John Libbey Eurotext

Hématologie

Ne pas interrompre ou réduire la dose d’ibrutinib améliore le pronostic dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique Volume 23, numéro 4, Juillet-Août 2017

L’ibrutinib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), a démontré son efficacité dans le traitement de la rechute de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) [1]. La dose de 420 mg/j d’ibrutinib permet une inhibition efficace du site de la BTK en 4 h, et pour une durée de 24 h, tandis que la réversibilité biologique semble rapide lors de la suspension de la prise (progression ganglionnaire, lymphocytose) [2]. L’impact de l’inobservance de l’ibrutinib dans la réponse clinique reste méconnu, alors que des interruptions/modifications de prise sont recommandées lors de procédures invasives ou en cas d’effets indésirables graves [3].

Les auteurs d’un travail récemment publié dans Blood[4] étudient l’impact clinique d’interruptions prolongées ou de réductions de dose d’ibrutinib au sein de la cohorte de l’étude Resonate. L’ensemble des patients (N = 195) ont initialement été traités par 420 mg/j d’ibrutinib. La dose-intensité moyenne (DI = dose administrée/dose théorique) à huit semaines de traitement (DI-S8) était de 95 % et la durée médiane de traitement de neuf mois. Soixante-dix-neuf patients ont présenté des effets indésirables nécessitant une adaptation du traitement : soixante-treize (92 %) ont repris la dose de 420 mg/j selon les recommandations, cinq ont reçu une dose réduite d’ibrutinib et un a arrêté le traitement.

Le nombre de progressions observées chez les patients avec une DI-S8 basse était plus élevé que chez ceux avec une DI-S8 haute (respectivement 26 et 15 %) et la survie sans progression était significativement moindre chez les patients présentant une DI-S8 basse (6,9 mois contre NA, P = 0,0127). Parmi les patients porteurs d’une délétion 17p ou d’une mutation de TP53, les patients avec une DI-S8 basse présentaient une survie sans progression (SSP) significativement plus faible que ceux avec une DI-S8 haute (P = 0,0444). Le nombre de décès observés chez les patients avec une DI-S8 basse était plus élevé que chez ceux avec une DI-S8 haute (respectivement 13,2 et5,8 %, P = 0,0938) ; tandis que les taux de survie globale à six et à douze mois étaient respectivement de 95 et de 94 % pour les patients avec une DI-S8 haute, contre 90 et 75 % pour les patients avec une DI-S8 basse.

Une analyse de la DI globale avec un seuil fixé à 80 %, plus pertinent en clinique, révélait aussi une SSP significativement plus faible chez les patients avec une DI < 80 % que chez ceux avec une DI > 80 % (respectivement 6,3 mois etNA, P < 0,0001). Le taux de réponse globale était significativement supérieur pour les patients avec une DI élevée que chez ceux avec une DI basse (67 versus 43 %, P = 0,0080). Ainsi, 95 % des patients avec une DI élevée présentaient une réduction de > 50 % du produit des diamètres contre 82 % des patients avec une DI basse.

Cinquante-huit patients ont interrompu le traitement pour une durée minimale de huit jours consécutifs et pour un nombre total de soixante-dix-huit événements indésirables : cinquante-quatre en lien avec un effet indésirable (69 %), dix en lien avec un acte chirurgical (13 %) et trois en raison de biopsies (0,4 %). La durée moyenne d’interruption de traitement était de 18,7 jours (8-56) et la SSP était supérieure pour les patients interrompant la prise moins de huit jours que chez les autres (respectivement NA contre 10,9 mois, P = 0,0151).

Ces analyses rétrospectives sur la cohorte de l’étude Resonate suggèrent un devenir supérieur des patients observant la dose optimale de 420 mg/j, confirmant ainsi la nécessité de respecter tant que possible la continuité du traitement. D’autre part, l’interruption de traitement pendant huit jours consécutifs s’associe à un risque accru de progression tandis que la reprise de la posologie optimale après une interruption courte (< huit jours) permet un contrôle efficace de la maladie. Ces données confortent les recommandations d’interruption courte lors de situations cliniques particulières (effets indésirables, chirurgie, gestes invasifs).