Hépato-Gastro & Oncologie Digestive
MENUFacteur de susceptibilité génétique de la rectocolite hémorragique Volume 10, numéro 3, Mai 2003
- Page(s) : 231
- Année de parution : 2003
Auteur(s) : Thierry Piche
Schwab M, Schaeffeler E, Marx C, Fromm MF, Kaskas B, Metzler J, et al. Association between the C3435T MDR1 gene polymorphism and susceptibility for ulcerative colitis. Gastroenterology 2003 ; 124 : 26-33Les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) sont
multifactorielles. On considère qu’elles surviennent à la faveur de
facteurs environnementaux sur un terrain génétiquement déterminé
[1, 2]. Les gènes que l’on peut considérer comme candidats pour les
MICI sont très nombreux. Parmi eux, le gène CARD15/NOD2 est
impliqué dans la prédisposition génétique à la maladie de Crohn et
non à la rectocolite hémorragique (RCH) [3, 4]. En effet, un
variant du gène est présent chez un malade sur deux contre
20 % chez des sujets sains. La RCH a aussi une forte incidence
dans certaines familles. Un lien entre la RCH et certaines régions
du chromosome 3, 7 et 12 a bien été rapporté [5], mais aucun gène
de susceptibilité n’a pour le moment été clairement identifié dans
la RCH. La première étude de Schwab et al. publiée dans
Gastroenterology met en évidence un terrain génétique
prédisposé pour la RCH.
Le gène MDR1, exprimé par les cellules épithéliales intestinales,
produit une glycoprotéine P qui est considérée comme une barrière
contre des xénobiotiques. En effet, les souris invalidées pour ce
gène développent une colite comparable à la RCH qui est prévenue
par l’administration d’antibiotiques, ce qui suggère le rôle
protecteur de la glycoprotéine P contre l’invasion de bactéries ou
de toxines [6]. Chez l’homme, il a récemment été montré que ce gène
MDR1 était hautement polymorphique et de nombreuses mutations ont
été mises en évidence. Par exemple, la mutation qui touche l’exon
26 (C3435T) est associée à une moindre production de glycoprotéine
P (gpP) par les entérocytes [7]. Les homozygotes ont une production
moyenne de gpP deux fois moins importante que les sujets qui ne
sont pas porteurs de la mutation [7].
Dans la présente étude, les auteurs ont recherché si ce
polymorphisme pouvait prédisposer au développement d’une RCH. La
fréquence des allèles et le polymorphisme C3435T ont été étudiés
chez 149 malades atteints de RCH, 126 malades porteurs
d’une maladie de Crohn et des sujets sains appariés pour le sexe.
L’allèle C3435T et un génotype homozygote étaient significativement
plus fréquents chez des malades atteints de RCH comparés aux
témoins (3435T : p = 0,049 ;
OR = 1,4, 95 % IC = 1,02-1,94 ;
3435TT : p = 0,045, OR = 2,03, 95 %
IC = 1,04-3,95). En revanche, il n’existait pas de
différence entre les malades porteurs d’une maladie de Crohn et les
témoins. La plus grande fréquence du génotype TT au cours de la RCH
renforce les résultats observés chez des souris invalidées pour le
gène MDR1 ; la perte de la fonction de barrière liée à la
baisse de production de gpP chez des sujets 3435TT indique que
cette mutation constitue un terrain génétique prédisposant au
développement d’une RCH.
Références
1. Farrell RJ, Peppercorn MA. Ulcerative colitis. Lancet 2002 ; 359 : 331-40.
2. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease : etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998 ; 115 : 182-205.
3. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001 ; 411 : 599-603.
4. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001 ; 411 : 603-6.
5. Satsangi J, Parkes M, Louis E, Hashimoto L, Kato N, Welsh K, et al. Two stage genome-wide search in inflammatory bowel disease provides evidence for susceptibility loci on chromosomes 3, 7 and 12. Nature Genet 1996 ; 14 : 199-202.
6. Panwala CM, Jones JC, Viney JL. A novel model of inflammatory bowel disease : mice deficient for the multiple drug resistance gene, mdr1a, spontaneously develop colitis. J Immunol 1998 ; 161 : 5733-44.
7. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmoller J, Johne A, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene : multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 : 3473-8.