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Hématologie

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Place du ruxolitinib dans la polyglobulie de Vaquez, résultats de l’étude internationale d’enregistrement (RESPONSE) : bientôt une autorisation de mise sur le marché en France ! Volume 21, numéro 2, Mars-Avril 2015

Ils étaient attendus depuis longtemps. Les résultats préliminaires de l’étude RESPONSE démontrent l’efficacité et la tolérance du ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1 et 2, chez les patients atteints de polyglobulie de Vaquez (PV) [1].

Cet essai fait suite à la première publication d’un phase II de trente-quatre patients traités par ruxolitinib (suivi médian de 152 semaines) avec des résultats prometteurs de 97 % de contrôle de l’hématocrite et 44 % de disparition de la splénomégalie à vingt-quatre semaines (63 % à 144 semaines) [2].

Il s’agit d’une phase III internationale multicentrique et randomisée en ouvert dans la PV, chez les patients intolérants ou résistants à l’hydroxyurée, toujours saignés, avec une rate palpable. Sur ces critères, les auteurs ont randomisé 222 patients entre un switch pour le ruxolitinib ou la poursuite du meilleur traitement disponible (MTD) : hydroxyurée (58,9 %), interféron (11,6 %), pipobroman, anagrélide ou rien (15,2 %). L’end-point primaire était composite avec, à trente-deux semaines d’évaluation, le contrôle du taux d’hématocrite (45 %) et la régression de ≥ 35 % du volume de la rate (en IRM). Les doses les plus prescrites ont été de 10 et 15 mg deux fois par jour.

Après ce délai de trente-deux semaines, les patients du bras MTD étaient éligibles à recevoir le ruxolitinib. Le suivi médian de l’étude est de quatre-vingt-une semaines. Quinze pour cent des patients du bras ruxolitinib ont arrêté leur traitement (pour progression à 4,5 % et sur demande des patients à 5,5 %) alors que ce taux était de 96,4 % dans l’autre bras dont 87,5 % pour manque d’efficacité (passage quasi total sous ruxolitinib)…

Les patients du bras ruxolitinib arrivent à atteindre l’end-point principal à 20,9 % (0,9 % dans l’autre bras, p < 0,001 %) : avec un contrôle de l’hématocrite plus fréquent, de l’ordre de 60 % versus 19,6 %, et une régression de la splénomégalie de 38,2 % versus 0,9 %, 77,3 % des patients ont finalement atteint l’un des deux critères dans le bras ruxolitinib. Pour rappel, le taux de réponse sur le volume de la rate dans l’étude COMFORT-2 était de 35 % à quarante-huit semaines [3]. Les réponses semblent durables avec aucune perte de réponse sur la rate et seulement 19,8 % de patients saignés (au moins une fois) contre 62,4 % dans le bras MTD. Le taux de rémission hématologique complète s’établit à 23,6 % versus 8,9 %. L’étude de la charge allélique à trente-deux semaines montre de plus une réduction de 12,2 % sous ruxolitinib versus 1,2 % sous MTD, avec une réduction plus importante, de l’ordre de 34,7 % à 112 semaines.

En termes de complications vasculaires, il a été observé deux épisodes thrombotiques sous ruxolitinib (un seul notifié à type de thrombose porte) et six pour le MTD (cinq épisodes veineux) ; ceci pour deux épisodes hémorragiques (mortels et peu après le passage du bras MTD au ruxolitinib) de localisation cérébrale ou digestive. Pour les complications évolutives en myélofibrose (MF) ou en leucémie aiguë myéloblastique (LAM), il a été colligé quatre évolutions dans chaque bras, trois MF et une LAM chacun.

L’un des autres objectifs secondaires était l’étude de la qualité de vie des patients objectivée sur les questionnaires MPN-SAF TSS, EORTC QLQ-C30 et PSIS (questionnaire spécifique du prurit des SMP). Le MPN-SAF TSS montre une réduction significative, avec le ruxolitinib, des symptômes cytokiniques (fatigue, démangeaisons, douleurs musculaires et sueurs : -81 %), de l’hyperviscosité (troubles visuels et auditifs, céphalées, vertiges, difficultés de concentration, érythrose et érythromélalgies : -45,5 %) et des signes de la splénomégalie (satiété précoce, inconfort abdominal : -79,5 %) ; ceci alors que les patients du bras MTD ont tous une augmentation de leurs symptômes… Avec l’EORTC QLQ-C30, les patients du bras testé objectivent une amélioration physique, émotionnelle, cognitive et sociale en comparaison avec l’autre bras. Et avec le PSIS, le ruxolitinib fait de toute façon mieux même si l’intensité de la réduction des démangeaisons (prurit aquagénique et autres car cela n’est pas spécifié) semble moins impressionnante que pour le MPN-SAF TSS (-40 % versus -95 %).

À trente-deux semaines, une toxicité hématologique est objectivée chez quasiment tous les patients (de grade 1-2 majoritairement) dont une anémie à 43,6 %, une thrombopénie à 24,5 % et une leucopénie à 9,1 % dans le bras ruxolitinib (seuil plus faible dans le MTD sauf la leucopénie). De même, parmi les toxicités non hématologiques, il est retrouvé plus de diarrhées, de douleurs musculaires et de dyspnée sous ruxolitinib, ainsi qu’une élévation plus fréquente des enzymes hépatiques (cholestase et cytolyse), pancréatiques, de la créatinine, du cholestérol et du calcium dans ce même bras. Les taux d’infections de tout grade (non rapportées) ont été identiques, à 39 % environ, dont sept patients avec poussée herpès simplex virus/virus varicelle-zona dans le bras ruxolitinib (0 dans le MTD) qui nécessiterait l’identification des patients à risque dès la mise sous ruxolitinib (traitement préventif ?).

Sur ces résultats encourageants, mais à confirmer sur le long terme, et sous réserve d’une pertinence économique, le ruxolitinib a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en deuxième ligne chez les patients atteints de PV résistants ou intolérants à l’hydroxyurée : le 4 décembre aux États-Unis et la semaine dernière en Europe (donc bientôt en France…). Une AMM que l’interféron pégylé n’a pas, pour l’instant (protocoles de phase III en cours). Une étude RESPONSE-2 est en cours, chez les patients PV sans splénomégalie, avec pour seul objectif primaire le contrôle de l’hématocrite à vingt-huit semaines (versus MTD). À quand le tour de la thrombocytémie essentielle… ?