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Hématologie

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Mutations somatiques du gène BCL‐6 et oncogenèse des lymphomes B Volume 10, numéro 1, Janvier-Février 2004

Auteur
Département d‘hématologie clinique, centre Henri Becquerel, Rouen, France Laboratoire de génétique oncologique et Emi 9906‐IRFMP n° 23, centre Henri Becquerel, Rouen, France

Le gène BCL‐6, localisé en 3q27, code pour un répresseur transcriptionnel impliqué dans la formation des centres germinatifs (CG), la maturation lymphocytaire B et T, l‘apoptose, le contrôle du cycle et de la sénescence cellulaire. Dans les lymphomes de phénotype B, ce gène est la cible de nombreuses modifications structurales incluant des translocations avec différents gènes partenaires, des délétions de sa portion 5‘ non codante et enfin, des mutations somatiques (MS). Localisées en 3‘ du premier exon, les MS se regroupent dans une région d‘environ 1 Kb. Elles sont observées dans 30 % des centrocytes et centroblastes normaux, mais sont absentes des lymphocytes B naïfs n‘ayant pas transité par le CG. Comme les MS des régions variables des gènes d‘immunoglobulines, les MS de BCL‐6 sont généralement des mutations ponctuelles (plus rarement des additions ou des délétions) et bi‐alléliques. Les MS sont initiées lors de la transcription et lors de l‘engagement du récepteur du lymphocyte B pour l‘antigène, après contact avec les lymphocytes CD4+ via l‘interaction entre les molécules de co‐stimulation CD40\CD154 et CD80\CD28. Les MS sont présentes dans 70 % des lymphomes diffus de phénotype B, dans 30 % des lymphomes folliculaires et, avec une fréquence variable, dans tous les syndromes lymphoprolifératifs B dont la cellule originelle provient ou transite à travers le CG. L‘apparition de MS secondaires lors de la transformation en lymphomes agressifs, l‘existence de mutations récurrentes et de points chauds de mutation suggèrent que certaines d‘entre‐elles pourraient être sélectionnées. Ainsi, en modifiant des sites de rétro‐contrôle négatif localisés dans l‘intron 1 et l‘exon 1, les MS peuvent déréguler l‘expression du gène. La valeur pronostique des MS de BCL‐6 dans les lymphomes n‘est pas établie et semble moins importante que celle attribuée aux MS des régions variables des gènes d‘immunoglobulines dans la leucémie lymphoïde chronique. Par ailleurs, le processus de MS de BCL‐6 pourrait être responsable de translocations. Outre BCL‐6 et les gènes d‘immunoglobulines, de nombreux gènes ont été identifiés comme cibles du processus de MS, impliquant aussi bien les lymphocytes B normaux (CD95,CD79) que les cellules lymphomateuses (PAX‐5, c‐MYC, PIM‐1 et RhOH\TTF). Il s‘agit donc probablement d‘un mécanisme général susceptible de jouer un rôle important dans l‘oncogenèse des lymphomes.