John Libbey Eurotext

Hématologie

Mauvais pronostic des leucémies aiguës lymphoblastiques Ph-like chez l’adulte Volume 23, numéro 2, Mars-Avril 2017

Les résultats à long terme du traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de l’adulte sont très inférieurs à ceux obtenus chez l’enfant, avec une survie sans événement (SSE) de 40-45 %. Plusieurs facteurs sont incriminés : une plus grande fréquence d’anomalies génétiques de haut risque, notamment le chromosome Philadelphie (Ph), et une plus mauvaise tolérance à la chimiothérapie.

Un groupe de patients, enfants et adultes jeunes, a récemment été identifié, qui présentaient un profil d’expression génique semblable à celui des patients Ph positif. Ces patients, dénommés « Ph like », présentent des remaniements impliquant des tyrosines kinases (TK) variées, souvent associés à une délétion d’Ikaros [1]. Ce groupe est caractérisé par une survie médiocre et un taux de rechute élevé.

Chez l’adulte, la fréquence de LAL de type « Ph like » rapportée est variable selon les études (de 13 à 26 %) ; elles sont le plus souvent associées à une survie globale (SG) et à une SSE diminuées [2]. Deux sous-groupes de LAL « Ph like » sont distingués :

  • le premier groupe caractérisé par l’hyperexpression de la cytokine receptor-like factor 2 (CRLF2) associée dans un cas sur deux à une mutation de la voie JAK-STAT (en particulier avec une mutation JAK2R683G) sensible aux inhibiteurs de Jak,
  • le second groupe caractérisé par des gènes de fusion impliquant JAK2, ABL1, ABL2, PDGFRb ou CRSF1R ou des remaniements de JAK2 ou d’EPOR.

L’identification de ces groupes implique l’utilisation croissante des inhibiteurs de TK (ITK) chez ces patients.

L’équipe du MD Anderson Cancer Center rapporte l’étude d’une cohorte de patients présentant des profils de type « Ph like » et les conséquences thérapeutiques découlant de leurs travaux [3]. Les échantillons provenant de 148 patients traités dans des essais déjà publiés et de sept patients nouvellement diagnostiqués ont été étudiés. Les profils d’expression réalisés séparent les patients en trois groupes : le groupe « Ph like » (33 %), le groupe Ph positif (31 %) et le groupe des « autres-B » (36 %) dont quatorze présentent un remaniement de MLL. Dans le groupe « Ph like », une hyperexpression de CRLF2 est observée dans 61 % des cas. La moyenne d’âge des patients « Ph like » est de 33,5 ans et la proportion de « Ph like » chez les sujets de moins de 40 ans (42 %) est supérieure à celles des plus de 40 ans (24 %). Au contraire, les patients du groupe Ph positif sont plus âgés (49 ans) et les proportions sont inversées (41 % de Ph après 40 ans vs 22 % avant 40 ans). Les patients du groupe « Ph like » sont plus souvent des hommes (66 %) d’origine hispanique (68 %) dans cette série.

La majorité des patients ont été traités par un protocole de type hyper-CVAD1 (80 %), les autres par un traitement intensif équivalent germanique (BFM). Certains patients Ph positifs ont reçu des ITK (imatinib n = 12 ; dasatinib n = 24 ; ponatinib n = 7). Vingt et un ont bénéficié d’une allogreffe de moelle (deux « Ph like » ; neuf Ph positifs, dix autres-B).

Le taux de rémission complète (RC) et de rémission sans normalisation du taux de plaquettes (RCp) est similaire dans les trois groupes : 89 % pour les « Ph-like » ; 93 % pour LAL Ph et 94 % les autres-B. La survie à cinq ans est plus faible pour les « Ph-like » (23 %) que pour les autres-B (59 %), malgré un âge plus jeune et l’obtention d’une maladie résiduelle négative après l’induction. Cette différence persiste si on compare les patients traités uniquement par le protocole hyper-CVAD. Le groupe à MLL remanié présente le taux de SG le plus bas : 10,2 mois. L’effectif de patients ayant bénéficié d’une allogreffe de moelle est insuffisant pour une interprétation statistique dans cette étude.

Les auteurs se sont intéressés au sous-groupe des « Ph-like » avec remaniement de CRLF2 : ils sont plus âgés et ont des taux de globules blancs initiaux plus élevés, leur survie est de moins de 20 % à cinq ans, en particulier pour ceux qui ont une mutation de JAK2 associée (survie médiane : dix-huit mois), ces patients ont également plus souvent une délétion d’Ikaros.

Cette étude montre une prévalence de LAL Ph-like supérieure, chez l’adulte jeune, que chez les enfants, en partie en relation avec l’origine hispanique de la population étudiée. Le pronostic défavorable de ce groupe de LAL en relation avec l’hyperexpression de CRLF2 et l’activation de la voie JAK/STAT pourrait orienter vers la recherche de nouveaux traitements agissant sur cette voie en plus des ITK déjà administrés pour certains sous-groupes identifiés avec remaniements d’ABL1, d’ABL2 etde PDGFRB [4].


1 Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine et dexaméthasone