Illustrations
Figure 1
Structures tridimensionnelles de XPO1 et de ses complexes. (Obtenues de la banque de données RCSB Protein Data Bank , http://www.rcsb.org/pdb/). Les structures cristallographiques sont les suivantes : (A) 4FGV, XPO1 seule ; (B) 3NC1, complexe XPO1/RanGTP ; (C) 3GJX, complexe XPO1/Rev (protéine à NES du virus HIV-1)/RanGTP ; (D) 4HB2, complexe XPO1/RanGTP/RanBP1. Les codes couleurs sont les suivants : en gris, XPO1 ; en vert, RanGTP ; en jaune, protéine à NES ou cargo ; en magenta, RanBP1.
Three-dimensional structures of XPO1 and associated complexes (from the RCSB Protein Data Bank; http://www.rcsb.org/pdb/). The crystallographic structures are the following: (A) 4FGV, XPO1 alone; (B) 3NC1, XPO1/RanGTP complex; (C) 3GJX, XPO1/Rev complex (protein with NES of HIV-1)/RanGTP; and (D) 4HB2, XPO1/RanGTP/RanBP1 complex. The colour code is the following: grey: XPO1; green: RanGTP; yellow: NES protein or cargo; magenta: RanBP1.
Figure 1
Figure 2
Schéma de l’export nucléaire des protéines cargo de XPO1. Les protéines possédant un signal NES sont reconnues par l’exportine XPO1 en présence de RanGTP. Ces complexes sont ciblés vers le pore nucléaire qui traverse la membrane nucléaire et sont transloqués vers la face externe de la membrane nucléaire. Dans le cytoplasme, les complexes sont dissociés sous l’action concertée de RanGAP et des RanBP1/2 qui hydrolysent le GTP en GDP. Les protéines cargo, libérées des complexes d’export, sont alors capables de remplir leurs fonctions. XPO1 retourne dans le noyau via le pore nucléaire où elle est capable de prendre en charge une nouvelle protéine cargo et de reprendre un nouveau cycle d’export.
Schematic diagram of the nuclear export of cargo and XPO1 proteins. The proteins that have an NES signal are recognised by exportin XPO1 in the presence of RanGTP. These complexes are targeted towards the nuclear pore which crosses the nuclear membrane and are translocated towards the external face of the nuclear membrane. In the cytoplasm, the complexes are dissociated under the combined action of RanGAP and RanBP1/2 which hydrolyse GTP to GDP. The cargo proteins, liberated from export complexes, are then capable of fulfilling their functions. XPO1 returns to the nucleus via the nuclear pore where it is responsible for a new cargo protein and re-initiation of a new export cycle.
Figure 2
Figure 3
Schéma de la nucléation des microtubules lors de la mitose. Lors de la mitose, les microtubules croissent à partir des complexes γTuRC qui sont recrutés au niveau du kinétochore par les complexes nucléoporine (Nup 107-160). Chez l’homme, XPO1 est aussi présente sur ces complexes où elle est associée à ses partenaires RanGAP, RanBP1 et RanBP2. Comme lors de l’export nucléaire, il existe un gradient RanGFP/RanGDP au niveau des chromosomes, RCC1 étant toujours attachée à la chromatine. Au niveau des centrioles, le complexe XPO1/RanGTP aide au recrutement de la péricentrine sur les complexes γTuRC et ainsi à la formation des microtubules du fuseau mitotique.
Schematic diagram of the nucleation of microtubules at mitosis. During mitosis, microtubules cross via γTuRC complexes which are recruited at the kinetophore level by nucleoporin complexes (Nup 107-160). In humans, XPO1 is also present on complexes where it is associated with its partners RanGAP, RanBP1, and RanBP2. As for nuclear export, there is a RanGFP/RanGDP gradient at the chromosome level, with RCC1 consistently bound to chromatin. At the centriole level, the XPO1/RanGTP complex supports the recruitment of pericentrin on γTuRC complexes, as well as the formation of microtubules of the mitotic spindle.
