats des premières études, scandinaves et françaises, suggérant un lien entre vaccination antigrippale H1N1 et narcolepsie, avec notamment une incidence de narcolepsie 12,7 fois plus élevée (IC 95, 6,1-30,8) chez les enfants et adolescents (5 à 19 ans) vaccinés par rapport aux non vaccinés dans une étude finlandaise [18].

La narcolepsie est « un trouble du sommeil qui se caractérise par une somnolence excessive et au cours de la journée, avec des accès de sommeil incontrôlables » [19]. Elle peut s’accompagner d’épisodes de catalepsie (perte brutale du tonus musculaire).

Nous disposons désormais d’études dans d’autres pays qui confirment cette association.

En Angleterre, des études ont montré des risques de narcolepsie chez les sujets vaccinés avec Pandemrix® multiplié (par rapport à des sujets comparables non vaccinés) par 14 de 4 à 18 ans (OR 14,4 ; 4,3-48,5) et par 4 à partir de 18 ans (OR 4,24 ; 1,45-12,38) [20, 21].

Au Québec, une étude a montré un risque de narcolepsie multiplié par 4 (RR 4,32 ; 1,50-11,12) et en Allemagne, il a été noté une augmentation de l’incidence de la narcolepsie avant 18 ans depuis l’été 2009 [22, 23].

Enfin, l’étude cas-témoins française a été publiée, montrant que la vaccination H1N1 était associée à un risque de narcolepsie multiplié par 6 avant 18 ans (OR 6,5 ; 2,1-19,9) et 5 à partir de 18 ans (4,7 ; 1,6-13,9) [24].

Au total, ces études, effectuées pour la plupart en Europe, montrent une association statistique indiscutable entre vaccination antigrippale H1N1 et narcolepsie avec un risque plus élevé chez l’enfant et multiplié jusqu’à près de 15. L’ensemble des données disponibles suggère une relation causale ce qui pose le problème du mécanisme en cause.

La narcolepsie est probablement une maladie auto-immune survenant sur un terrain génétique prédisposé. Le rôle de l’adjuvant lipidique ASO3 contenu dans Pandemrix® (le seul vaccin utilisé dans certains pays et le plus utilisé en France) a été suggéré mais cette hypothèse est battue en brèche à la fois parce que cette spécialité ne paraît pas être la seule en cause et parce que certaines données immunologiques mettent en cause des protéines virales H1N1 [25].

Vaccin contre le rotavirus et invagination intestinale aiguë

En mai 2015, nous avions évoqué le risque d’invagination intestinale aiguë survenant au décours d’une vaccination par vaccin vivant atténué contre le rotavirus (Rotarix®, Rotatec®) [26].

L’ANSM faisait état, en mars 2015, de 47 cas d’invaginations intestinales aiguës (IIA), survenues dans le mois suivant la vaccination dont quelques-uns d’évolution fatale.

Au vu des données de pharmacovigilance, le HCSP, dans son avis du 21 avril 2015, « suspend la recommandation (de 2013) de vaccination des nourrissons contre les infections à rotavirus en population générale » [27].

Cette association vaccin entre le rotavirus-IIA n’était pas une découverte puisqu’aux États-Unis, RotaShield® avait été mis sur le marché en 1998 puis retiré du marché en raison d’un risque accru d’IIA dans les 10 jours suivant la première dose de vaccin, avec une estimation d’incidence d’un enfant vacciné sur 10 000 [28].

Lors des essais cliniques (sur plus de 130 000 sujets) des nouveaux vaccins mis sur le marché en 2006, aucune association avec l’IIA n’avait été détectée.

Mais dès 2010, des données de pharmacovigilance européennes ont suggéré un risque accru d’IAA [29] et dans les années suivantes des études en Amérique du Sud, en Australie et dans d’autres pays ont permis d’estimer l’incidence de cas d’IIA attribuables à la vaccination : de l’ordre d’un sur 50 000 à 100 000 dans plusieurs pays et de 1/18 000 en Australie [28, 30].

Depuis la décision du HCSP, deux études, financées par les laboratoires Glaxo, confirment le risque accru d’IIA après vaccination contre le rotavirus : une étude japonaise concernant Rotarix® montre une augmentation significative du risque d’IIA dans les 7 jours suivant la première dose [31]. Une méta-analyse montre, pour les deux vaccins, un risque d’IIA multiplié par plus de 5 pendant les 7 jours après la première dose et par près de 2 pendant les 7 jours après la deuxième dose [32].

Au total, ce risque d’IIA dans les jours suivant une vaccination contre le rotavirus doit être connu des professionnels et des parents.

Des histoires riches d’enseignements

Ces quatre histoires illustrent les difficultés de la « vaccinovigilance ». En effet, l’analyse des notifications spontanées ne constitue souvent qu’une alerte et le délai important entre l’administration d’un vaccin et la survenue de certains effets indésirables supposés ajoute à la difficulté d’interprétation.

À une étape ultérieure, on est souvent en présence d’études cas-témoins aux résultats contradictoires ou n’ayant pas la puissance statistique permettant de conclure.

Si une association paraît établie, il est souvent impossible de préciser, faute de recul et de données suffisantes, si le vaccin n’a pas seulement favorisé la survenue plus précoce d’une pathologie.

Enfin, l’absence fréquente de mécanisme physiopathologique démontré ou plausible des effets indésirables ajoute à l’incertitude.

Ces situations de doute persistant sont de nature à rendre le dialogue difficile entre des autorités sanitaires qui cherchent à rassurer et les citoyens et associations de patients.

De telles situations d’incertitude sont inconfortables pour les professionnels de santé qui doivent fournir à leurs patients une information fiable et compréhensible, et qui veulent respecter le « Ne pas nuire » hippocratique.

D’où l’importance d’une information indépendante et fondée sur les seules données factuelles.

Remerciements

nous souhaitons remercier les relecteurs extérieurs à la rédaction de cet article : les Professeurs Bernard Bégaud (Bordeaux), Romain Gherardi (Créteil) et Pierre Biron (Montréal).

Liens d’intérêts

l’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.

Pour la pratique

  • Tout effet indésirable grave supposé ou possible d’un vaccin doit être déclaré à un Centre régional de pharmacovigilance, comme pour tout médicament.
  • L’analyse de ces notifications spontanées conduit souvent en matière de vaccins à mener des études épidémiologiques qui ne permettent pas toujours de conclure en raison de faiblesses méthodologiques, d’une puissance statistique insuffisante ou de résultats contradictoires.
  • De telles situations d’incertitude sont inconfortables pour les professionnels de santé qui doivent fournir à leurs patients une information fiable et compréhensible.