John Libbey Eurotext

Hématologie

Mutations de TP53 et traitement par décitabine dans les leucémies aiguës myéloïdes et les syndromes myélodysplasiques Volume 23, numéro 1, Janvier-Février 2017

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont caractérisés par une atteinte clonale de la cellule souche myéloïde [1]. Les SMD sont caractérisés plus particulièrement par une hématopoïèse inefficace induisant des cytopénies malgré une moelle riche avec un taux de blastes médullaires inférieurs à 20 %, contrairement aux LAM, définies par un taux supérieur à 20 %. Actuellement, l’utilisation de l’analyse cytogénétique et de la biologie moléculaire reste un des meilleurs outils pour l’évaluation pronostique qui aidera à la décision thérapeutique la plus adaptée. Dans les SMD, les scores IPSS (pour international prognostic scoring system) et IPSS-R (pour revised IPSS) utilisent les cytopénies, la blastose médullaire et la cytogénétique pour définir différents sous-groupes pronostiques. Dans les LAM, la classification de l’European Leukemia Net (ELN) utilise la cytogénétique et la biologie moléculaire pour définir différents sous-groupes pronostiques.

Les patients atteints de LAM avec caryotype défavorables ou âgés de 60 ans et plus (non éligibles à la chimiothérapie intensive) ont classiquement une médiane de survie de un an [2, 3].

Plusieurs molécules ont été utilisées dans ces maladies, allant des chimiothérapies intensives à des traitements symptomatiques, en passant par des immunomodulateurs. Les agents hypométhylants ont révolutionné la prise en charge des SMD, avec comme chef de file l’azacitidine, traitement de référence en première ligne dans les formes à haut risque (IPSS élevé ou intermédiaire 2) [4]. Ce traitement est d’ailleurs maintenant également indiqué dans les LAM non éligibles à la chimiothérapie intensive [5]. La décitabine a été découverte en 1964 par Pliml et Sorm [6]. C’est un autre analogue désoxynucléosidique de la cytidine avec des capacités de déméthylation. Elle est convertie en décitabine triphosphate à l’intérieur de la cellule, avec pour finalité d’être incorporée dans l’ADN. Elle va inhiber sélectivement les ADN méthyltransférases (DNMT). L’hypométhylation induite entraîne l’activation de promoteurs de gènes suppresseurs de tumeur, et ainsi la mort cellulaire des cellules exposées à ce traitement. La décitabine possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les LAM nouvellement diagnostiquées, chez des patients de 65 ans et plus, non éligibles à la chimiothérapie intensive. D’autre part, elle n’a pas d’AMM dans les SMD, en raison de sa plus grande toxicité (neutropénie/infection, thrombopénie), malgré une efficacité comparable à l’azacitidine.

Une étude récente a cherché à corréler la présence de mutations à la réponse au traitement par décitabine [6]. Les mutations de TP53 ont retenu l’attention des auteurs dès le début de leurs travaux. En effet, le gène TP53 code un facteur de transcription, p53, qui est muté dans près de la moitié des cas de cancers. Le taux de p53 dans une cellule s’élève normalement lorsque son ADN est endommagé. Cette protéine présente deux fonctions indépendantes : elle peut bloquer le cycle cellulaire en G1-S (par surexpression de p21, qui inhibe le complexe CDK2-cycline E) ou induire une mort cellulaire apoptotique.

Cette étude prospective, non contrôlée, réalisée en intention de traiter, incluait quatre-vingt-quatre patients atteints de LAM en rechute âgés de 60 ans ou plus, ou de SMD dépendant transfusionnel. Tous les patients avaient reçu 20 mg/m2/j de décitabine de J1 à J10 tous les vingt-huit jours. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de deux. Une cohorte dite d’extension de trente-deux patients supplémentaires a également été traitée selon le même schéma pour une LAM en rechute. Des prélèvements médullaires étaient effectués à J1, à J10 et à J28, puis tous les J28 de chaque cycle. Une analyse moléculaire a permis la recherche de mutations sur huit gènes (TP53, DNMT3A, IDH1, IDH2, ASXL1, SRSF2, U2AF1 et SF3B1) et l’analyse de la méthylation de l’ADN. Seuls TP53 et SF3B1 ont vu leurs fréquences alléliques diminuer significativement.

Les mutations de TP53 étaient plus fréquemment associées à un profil cytogénétique à risque défavorable. Il existait une différence de répartition des LAM et des SMD entre le groupe à TP53 non muté et celui à TP53 muté. En effet, il y avait significativement plus de patients avec une LAM en rechute dans le groupe à TP53 non muté. Un myélogramme avec moins de 5 % de blastes a été obtenu chez 100 % des patients à TP53 muté après traitement par décitabine, alors que seulement 32/78 patients ont obtenu ce résultat chez les patients à TP53 non muté. Les différences observées en termes de rémission étaient indépendantes du dosage plasmatique de décitabine et du niveau de méthylation de l’ADN.

Cependant, aucune différence significative n’a été notée, en termes de survie globale, entre les patients à TP53 muté et à TP53 non muté, ni entre les patients à caryotype à risque défavorable et favorable/intermédiaire. Seule l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques a montré une amélioration significative de la survie globale au cours de l’étude, quel que soit le statut mutationnel de TP53. Les réponses observées étaient de courte durée et les patients rechutaient rapidement avec une médiane de survie globale de 4-6 mois. Les auteurs ont pu mettre en évidence que la réponse médullaire accompagnait et précédait la diminution de la fréquence allélique des mutations TP53. À partir de ce résultat, les auteurs suggèrent que la décitabine pourrait induire une différenciation des cellules leucémiques avant leur élimination.

Les auteurs supposent que la décitabine induit la sélection d’un sous-clone résistant à TP53 non muté, et favoriserait ainsi sa prolifération. La décitabine aurait par conséquent une action ciblée contre les cellules à TP53 muté, par un mécanisme restant à élucider. La combinaison de la décitabine à d’autres drogues actives sur les clones à TP53 non mutés pourrait être une stratégie thérapeutique à explorer.

En conclusion, la décitabine paraît être une alternative intéressante chez les patients à risque pronostique défavorable, ayant un clone à TP53 muté. Elle pourrait être proposée en première ligne en cas de contre-indication ou de résistance à une chimiothérapie intensive standard. Ce traitement pourrait également être utilisé dans le but d’amener un patient à l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez ces patients ayant un faible taux de rémission complète attendue avec la chimiothérapie conventionnelle.