Figure 3
Figure 4
Mutation E571K du gène XPO1 et modification de la protéine.
E571K mutation of the XPO1 gene and protein modification.
Figure 4
Figure 5
Structures chimiques de la leptomycine B et de différents SINE. Les structures chimiques des composés ont été obtenues dans la banque de données PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).
Chemical structures of leptomycin B and different SINE. The chemical structures were obtained from the PubChem database (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/).
Figure 5
Figure 6
Conformations tridimensionnelle de XPO1 et de ses interactions avec LMB et KPT-185. La structure tridimensionnelle de XPO1 est colorée par les couleurs de l’arc-en-ciel depuis l’extrémité N-terminale vers l’extrémité C-terminale (du bleu vers le jaune). XPO1 est complexée à Ran-GTP (en magenta) et à RanBP1 (en gris). Les inhibiteurs de XPO1, LBM (à gauche) et KPT-185 (à droite) sont en rouge et montrés par la flèche. Les structures 4HAT [79] et 4GMX [64] ont été obtenues de la banque de données RCSB Protein Data Bank (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).
Three-dimensional conformations of XPO1 and its interactions with LMB and KPT-185. The three-dimensional structure of XPO1 is coloured from the N to C terminal extremities in blue to yellow. XPO1 forms a complex with Ran-GTP (magenta) and RanBP1 (grey). The inhibitors XPO1, LBM (left), and KPT-185 (right) are highlighted in red and indicated by the arrow. The structures 4HAT [79] and 4GMX [64] were obtained from the RCSB Protein Data Bank (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/).
Figure 6
Tableaux
Auteurs
1 Université de Normandie
Unicaen
Caen
France
2 Université de Normandie
Unirouen, Inserm U1245
Rouen
France
3 Centre Henri-Becquerel
Département d’hématologie clinique
Centre Henri-Becquerel
Rouen
France
4 Université Paris Diderot
CNRS, Institut de biologie physicochimique
Laboratoire de
biochimie théorique
Paris
France
L’exportine 1 (ou XPO1) est une protéine essentielle à l’export nucléaire. Des anomalies quantitatives et/ou qualitatives du gène XPO1 jouent un rôle majeur dans l’oncogenèse de plusieurs types de cancer et, en particulier, dans des hémopathies malignes. XPO1 pourrait être une cible clé dans des stratégies thérapeutiques. L’inhibition pharmacologique de XPO1 est possible grâce à l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques, les inhibiteurs sélectifs de l’export nucléaire (SINE, pour selective inhibitors of nuclear export ), qui semblent très efficaces chez des patients présentant certaines pathologies hématologiques. Nous avons décrit récemment que le gène XPO1 est muté de façon récurrente (mutation p.E571K) dans deux types d’hémopathies malignes présentant des similitudes cliniques et phénotypiques : le lymphome B primitif du médiastin (LBPM) et la forme classique du lymphome de Hodgkin (LH). La forme mutée p.E571K de XPO1 joue très certainement un rôle dans l’oncogenèse ; il est donc essentiel de la détecter et de la quantifier. Grâce à des techniques de réaction en chaîne par polymérase digitale (dPCR) et de séquençage haut débit (NGS, pour next generation sequencing ), nous avons pu montrer la présence de la mutation E571K dans les cellules tumorales mais aussi dans l’ADN tumoral circulant (cfDNA, pour cell-free DNA ) des patients atteints de LH ou de LBPM. La détection de ce variant pourrait être un outil efficace d’évaluation de la maladie résiduelle. Nous présentons dans cette revue de la littérature une description de la protéine XPO1, de ses fonctions, de ses altérations moléculaires et de son intérêt en tant que biomarqueur. Enfin, nous rapportons des données précliniques et cliniques de l’utilisation des SINE dans les hémopathies malignes et les recherches actuelles sur le développement de nouvelles drogues ciblant XPO1.
Cette œuvre est mise à disposition selon les termes de la
Licence Creative Commons Attribution - Pas d'Utilisation Commerciale - Pas de Modification 4.0 International