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Hématologie

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Sénescence prématurée induite par le stress : implication en pharmacologie anti‐tumorale Volume 9, numéro 2, Mars 2003

Auteurs
Inserm U563, Institut Claudius‐Régaud, Toulouse, France. Laboratoire d‘hématologie, centre hospitalier universitaire Purpan, Toulouse, France. Service d‘hématologie, centre hospitalier universitaire Purpan, Toulouse, France.

Les agents génotoxiques, comme les médicaments anticancéreux, les rayonnements γ ou UV, activent des réponses cellulaires variées parmi lesquelles la mort mitotique, l‘apoptose ou le blocage transitoire du cycle cellulaire. L‘orientation vers ces différentes réponses dépend du niveau de lésions générées sur l‘ADN ainsi que de la fonctionnalité de la machinerie apoptotique. Plus récemment, il a été décrit que des dommages sub‐létaux de l‘ADN pouvaient également induire, in vitro et in vivo, un phénotype de sénescence (sénescence prématurée induite par le stress\SPIS), du moins dans certains modèles cellulaires. La SPIS, comme la sénescence réplicative, se caractérise par des modifications morphologiques, un arrêt prolongé et irréversible de la croissance cellulaire, une perte du potentiel clonogénique, un raccourcissement des télomères ainsi que par une augmentation de l‘activité β‐galactosidase acide. Cependant, contrairement à la sénescence réplicative, la stimulation de l‘activité télomérase ne confère pas de protection aux cellules vis‐à‐vis de la SPIS, suggérant que l‘induction de la SPIS est surtout en rapport avec une désorganisation des régions télomériques et que le raccourcissement des télomères serait davantage la conséquence que la cause du phénomène. Certaines protéines jouent un rôle critique dans l‘induction et le maintien de la SPIS ; il s‘agit de p53, p21 WAF1 ainsi que des produits du gène INK4. Ces protéines étant également impliquées dans la régulation de l‘apoptose chimio‐induite, cette observation suggère un lien étroit entre l‘apoptose et la SPIS, cette dernière étant par exemple activée lorsque l‘apoptose est inhibée. La perte de fonction de p53 ou l‘absence d‘expression du gène INK4, phénomènes rapportés dans certains cas de leucémies et de lymphomes, inhibent l‘induction de la sénescence et confèrent une résistance aux médicaments. Enfin, la SPIS s‘accompagne d‘une forte instabilité génétique avec d‘importantes modifications de la structure des chromosomes, conséquence probable de recombinaisons illégitimes au niveau de l‘ADN. L‘accumulation de ces remaniements chromosomiques conduit finalement à la mort cellulaire, parfois après une très longue période. Toutefois, la perte de contrôle du maintien de ce phénomène permet à certaines cellules de retrouver leur capacité de prolifération. En conclusion, si le phénomène de sénescence a été longtemps sous‐estimé dans le contexte de la pharmacologie anti‐tumorale, il semble que la SPIS puisse influencer profondément notre vision de la maladie résiduelle, de la chimiorésistance secondaire et de la mutagenèse induite par les médicaments anticancéreux.